Иммуноро Кедрион и Сафрис

• профилактика анти-D (Rh₀) иммунизации у резус-отрицательных женщин (Rh₀(D)), не сенсибилизированных к Rh₀(D)-антигену, и у женщин, имеющих слабо-положительный резус крови (Du), при беременности и рождении резус-положительного ребенка. Препарат применяют при искусственном и самопроизвольном прерывании беременности у резус-отрицательных женщин, не сенсибилизированных к Rh₀(D)-антигену, в случае резус-положительной принадлежности крови отца, а также при амниоцентезе, наружном повороте на головку, травме органов брюшной полости, предродовом кровотечении, внематочной беременности и пробе ворсинчатого хориона;
• профилактика анти-D (Rh₀) иммунизации у резус-отрицательных пациентов после несовместимого переливания резус-положительной крови или эритроцитарных концентратов.

Шизофрения: для купирующего и поддерживающего лечения.

Биполярное аффективное расстройство: в качестве монотерапии для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством; в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством.

Раствор препарата вводят в/м.

Послеродовая профилактика. 1000-1500 МЕ (200-300 мкг) рекомендуют в качестве оптимальной стандартной дозы без предварительного тестирования на инфильтрацию в кровоток матери фетального гемоглобина (HbF) по методу Кляйхауэра-Бетке. Препарат вводят матери как можно раньше после родов, но не позднее 72 ч.

Предродовая и послеродовая профилактика. Первая доза 1000-1500 МЕ (200-300 мкг) на 28-й неделе беременности. Следующую дозу 1000-1500 МЕ (200 - 300 мкг) вводят в течение 72 ч после родов, если ребенок родился резус-положительным.

После прерывания беременности, внематочной беременности или пузырного заноса. В течение первых 72 ч после вмешательства препарат вводят в дозе 600-750 МЕ (120-150 мкг) до 12-й недели беременности; 1250-1500 МЕ (250-300 мкг) после 12-ти недель беременности; 1250-1500 МЕ (250-300 мкг) после амниоцентеза или биопсии хориона.

После несовместимого переливания резус-положительной крови. 500 МЕ-1250 МЕ (100-250 мкг) на каждые 10 мл перелитой крови в течение нескольких дней.

В случае патологии свертывающей системы, когда в/м введение препаратов противопоказано, иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D) может быть введен п/к. После инъекции на место введения осторожно накладывают компресс.

Если требуется большая общая доза (более 5 мл), рекомендуется разделить ее на меньшие дозы и сделать инъекции в разные места.

Приготовление и введение раствора препарата

Следует согреть флакон с лиофилизатом препарата и ампулу с растворителем до комнатной температуры или температуры тела. Набрать содержимое ампулы с растворителем в инъекционный шприц, удалить защитный колпачок с резиновой пробки флакона с лиофилизатом и медленно ввести растворитель во флакон; осторожно встряхнуть флакон с раствором или выдержать до полного растворения лиофилизата; набрать раствор в шприц; сменить иглу и произвести инъекцию.

Неполное растворение лиофилизата приводит к потере активности препарата. Не следует использовать, если раствор мутный или содержит осадок. Лиофилизат из вскрытого флакона должен быть восстановлен и использован немедленно. Остатки препарата нужно уничтожить.

Для приема внутрь.

В зависимости от показаний разовая доза составляет 5-10 мг, суточная доза - 10-20 мг. Частота приема - 2 раза/сут. Длительность лечения зависит от эффективности и клинической ситуации.

При комбинированном применении с другими препаратами азенапин следует принимать последним.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• сенсибилизированные к Rh₀(D)-антигену резус-положительные и резус-отрицательные женщины, в сыворотке крови которых обнаружены резус-антитела;
• новорожденные.

Возраст до 18 лет; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к азенапину.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции. Этого можно избежать, если вводить раствор большого объема несколькими дозами менее 5 мл в несколько разных мест.

Системные реакции: нечасто - лихорадка, кожные реакции, озноб; редко - диспепсические явления (тошнота и рвота), понижение АД, тахикардия, аллергические или анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - акатизия, паркинсонизм, головокружение, дистония, дисгевзия, дискинезия, седативный эффект; нечасто - дизартрия, обморок, экстрапирамидные нарушения, судорожные припадки; редко - ЗНС.

Со стороны психики: очень часто - тревога.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипестезия полости рта, повышение активности АЛТ; нечасто - парестезия полости рта, глоссодиния, отек языка, дисфагия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая брадикардия, блокада ножки пучка Гиса, удлинение интервала QT на ЭКГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, повышение аппетита; нечасто - гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная эмболия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - ригидность мышц; редко - рабдомиолиз.

Со стороны половой системы: нечасто - сексуальная дисфункция, аменорея; редко - гинекомастия, галакторея.

Прочие: часто - усталость; частота неизвестна - аллергические реакции, синдром отмены у новорожденных.

Иммуноглобулин. Активным компонентом препарата являются специфические антитела против Rh₀(D)-антигена эритроцитов человека. Препарат предотвращает изоиммунизацию в резус-отрицательном организме женщины, в результате поступления крови плода в кровоток матери при рождении резус-положительного ребенка, при самопроизвольном и искусственном абортах, в случае проведения амниоцентеза или при получении травмы органов брюшной полости во время беременности.

Анти-D иммуноглобулины являются поликлональными иммуноглобулинами, механизм действия которых заключается в нейтрализации Rh₀(D)-антигенов, присутствующих в резус-положительной крови эмбриона. Период эффективного действия препарата составляет в среднем от 48 до 144 ч, при этом наибольшая концентрация иммуноглобулина человека антирезус Rh₀(D) достигается в среднем через 56 ч после введения препарата.

Препарат представляет собой иммунологически активную белковую фракцию, выделенную из вирусинактивированной плазмы человека, проверенной на отсутствие антител к вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностного антигена вируса гепатита В.

Определяемое значение концентрации антител достигается в крови примерно через 20 мин после в/м инъекции препарата. C_max антител в плазме крови обычно достигается через 2-3 дня после инъекции.

T_1/2 иммуноглобулина человека антирезус Rh₀(D) индивидуален, равен таковому у иммуноглобулина человека нормального и составляет 3-4 недели. Иммуноглобулин и его комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина в дозе 5 мг при сублингвальном применении составляет 35%. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (<2%). Прием воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19% и 10% соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.

Увеличение дозы с 5 до 10 мг 2 раза/сут приводит к нелинейному увеличению (в 1.7 раз) АUC и C_max. Непропорциональное увеличение C_max и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме азенапина 2 раза/сут C_ss достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема.

Азенапин быстро распределяется. V_d большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95%) связывается с белками плазмы - альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Азенапин подвергается интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3А4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N⁺-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Фармакологическая активность определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Клиренс азенапина высокий и после в/в введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50%) и через кишечник (около 40%). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения T_1/2 азенапина составляет примерно 24 ч.

Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина.

Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30% выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Данный лекарственный препарат применяют во время беременности и в течение 72 ч после родов. Никаких вредных влияний на течение беременности, плод или новорожденного отмечено не было.

Азенапин не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли азенапин или его метаболиты с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях показано, что азенапин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Применение азенапина в период лактации противопоказано.

Нельзя вводить препарат в/в в связи с возможностью развития шока. Введение должно быть в/м. Во избежание попадания препарата в кровеносные сосуды необходимо до начала введения препарата оттянуть поршень шприца на себя и проверить, нет ли крови в шприце. Истинные аллергические реакции на в/м введенный иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D) встречаются редко. При появлении первых симптомов развития анафилактоидных реакций проводят противошоковую терапию с применением антигистаминных препаратов, альфа-адреномиметиков и ГКС.

Непереносимость иммуноглобулинов развивается в очень редких случаях дефицита иммуноглобулина А (IgA), когда у пациента имеются антитела против IgA.

Наблюдение за пациентом продолжают в течение 30-60 минут после инъекции. Введение препарата немедленно прекращают при подозрении на аллергическую или анафилактическую реакцию. В случае развития шока применяют противошоковую терапию.

После введения иммуноглобулина может наблюдаться пассивное увеличение содержания антител в крови больного, что может привести к ошибочной ложноположительной интерпретации результатов серологического тестирования. Введение иммуноглобулина человека антирезус Rh₀(D) в значительной степени влияет на результаты такие исследований, как определение антител и группы крови, включая тест Кумбса и антиглобулиновый тест.

Вирусная безопасность. При изготовленнии лекарственных препаратов из крови или плазмы человека применяют комплекс мер, необходимых для предотвращения возможной передачи инфекции пациентам. Данные меры включают тщательный отбор здоровых доноров, гарантирующий исключение риска инфекционного заражения доноров, а также контроль крови каждого донора и общего пула плазмы на отсутствие вирусов и инфекций. Каждая единица плазмы, используемая для изготовления препарата, подвергается тестированию на отсутствие поверхностного антигена вируса гепатита В и антител к вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ-1, 2), к вирусу гепатита С. Каждый пул плазмы также контролируют на отсутствие РНК вируса гепатита С методом полимеразной цепной реакции. Для изготовления препарата используют только ту плазму, которая дает отрицательные результаты для всех вышеперечисленных тестов. Производство препаратов крови человека также включает стадии производственной обработки крови или плазмы человека, позволяющие инактивировать или удалить вирусы. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключать вероятность передачи инфекции, в т.ч., неизвестных или новых вирусов и других инфекционных агентов.

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Азенапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

При лечении антипсихотическими средствами, включая азенапин, описаны случаи развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня КФК в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов ЗНС азенапин следует отменить.

С осторожностью применять у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. поэтому не рекомендуется применять азенапин у данной категории пациентов.

Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его α₁-адреноблокирующие свойства. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Азенапин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

У некоторых пациентов, получавших азенапин, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако следует соблюдать осторожность при применении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Во время лечения азенапином пациентам должна быть оказана соответствующая помощь в случае развития состояний и ситуаций, способствующих повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

В период лечения пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Азенапин может вызвать сонливость и седативный эффект. Поэтому в период лечения пациентам не следует управлять автотранспортом и работать с механизмами, до тех пор, пока не будет установлен характер нежелательного действия азенапина.

Иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D) нельзя смешивать с другими препаратами.

Снижает активность ослабленных живых вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы на период до 3 месяцев.

Азенапин оказывает действие на ЦНС, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия.

Азенапин метаболизируется в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). При одновременном применении с флувоксамином (ингибитор изофермента CYP1A2) в полной терапевтической дозе флувоксамин может вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме.

В связи с тем, что азенапин обладает α₁-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию, при комбинации возможно усиление эффектов некоторых гипотензивных препаратов.

Азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. С осторожностью применять в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Случаев передозировки не зарегистрировано.