Иммунат и Спиолто Респимат

• лечение и профилактика кровотечений при наследственных (гемофилия А) и приобретенных дефицитах фVIII;
• болезнь Виллебранда с дефицитом фVIII.

• длительная поддерживающая терапия у пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких;
• для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки;
• для уменьшения частоты обострений; улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

Препарат после приготовления раствора вводиться в/в медленно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фVIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного. Количество вводимого фVIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фVIII. Активность фVIII в плазме выражается или в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в Международных Единицах (соответствует Международному Стандарту для фVIII в плазме).

Одна Международная Единица (ME) активности фVIII эквивалентна такому же количеству фVIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

А. Расчет дозы при гемофилии А

Расчет требуемой дозы фVIII основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фVIII на кг массы тела активность фVIII в плазме повышается на 1.5-2% от нормальной активности. Доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

Необходимая доза Иммуната (ME фVIII) = масса тела (кг) х желаемое повышение фVIII (в%) х 0.5.

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Кровотечения и хирургические вмешательства

В случае нижеперечисленных геморрагических эпизодов активность фактора VIII в плазме не должна быть ниже рекомендуемой.

В некоторых случаях, особенно в начале терапии, может потребоваться введение препарата в дозах, выше расчетных.

В течение курса лечения рекомендуется определять активность фVIII в плазме с целью коррекции дозы и частоты введения препарата. Точный мониторинг заместительной терапии на основании данных коагулологических исследований (активность фVIII в плазме) особенно необходим при больших хирургических вмешательствах. Среди больных возможны индивидуальные особенности ответа на введение фVIII, что проявляется в различиях в показателях восстановления in vivo и T_1/2.

Длительная профилактика

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуются дозы 20-40 МБ фVIII на кг массы тела каждые 2-3 сут. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

B. Ингибиторные формы гемофилии А

Если не удается достичь ожидаемого повышения активности фактора в плазме пациента или купировать кровотечение введением расчетных доз препарата, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов к фVIII. У пациентов с титром ингибиторов ниже 10 Бетезда Единиц (БЕ) на 1 мл ингибитор можно нейтрализовать дополнительным введением человеческого фVIII. У пациентов с титром ингибитора выше 10 БЕ/мл или с высоким ответом в анамнезе (high-responders) эффективно купировать кровотечения введением фVIII, как правило, не удается. В этих случаях следует проводить соответствующую специальную антиингибиторную терапию. Подобная терапия должна проводиться исключительно врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

C. Болезнь Виллебранда с дефицитом фактора VIII

Иммунат показан в качестве заместительной терапии больным болезнью Виллебранда со сниженной активностью фактора VIII. Заместительная терапия Иммунатом с целью остановки и профилактики кровотечений, связанных с хирургическими вмешательствами, проводится в соответствии с рекомендациями для больных гемофилией А.

Приготовление раствора препарата

Раствор Иммуната готовится непосредственно перед введением. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 3 ч при температуре 20-25°С, однако его следует использовать сразу после приготовления, т.к. он не содержит консервантов. За условия и длительность хранения приготовленного раствора несет ответственность пользователь. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

1. Нагрейте флакон с растворителем (стерильной водой для инъекций) до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалите защитные крышки с флаконов с концентратом и растворителем и продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов.
3. Установите, а затем с нажимом наденьте волнистый край системы для переноса на флакон с растворителем.
4. Удалите защитный колпачок с другого конца системы для переноса. Не касайтесь обнаженного конца системы.
5. Переверните флакон с растворителем над флаконом с сухим концентратом и проткните свободным концом иглы центр пробки флакона. За счет вакуума, растворитель перетечет во флакон с препаратом. Подождите примерно 1 мин.
6. Разъедините флаконы, вытащив иглу системы для переноса из пробки флакона с препаратом. Т.к. препарат легко растворяется, слегка - если потребуется - покачайте флакон. Не трясите флакон с препаратом. Не переворачивайте флакон с препаратом до изъятия его содержимого.
7. Препараты для парентерального введения, такие как Иммунат, следует визуально обследовать на наличие включений и изменение цвета после приготовления раствора и перед введением. Даже в случае тщательного соблюдения инструкций по приготовлению раствора, изредка могут быть видны мелкие частицы. Они удаляются прилагаемым в комплекте фильтром. При этом концентрация фармацевтически активного ингредиента, указанная на этикетке, не снижается.

Введение

1. При заборе приготовленного раствора в шприц используйте прилагаемую фильтрующую иглу с целью избежания попадания частиц резиновой пробки (риск микроэмболии). Установите фильтрующую иглу на прилагаемый одноразовый шприц и проткните ею резиновую пробку.
2. Ненадолго снимите шприц с фильтрующей иглы. Воздух попадет внутрь флакона с раствором и осадит образовавшуюся пену. Затем наберите раствор через фильтрующую иглу в шприц.
3. Снимите шприц с фильтрующей иглы и введите раствор в/в медленно (максимальная скорость введения - 2 мл/мин) с помощью прилагаемой системы или прилагаемой одноразовой иглы.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза тиотропия бромида и 5 мкг/терапевтическая доза олодатерола) 1 раз/сут, в одно и то же время суток.

У пациентов пожилого возраста можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести можно использовать Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе. Данных о применении олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не имеется.

У пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат Спиолто Респимат в рекомендуемой дозе.

Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, применяющие препарат Спиолто Респимат , должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Правила применения ингалятора Спиолто Респимат

Перед началом использования препарата следует изучить правила применения ингалятора Спиолто Респимат .

Ингалятор предназначен для использования 1 раз/сут. Каждый раз при его применении следует делать 2 ингаляции.

Как хранить ингалятор Спиолто Респимат

Хранить Спиолто Респимат в недоступном для детей месте.

Не замораживать Спиолто Респимат .

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, следует направить его перед применением вниз и нажать один раз на кнопку подачи дозы.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить шаги 4-6 из раздела "Подготовка к первому использованию" до появления облачка аэрозоля. Затем повторить шаги 4-6 еще три раза.

Не использовать ингалятор Спиолто Респимат после окончания срока годности.

Не трогать прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Уход за ингалятором Спиолто Респимат

Мундштук, включая металлическую часть внутри мундштука, следует очищать влажной тряпочкой или тканью, как минимум, 1 раз в неделю.

Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу ингалятора Спиолто Респимат .

Определение момента, когда нужно начать пользоваться новым ингалятором

Ингалятор Спиолто Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с режимом дозирования (2 ингаляционные дозы 1 раз/сут).

Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось. Когда индикатор покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).

Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной области шкалы, ингалятор Спиолто Респимат автоматически заблокируется - больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).

Через 3 месяца после первого использования ингалятор Спиолто Респимат следует выбросить, даже если он полностью не использован.

Подготовка к перовому использованию

1. Снять прозрачную гильзу

• Держать колпачок закрытым.
• Нажать стопорную кнопку и сильно потянуть при этом другой рукой за прозрачную гильзу.

2. Вставить картридж

• Вставить картридж узким концом в ингалятор.
• Поставить ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажать на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.

3. Установить на место прозрачную гильзу

• Установить прозрачную гильзу на место до щелчка.

4. Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).

5. Открыть

• Открыть колпачок до упора.

6. Нажать

• Направить ингалятор вниз.
• Нажать кнопку подачи дозы.
• Закрыть колпачок.
• Повторить шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
• После появления облачка аэрозоля повторить шаги 4-6 еще 3 раза.

Ежедневное применение

Повернуть

• Держать колпачок закрытым.
• Повернуть прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

Открыть

• Открыть колпачок до упора.

Нажать

Сделать медленный полный выдох.

Обхватить мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.

Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажать кнопку подачи дозы и продолжать делать вдох.

Задержать дыхание примерно на 10 сек или так долго, как возможно.

Для получения второй ингаляционной дозы повторить операции: Повернуть, Открыть, Нажать.

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Невозможно нажать на кнопку подачи дозы

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат .

3. Невозможно повернуть прозрачную гильзу

Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам "Открыть" и "Нажать" в разделе "Ежедневное применение" для получения ингаляционной дозы.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спиолто Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спиолто Респимат .

4. Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат достигает нуля слишком быстро

Использовали ли Вы Спиолто Респимат в соответствии с Режимом дозирования (две ингаляционные дозы 1 раз/сут)? Препарата Спиолто Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций 1 раз/сут.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спиолто Респимат . После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор Спиолто Респимат ?

Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат .

5. Ингалятор Спиолто Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поверните прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спиолто Респимат не выпускает ингаляционную дозу

Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги "Повернуть", "Открыть", "Нажать" три раза после установки картриджа, как описано в разделе "Подготовка к первому использованию", шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора Спиолто Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спиолто Респимат .

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к олодатеролу, тиотропию бромиду или к любому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к атропину или его производным, в т.ч. к ипратропию и окситропию;
• не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами; у пациентов в анамнезе которых отмечались такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин; у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

В ответ на введение препаратов фактора VIII крайне редко наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек, чувство жжения в месте инъекции, гиперемия кожи, крапивница, зуд, озноб, головная боль, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, беспокойство, тахикардия, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание) вплоть до развития аллергического шока. В редких случаях возможно повышение температуры тела.

У пациентов с гемофилией А могут развиться антитела к фактору VIII (ингибиторы), что клинически проявляется отсутствием гемостатического эффекта в ответ на проводимую терапию. В таких случаях следует проконсультировать пациента в специализированном гемофилическом центре.

В настоящее подтвержденных клинических данных по применению Иммуната у ранее нелеченых больных (PUPs) нет, поэтому такие пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие ингибиторов соответствующими методами (Бетесда тест).

В ответ на введение высоких доз препарата у больных с группами крови А(II), В(III) или АВ(IV) может отмечаться гемолиз.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Спиолто Респимат .

Определений категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (от ≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна* (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - назофарингит.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткое зрение; частота неизвестна - повышение внутриглазного давления, глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД; редко - наджелудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, дисфония; редко - ларингит, фарингит, носовое кровотечение; частота неизвестна - бронхоспазм, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту (обычно незначительная); нечасто - запор; редко - кандидоз полости рта, гингивит; частота неизвестна - кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, глоссит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность (включая реакции немедленного типа) ангионевротический отек, крапивница, зуд; частота неизвестна - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, боль в спине**; частота неизвестна - отечность в области суставов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко - дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

* Данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата. С вероятностью 95% частота этих побочных реакций не превышает категорию "нечасто".

**Нежелательный эффект, относящейся к препарату Спиолто Респимат , а не к его компонентам.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или к бета-адреномиметическим свойствам олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Иммунат представляет собой высокоочищенный лиофилизированный концентрат комплекса факторов свертывания крови VIII и Виллебранда, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированный (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из 2 молекул, фактора VIII (фVIII) и фактора Виллебранда (фВ), с различными физиологическими функциями. Активированный фактор VIII является кофактором активации фактора IX, который ускоряет переход фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X необходим для превращения протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, и формируется сгусток. Гемофилия А - наследственное сцепленное с полом нарушение свертывающей системы крови, обусловленное дефицитом фVIII, в результате которого у больных развиваются профузные кровотечения или кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы как в результате травм и хирургических вмешательств, так и спонтанно. Заместительная терапия повышает содержание фVIII в плазме и тем самым временно корректирует дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.

ФВ кроме функции белка, стабилизирующего фVIII в плазме, способствует адгезии тромбоцитов к месту повреждения сосуда, участвует в агрегации тромбоцитов и необходим для заместительной терапии у пациентов с болезнью Виллебранда.

Комбинированный бронхолитический препарат. Олодатерол - бета₂-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид - м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M₁-М₅ подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М₃-холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М₃-холинорецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М₂-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М₃-холинорецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М₃ подтипа холинорецепторов над М₂-холинорецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат Спиолто Респимат , применявшийся 1 раз/сут, утром, приводил к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата Спиолто Респимат превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (ОФВ₁ при приеме Спиолто Респимат на 0.137 л: при приеме тиотропия бромида на 0.058 л; при приеме олодатерола - на 0.125 л).

При применении препарата Спиолто Респимат по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата Спиолто Респимат приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшал емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Спиолто Респимат по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

После введения препарата повышение активности фVIII в плазме составляет 80-120% от ожидаемого. В фармакокинетических исследованиях восстановление фVIII in vivo (recovery) после введения Иммуната в среднем составило около 100%.

Активность фVIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой. В начальной фазе происходит его распределение между внутрисосудистым руслом и внесосудистыми тканевыми жидкостями с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 в/в введенного фVIII остается в сосудистом русле. Последующая медленная фаза, возможно, отражает распад фVIII. В этой фазе T_1/2 составляет от 8-20 ч, в среднем 12 ч. Это отражает истинный биологический T_1/2 фVIII. В вышеупомянутых фармакокинетических исследованиях Иммуната с использованием методов зависимых и независимых моделей среднее значение T_1/2 фVIII составило 11 ч.

Фармакокинетика комбинированного препарата Спиолто Респимат эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз/сут, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз/сут достигалось через 7 дней.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата C_max в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C_max в плазме наблюдается через 5-7 мин после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, а V_d - 1110 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: V_d - 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β₂-адренорецепторами связывается только 1 неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и 3А4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения - примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченая изотопом доза олодатерола, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся почками, неизмененного олодатерола составляла, после в/в введения 19%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T_1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC_0-6,ss и C_max,ss.

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и монголоидной расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1.4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасении в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз/сут в период равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC_0-6,ss на 1.8-30% и C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC_0-4 увеличивалось на 82%, а величина C_max увеличилась на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания VIII человека при беременности и в период лактации, не проводились. Поэтому при беременности и в период лактации препарат следует назначать только по строгим показаниям.

Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для бета₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат Спиолто Респимат не следует применять у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.

Развитие аллергических реакций возможно, как и на в/в введение любых белковых препаратов. В этих случаях следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются противошоковые препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.

Иммунат производится из плазмы человека. При использовании плазмы или продуктов, приготовленных из человеческой плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:

• тщательный медицинское обследование и отбор доноров и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
• исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
• включение в процесс производства обработки горячим паром и сольвент-детергентной обработки с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВЙЧ-1, ВИЧ-2, гепатитов С, А и В.

Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Инфекция, вызванная парвовирусом В19 может привести к серьезному заболеванию у беременных женщин (инфицирование плода) и у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При лечении плазменными концентратами фVIII рекомендуется соответствующая вакцинация больных (против гепатитов А и В).

При лечении больных гемофилией А возможно развитие такого осложнения, как появление нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII. Эти ингибиторы относятся к классу иммуноглобулинов G. направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в Бетесда Единицах (БЕ) на 1 мл плазмы (модифицированный Бетесда метод). Риск развития ингибиторов коррелирует с применением препаратов человеческого фVIII, наибольший риск развития ингибиторов - первые 20 дней введения препарата. Редко ингибиторы могут образовываться после первых 100 дней лечения. Для своевременного выявления ингибиторов следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование больных, находящихся на лечении концентратами человеческого фVIII.

Следует с осторожностью применять у детей до 6 лет, редко получавших лечение препарата фVIII.

Содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что следует учитывать у лиц, находящихся на гипо- и бессолевой диете.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иммунат не оказывает действия на способность управления автомобилем и выполнения работы, требующей повышенной концентрации внимания и двигательной реакции.

Препарат Спиолто Респимат не следует использовать при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

Препарат Спиолто Респимат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность

После применения препарата Спиолто Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препарата Спиолто Респимат , как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата Спиолто Респимат должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Т.к. тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин), применяющие препарат Спиолто Респимат , должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты должны быть ознакомлены о правильном применении препарата Спиолто Респимат . Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатерол, как и другие бета₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета₂-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влиянии на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз бета₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Спиолто Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза/сут), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Спиолто Респимат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Взаимодействие препаратов фVIII человека с другими лекарственными средствами неизвестно.

Перед введением Иммунат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, что может ухудшить эффективность и безопасность препарата.

Желательно промывать общий венозный доступ изотоническим (физиологическим) раствором хлорида натрия перед и после введения Иммуната.

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спиолто Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата Спиолто Респимат .

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета₁-адреноблокаторов, хотя и их следует применять с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие препарата Спиолто Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза. Однако это не влияло на безопасность. Изменения дозы не требуется.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению АД, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10-40 мкг/сут). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата.

Лечение: прием препарата Спиолто Респимат следует прекратить. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.