Иммуноглобулин человека антирезус Rho и Резорба

Профилактика резус-конфликта у резус-отрицательных женщин, не сенсибилизированных к антигену Rh₀(D) (т.е. не выработавшим резус-антител) при условии первой беременности и рождения резус-положительного ребенка, кровь которого совместима с кровью матери по группам крови системы АВО; при искусственном прерывании беременности у резус-отрицательных женщин, также не сенсибилизированных к Rh₀(D)-антигену, в случае резус-положительной принадлежности крови мужа.

• гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
• метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Нельзя вводить в/в.

В/м, по 1 дозе, однократно: родильнице - в течение первых 48-72 ч после родов, при искусственном прерывании беременности - непосредственно после окончания операции. Одна доза - 300 мкг при титре 1:2000 или 600 мкг при титре 1:1000.

Потребность в определенной дозе в случае прохождения полного срока беременности может быть различной в зависимости от объема крови плода, попавшей в кровоток матери. В 1 дозе (300 мкг) содержится достаточное количество антител для предотвращения сенсибилизации к резус-фактору, если объем эритроцитов, попавших в кровоток, не превышает 15 мл.

В тех случаях, когда предполагается попадание в кровоток матери большего объема эритроцитов плода (свыше 30 мл цельной крови или свыше 15 мл эритроцитов), следует провести подсчет эритроцитов плода с использованием утвержденной лабораторной методики (например, модифицированного метода кислотного вымывания-окрашивания по Кляйхауэру и Бетке), чтобы установить необходимую дозу иммуноглобулина. Вычисленный объем эритроцитов плода, попавших в кровоток матери, делят на 15 мл и получают число доз препарата, которые необходимо ввести. Если в результате вычислений дозы получается дробь, следует округлить число доз до следующего целого числа в сторону увеличения (например, при получении результата 1.4 следует ввести 2 дозы (600 мкг) препарата).

Для проведения профилактики в предродовой период следует ввести 1 дозу препарата (300 мкг) приблизительно на 28-й неделе беременности. Затем обязательно нужно ввести еще 1 дозу (300 мкг), предпочтительно в течение 48-72 ч после родов, если родившийся ребенок окажется резус-положительным.

В случае продолжения беременности после возникновения угрозы аборта при любом сроке беременности следует ввести еще 1 дозу (300 мкг) препарата. Если подозревается попадание в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода, необходимо изменить дозу, как описано в выше.

После самопроизвольного аборта, искусственного аборта или прерывания внематочной беременности при сроке беременности более 13 недель рекомендуется ввести 1 дозу (300 мкг) препарата (или больше, если подозревается попадание в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода).

Если беременность прервана на сроке менее 13 недель беременности, возможно однократное использование мини-дозы (приблизительно 50 мкг).

После проведения амниоцентеза, либо на 15-18 неделе беременности, либо в течение III триместра беременности, или же при получении травмы органов брюшной полости в течение II или III триместра рекомендуется ввести 1 дозу (300 мкг) препарата (или больше, если подозревается попадание в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода). Если травма органов брюшной полости, амниоцентез или иное неблагоприятное обстоятельство требует введения препарата при сроке 13-18 нед беременности, следует ввести еще 1 дозу (300 мкг) на сроке 26-28 нед. Для поддержания защиты в течение всей беременности нельзя допускать падения концентрации пассивно полученных антител к Rh₀(D) ниже значения, необходимого для предотвращения иммунного ответа на резус-положительные эритроциты плода.

В любом случае, дозу препарата следует вводить в течение 48-72 ч после родов - если ребенок резус-положителен. Если роды происходят в течение 3 нед после получения последней дозы, послеродовую дозу можно отменить (за исключением тех случаев, когда в кровоток матери попало свыше 15 мл эритроцитов плода).

В/в капельно в течение как минимум 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 недели.

Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл коррекции режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь: доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня КК, рассчитанного по формуле Кокрофта-Гаулта.
При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.
Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения КК 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.

Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

• для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0.5 мг/дл;
• для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1.4 мг/дл) – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций.

Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от +2° до + 8°С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Гиперчувствительность; резус-отрицательные родильницы, сенсибилизированные к антигену Rh₀(D), в сыворотке крови которых обнаружены резус-антитела; новорожденные.

• выраженная почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: при нарушении функции почек, выраженной печеночной недостаточности (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: часто – анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; иногда - "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – выраженное повышение или снижение АД; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар); иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Иммунологически активная белковая фракция, выделенная из человеческой плазмы или сыворотки доноров, проверенных на отсутствие антител к ВИЧ (ВИЧ-1, ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностного антигена вируса гепатита В.

Предотвращает изоиммунизацию Rho(D)-отрицательной матери, подвергшейся воздействию Rh₀(D)-положительной крови плода при рождении Rh₀(D)-положительного ребенка, при аборте (как самопроизвольном, так и искусственном), в случае проведения амниоцентеза или при получении травмы органов брюшной полости во время беременности.

Сокращает частоту резус-изоиммунизации матери при введении препарата в течение 48-72 ч после рождения полностью выношенного Rh₀(D)-положительного ребенка Rh₀(D)-отрицательной матерью.

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в т.ч., выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузии 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Всасывание и распределение

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от C_max через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max, до повторной инфузии на 28 день.

Метаболизм и выведение

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T_1/2 - 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450
человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК и составляет 75±33% от КК, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (КК <20 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (КК 20-50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно от значений клиренса золедроната у пациентов с КК > 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата.

Применяется по показаниям в период беременности.

У детей, родившихся от женщин, которые получали иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D) до родов, при рождении возможно получение слабо положительных результатов прямых тестов на наличие антиглобулина. В сыворотке крови матери возможно обнаружение антител к Rh₀(D), полученных пассивным путем, если тесты-скрининг на антитела производятся после дородового или послеродового введения иммуноглобулина человека к Rh₀(D).

Иммунизацию женщин живыми вакцинами следует проводить не ранее, чем через 3 мес после введения иммуноглобулина антирезус.

Не пригодны к применению препараты во флаконах и шприцах с нарушенной целостностью или маркировкой, при изменении физических свойств (изменение цвета, помутнение раствора, наличие неразбивающихся хлопьев), при истекшем сроке годности, при неправильном хранении.

Если установлено, что отец Rh₀(D)-отрицательный, вводить препарат нет необходимости.

После введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением в течение 30 мин. Медицинские кабинеты должны иметь средства противошоковой терапий. При развитии анафилактоидных реакции применяют антигистаминные препараты, ГКС и альфа-адреномиметики.

Препарат не вводят резус-положительным родильницам.

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.

На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата.

Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.

На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, т.к. безопасность и эффективность применения не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.

В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.

При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимого взаимодействия не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом.

Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови.

Лечение: при случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.