Иммунин и Фелодип

• лечение и профилактика эпизодов кровоточивости при врожденном или приобретенном дефиците фактора IX (гемофилия В, гемофилия В с ингибиторами к фактору IX, приобретенный дефицит фактора IX, обусловленный спонтанным развитием ингибиторов к фактору IX).

• артериальная гипертензия;
• стабильная стенокардия (в т.ч. стенокардия Принцметала).

Лечение необходимо начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество вводимого фактора IX выражается в Международных Единицах (ME) активности, установленных относительно международного стандарта ВОЗ для препаратов фактора IX, действующего в настоящий момент.

Активность фактора IX в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы), либо в Международных Единицах (относительно международного стандарта для концентратов фактора IX).

Одна ME активности фактора IX эквивалентна активности фактора IX, содержащегося в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Расчет необходимой дозы фактора IX основан на эмпирическом наблюдении, что введение 1 ME фактора IX на кг массы тела повышает активность фактора IX в плазме на 0.8% от нормального уровня.

Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора IX (%) х 1.2

При расчете количества вводимого препарата и определении частоты введений всегда необходимо ориентироваться на клиническую эффективность в каждом конкретном случае. Препараты фактора IX редко требуют введения чаще, чем 1 раз/сут. При нижеупомянутых случаях кровоточивости, активность фактора IX не должна опускаться ниже указанного уровня в соответствующий период.

При расчете доз при эпизодах кровоточивости и хирургических вмешательствах можно руководствоваться следующей таблицей:

Контроль за дозами препарата должен осуществлять врач. Приводимая таблица может служить в качестве вспомогательного руководства.

При определенных обстоятельствах может потребоваться введение более высоких доз, чем расчетные, в особенности это касается начальных доз.

В ходе лечения рекомендуется проводить определение уровня фактора IX для проверки правильности подбора дозы и частоты повторных инфузий. В частности, тщательный мониторинг заместительной терапии посредством анализа на свертываемость (активность фактора IX в плазме) необходим в случае обширных хирургических вмешательств. Отдельные пациенты могут по-разному реагировать на фактор IX, при этом у них наблюдаются разные уровни восстановления фактора IX и разные T_1/2.

Для долговременной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В обычно назначают дозы от 20 до 40 МЕ/кг массы тела с интервалом введения от 3-х до 4-х сут.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут быть необходимы более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Данных о применении Иммунина у детей младше 6 лет недостаточно.

Пациентам необходимо проводить мониторинг на возможное развитие ингибиторов к фактору IX. Если не удается достичь ожидаемого уровня активности фактора IX в плазме, или кровоточивость не купируется введением соответствующей дозы препарата, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов к фактору IX. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором IX может оказаться неэффективной и следует рассмотреть другие возможности терапии. Ведение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Если титр ингибиторов менее 10 единиц Бетезда (БЕ) на 1 мл, введение дополнительного количества человеческого фактора свертывания IX может нейтрализовать ингибитор. У пациентов с титрами ингибиторов выше 10 БЕ или с высоким уровнем анамнестического ответа следует рассмотреть возможность применения концентратов активированного или неактивированного протромбинового комплекса или рекомбинантного активированного фактора VII. Эти виды терапии должны проводиться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Способ введения

Иммунин подлежит растворению строго непосредственно перед введением. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Мутный раствор или раствор с включениями не должен использоваться. Приготовленный раствор должен быть быстро использован (препарат не содержит консервантов). Любой неиспользованный остаток раствора должен быть соответствующим образом уничтожен.

Приготовление раствора концентрата:

1. Нагрейте закупоренный флакон с растворителем (вода для инъекций) до комнатной температуры (максимально до 37°С).
2. Удалите защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем и продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов.
3. Удалите защитную упаковку с одного конца прилагаемой иглы-переходника, поворачивая и потягивая ее. Свободный конец иглы введите в резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно снимите защитную/паковку с другого конца иглы-переходника, не касаясь открытого конца.
5. Переверните флакон с растворителем, поместите его над флаконом с лиофилизатом и введите свободный конец иглы в этот флакон через резиновую пробку. Растворитель будет перетекать во флакон с лиофилизатом под действием вакуума.
6. Разъедините флаконы, вынув иглу-переходник из флакона с лиофилизатом. Слегка встряхните или повращайте флакон с лиофилизатом для ускорения растворения.
7. После полного растворения лиофилизата введите во флакон прилагаемую воздуховодную иглу, и вся пена осядет. Удалите воздуховодную иглу.

Химическая и физическая стабильность готового раствора составляет 6 ч при комнатной температуре. Однако в связи с риском микробиологического загрязнения Иммунин следует использовать непосредственно после приготовления раствора. Готовый раствор не следует хранить в холодильнике.

Введение

1.Снимите защитную упаковку с прилагаемой иглы-фильтра, поворачивая и потягивая ее, и насадите иглу на стерильный одноразовый шприц. Наберите раствор в шприц.

1. Снимите иглу-фильтр со шприца и медленно введите раствор в/в (максимальная скорость введения 2 мл/мин) с помощью прилагаемой иглы-"бабочки" для трансфузии (или прилагаемой одноразовой иглы).

Инфузия

При проведении инфузии следует использовать одноразовую систему для инфузии с соответствующим фильтром.

Препарат принимают внутрь, утром перед едой или после легкого завтрака. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя раскусывать, делить или размельчать.

При артериальной гипертензии режим дозирования взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут (в период подбора дозы рекомендуют использовать таблетки 2.5 мг). При необходимости дозу можно увеличить, средняя доза для поддерживающей терапии составляет 5-10 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции печени начальная доза составляет 2.5 мг/сут.

При стабильной стенокардии дозу устанавливают индивидуально. Начальная доза для взрослых составляет 5 мг 1 раз/сут, при необходимости дозу повышают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Фелодип можно применять в комбинации с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или диуретиками, при этом гипотензивный эффект усиливается (следует соблюдать осторожность из-за повышенного риска возникновения артериальной гипотензии).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени дозу препарата следует уменьшить.

• ДВС-синдром и/или гиперфибринолиз;
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам.

При развитии таких противопоказаний в ходе лечения препарат Иммунин можно вводить только в случае угрожающих жизни кровотечений.

• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда и период до 1 мес после перенесенного инфаркта миокарда;
• кардиогенный шок;
• клинически значимый аортальный стеноз;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженная артериальная гипотензия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Приведенные далее побочные явления были отмечены при использовании препарата. Их частота оценивалась, исходя из следующих критериев: очень частые (>1/10), частые (>1/100; <1/10), нечастые (> 1/1000; <1/100), редкие ( >1/10000; <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

1. Отмеченные в ходе клинических испытаний. Исследования с Иммунином, содержащим гепарин.

Всего 277 введений. Частота побочных явлений > 1/1000: <1/100 , т.е. нечастые.

Со стороны кожи: сыпь

Исследования с Иммунином, не содержащим гепарин.

Всего 646 введений. Частота побочных явлений >1/1000; <1/100 , т.е. нечастые.

Со стороны дыхательной системы: пощипывание/раздражение в горле, сухой кашель.

Со стороны кожи: зуд

2.Отмеченные в ходе постмаркетинговых исследований.

Все нижеперечисленные побочные эффекты наблюдаются очень редко ( <1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, ДВС-синдром.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, тяжелая анафилаксия, сосудистый отек, приливы, генерализованная сыпь, крапивница.

Со стороны ЦНС: головная боль, беспокойство, ощущение покалывания в теле.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, инфаркт миокарда, снижение АД, эпизоды тромбоэмболии, легочные эмболии, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: свистящее дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны кожи: сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротический синдром.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: озноб, жжение и покалывание в месте введения, лихорадка, реакции повышенной чувствительности, сонливость, чувство стеснения в груди.

Нечасто у больных, получавших лечение препаратами, содержащими фактор IX, наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (в т.ч. сосудистый отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, генерализованная сыпь, головная боль, крапивница, снижение АД, сонливость, тошнота, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, ощущение покалывания в теле, рвота, свистящее дыхание). В некоторых случаях эти реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и развивалась в связи с развитием преходящих ингибиторов к фактору IX.

Имеются сообщения о развитии нефротического синдрома при попытке проведения программы иммунотолерантности у больных гемофилией с ингибиторами и аллергическими реакциям в анамнезе.

У больных с гемофилией В могут образоваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Клинически развитие ингибиторов проявляется недостаточным эффектом терапии. В таких случаях рекомендуется проконсультироваться со специалистами гемофильного центра. В настоящее время опыт применения препарата Иммунин у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови, мал.

Существует потенциальный риск развитая тромбоэмболических эпизодов в ответ на введение препарата фактора IX, причем этот риск выше у препаратов с низкой степенью очистки. При применении препаратов фактора IX низкой степени очистки были отмечены случаи инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов высокой степени очистки редко приводит к таким побочным эффектам.

Препарат (как и при применении других блокаторов медленных кальциевых каналов) может вызвать покраснение лица, головную боль, сердцебиение, головокружение, повышенную утомляемость. Эти реакции носят обратимый характер и чаще всего проявляются в начале лечения и при увеличении дозы препарата. Также в зависимости от дозы могут появиться периферические отеки, которые являются следствием прекапиллярной вазодилатации. У пациентов с воспалением десен или периодонтитом может возникнуть легкий отек десен. Этому можно воспрепятствовать путем соблюдения тщательной гигиены полости рта.

Частота побочных эффектов определяется согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая единичные случаи (<0.01%).

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии; редко - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - периферические отеки; часто - "приливы"; редко - ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, боль в животе; редко - рвота; очень редко - гиперплазия десен, гингивит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд; очень редко - реакции фотосенсибилизации, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Прочие: нечасто - утомляемость; редко - нарушение сексуальной функции.

Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68 000 дальтон. Он синтезируется в печени и является витамин-К-зависимым фактором свертывания. Фактор IX активируется фактором XIa по внутреннему пути свертывания или комплексом фактор VII/тканевой фактор по внешнему пути свертывания. Активированный фактор IX в комплексе с фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует сгусток. Гемофилия В является наследственным сцепленным с полом нарушением свертывания крови вследствие пониженного уровня фактора IX и проявляется массивными кровоизлияниями в суставы, мышцы или внутренние органы, которые происходят либо спонтанно, либо в результате случайных травм или операций. Заместительная терапия повышает плазменный уровень фактора IX и, таким образом, позволяет временно корректировать дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.

Блокатор медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина. Оказывает гипотензивное, антиангинальное действие.

Снижает АД за счет уменьшения ОПСС. Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Уменьшает размеры инфаркта миокарда, защищает от осложнений реперфузии.

Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом, оказывает минимальное действие на проводящую систему.

Подъем фактора IX in vivo в ответ на введение 1 МЕ/кг составляет 0.92±0.06 МЕ/100 мл (около 40%), биологический T_1/2 составляет около 20 ч. После в/в введения C_max достигается через 10-30 мин.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь фелодипин практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Благодаря особенностям лекарственной формы замедленное высвобождение фелодипина приводит к удлинению фазы всасывания и обеспечивает равномерную концентрацию фелодипина в плазме крови в течение 24 ч. Биодоступность препарата не зависит от дозы (в диапазоне терапевтических доз) и составляет около 15%.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, составляет около 99%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. При длительном применении кумуляции фелодипина не происходит.

Метаболизм

Фелодипин практически полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 фелодипина составляет 25 ч. Выводится в виде метаболитов: около 70% принятой дозы - с мочой, остальная часть - с калом. В неизмененном виде с мочой выводится менее 0.5% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функции печени концентрация фелодипина в плазме крови выше, чем у молодых пациентов.

Фармакокинетические показатели фелодипина не изменяются у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. и при проведении гемодиализа.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и в период лактации. Поэтому фактор IX следует использовать при беременности и в период лактации только при наличии строгих показаний.

Как и при применении любого белкового препарата для в/в введения возможно возникновение аллергических реакций гиперчувствительности. Помимо фактора IX препарат содержит следовые количества человеческих белков. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную сыпь, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, снижение АД и анафилаксию. Необходимо рекомендовать пациентам при появлении таких симптомов немедленно прервать лечение и обратиться к врачу. В случае развития анафилактического шока необходимо применять современные стандартные методы противошоковой терапии.

У пациентов с высоким риском тромбоза (например, у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, тромбофилию, состояния гиперкоагуляции, стенокардию, коронарную болезнь или острый инфаркт миокарда, или у недоношенных новорожденных) нельзя повышать уровень фактора IX выше 60% от нормы. Кроме того, этим пациентам, а также пациентам, получающим высокие дозы концентрата человеческого фактора свертывания крови IX, в связи с обширными хирургическими вмешательствами, необходим постоянный лабораторный контроль с целью своевременного выявления возможного развития ДВС и/или тромбоза. При подозрении на ДВС терапия препаратом должна быть немедленно прекращена.

При использовании медицинских препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний. Это относится и к патогенам неизвестного происхождения. Однако риск передачи инфекций максимально снижен в результате:

• тщательного отбора доноров путем обследования и лабораторного скрининга индивидуальных доз плазмы и плазменных пулов на HBsAg, анти-ВИЧ и анти-HCV антитела;
• тестирования плазменных пулов на геномные последовательности ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HAV, HBV, HCV и парвовируса В19;
• технологических этапов по удалению и инактивации вирусов-возбудителей и вирусов-моделей в процессе производства. Эффективность этих технологий подтверждена для ВИЧ-1, ВИЧ-2, HAV, HBV и HCV.

Применяемые технологии по удалению и инактивации могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких, например, как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим терапию концентратами факторов свертывания, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

Количество натрия в максимальной суточной дозе препарата может превышать 200 мг, что может представлять опасность для лиц, находящихся на гипосолевой диете.

При повторном лечении препаратами человеческого фактора свертывания IX пациентам необходимо регулярно проводить соответствующее лабораторное обследование с целью выявления возможного развития нейтрализующих антител (ингибиторов), определяемых в единицах Бетезда (БЕ).

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациенты с аллергическими реакциями должны проверяться на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX имеют повышенный риск развития анафилаксии. Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении концентратов фактора IX, первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Поскольку применение фактора IX было исторически связано с развитием тромбоэмболичееких осложнений, причем с более высоким риском для низкоочищенных препаратов, применение препаратов, содержащих фактор IX, у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВС-синдромом может представлять потенциальную опасность. В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении Иммунина пациентам с заболеваниями печени, пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В каждом из этих случаев ожидаемую пользу от лечения Иммунином следует сопоставить с риском развития таких осложнений.

В интересах пациентов при введении препарата Иммунин рекомендуется каждый раз фиксировать название и номер серии препарата.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат Иммунин при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 3 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

Фелодип (как и другие вазодилататоры) может в редких случаях вызывать значительную артериальную гипотензию, которая у предрасположенных пациентов может привести к развитию ишемии миокарда.

В настоящее время нет данных о целесообразности применения препарата в качестве вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Фелодип эффективен и хорошо переносится пациентами, независимо от пола и возраста, а также пациентами с бронхиальной астмой и другими заболеваниями легких, с нарушениями функции почек, сахарным диабетом, подагрой, при гиперлипидемии, синдроме Рейно, а также после трансплантации легких.

Фелодип не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови и на липидный профиль.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне лечения препаратом Фелодип наблюдаются слабость и головокружение, следует отказаться от вождения автотранспорта и работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В настоящее время фармакологические взаимодействия с другими лекарственными препаратами неизвестны.

Как и любой из концентратов факторов, Иммунин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Следует использовать только входящий в комплект набор для введения, поскольку лечение может оказаться неэффективным вследствие адсорбции человеческого фактора свертывания на внутренних поверхностях некоторых изделий для инъекций или инфузии.

Желательно до и после введения препарата промывать общий венозный доступ изотоническим раствором хлорида натрия.

При одновременном применении с фелодипином концентрация дигоксина в плазме повышается, однако изменение режима дозирования препарата Фелодип не требуется.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома P450 (в т.ч. с циметидином, эритромицином, итраконазолом, кетоконазолом) метаболизм фелодипина в печени замедляется, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. с фенитоином, карбамазепином, рифампицином, барбитуратами) происходит уменьшение концентрации фелодипина в плазме крови.

НПВС не ослабляют гипотензивный эффект фелодипина.

Высокая степень связывания фелодипина с белками плазмы не влияет на связывание свободных фракций других лекарственных препаратов (в т.ч. варфарина).

Бета-адреноблокаторы, верапамил, трициклические антидепрессанты и диуретики усиливают гипотензивный эффект фелодипина.

При одновременном применении фелодипина с такролимусом возможно повышение концентрации последнего в плазме крови, что может потребовать коррекции дозы такролимуса.

Фелодип не следует применять одновременно с грейпфрутовым соком из-за находящегося в нем флавоноида, который повышает биодоступность фелодипина.

Сообщения о симптомах передозировки человеческого фактора свертывания IX отсутствуют.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При чрезмерном снижении АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем. При брадикардии - в/в введение атропина в дозе 0.5-1 мг. При необходимости для увеличения ОЦК - инфузии раствора декстрозы (глюкозы), натрия хлорида или декстрана. Препараты с преобладающим действием на α-адренорецепторы назначают при неэффективности вышеперечисленных мер.