Имновид и Фесго

• в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Рак молочной железы (РМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в составе комбинированной терапии.

Для приема внутрь.

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.

Имновид следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Имновид следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять Имновид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Больной не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата Имновид составляет 4 мг внутрь 1 раз/сут с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз/сут в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Лечение должно быть прекращено при прогрессировании болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения

Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:

Инструкция по изменению дозы помалидомида

* АКН - абсолютное количество нейтрофилов; ** ОАК - общий анализ крови.

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1×10⁹/л, а количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.

При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.

Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.

Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Снижение дозы дексаметазона:

Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня - 20 мг; доза 2 уровня - 10 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня - 12 мг; доза 2 уровня - 8 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

Особенности применении у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Имновид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для больных старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Нарушения функций почек

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК 45 мл/мин) не включали в клинические исследования. Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Нарушения функции печени

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2.0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

• повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности {см. "Особые указания");
• для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания";
• детский возраст до 18 лет (и связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также "Способ применения и дозы"), а также у больных, имеющих тромбоз глубоких вен (в т.ч., и анамнезе);
• у больных с наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики);
• при совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• у больных с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. "Особые указания");
• у больных с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).

Повышенная чувствительность к трастузумабу; тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом; больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ<55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; одновременное применение с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

ИБС, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, ФВЛЖ<50%, пожилой возраст.

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45.7%), нейтропения (45.3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28.3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний - пневмония (10.7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12.3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения - у 3.3% больных. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41.7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20.7%); среди инфекций и инвазий - пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата - утомляемость (4.7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1.3%). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9.3%). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4.0%), нейтропения (2.0%), тромбоцитопения (1.7%) и ВЭТН (1.7%).

Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MEDDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10): нечасто (>1/1000, <1/100).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45.3% пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom+LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41.7% больных, принимавших Pom+LD-Dex, при этом нейтропения редко была серьезной (2.0% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21.0% пациентов и причиной снижения дозы у 7.7% больных.

Фебрильпая нейтропения (ФН) была отмечена у 6.7% больных на фоне Pom+LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьезной у 4.0% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3.7% больных, причиной снижения дозы - у 1.3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось. Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27.0% больных, получавших Pom+LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20.7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1.7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6.3%, перерыва в лечении - у 8% и прекращения лечения - у 0.7% больных.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55.0% больных при лечении Pom+LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10.7% и 9.3% больных, соответственно). В 24.3% случаев инфекции были серьезными, и у 2.7% больных оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2.0% больных, прерывания лечения - у 14.3%, и снижения дозы - у 1.3% пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Венозные эмболические или тромботические осложнения (ВЭТО) выявлены у 3.3% больных, получавших Pom+LD-Dex. Эти осложнения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1.3% больных, у 1.7% больных ВЭТО признаны серьезными. ВЭТО не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12.3% больных при лечении Pom+LD-Dex . Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1.0% больных.

Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0.3% пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2.1 недели, при колебаниях от 0.1 до 48.3 недель.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22.4 недели.

Инфекционные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, фарингит; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование злокачественного новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия; часто - периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД, нарушение сердечного ритма, сердцебиение, трепетание, снижение фракции выброса левого желудочка, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (застойная), суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Со стороны дыхательной системы: очень часто - хрипы в легких, одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот; редко - пневмонит; частота неизвестна - легочный фиброз, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, острый отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко - желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечная скованность, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны молочной железы: часто - мастит.

Прочие: очень часто - астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Противоопухолевое средство. Рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Эти антитела принадлежат к подклассу IgG1, и представляют собой шесть мышиных определяющих комплементарность участков, пересаженных в полностью человеческую основу иммуноглобулина (константные участки легких и тяжелых цепей) без утраты специфической реактивности.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что применение трастузумаба по показаниям в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с доцетакселом и паклитакселом увеличивает выживаемость больных.

У больных с метастазирующим раком молочной железы при введении трастузумаба в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз/нед. фармакокинетика имела дозозависимый характер. С возрастанием дозы средние T_1/2 увеличивались, а клиренс уменьшался.

Между 16-й и 32-й неделями достигались C_ss трастузумаба в сыворотке, при этом средняя C_ss^min и C_ss^max составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.

В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний T_1/2 равнялся 5.8 сут (диапазон 1-32 сут).

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Лечение трастузумабом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо вводить средство только при условии наличия доступа к набору для оказания экстренной помощи.

Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, застойной сердечной недостаточностью, ФВЛЖ<55%.

До начала лечения трастузумабом необходимо тщательно сопоставить ожидаемую пользу и потенциальный риск от его применения. В период применения трастузумаба следует мониторировать функцию сердца.

Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Паклитаксел повышает концентрацию в плазме и эффект трастузумаба.