Имновид и Кальция глюконат

• в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Заболевания, сопровождающиеся гипокальциемией, повышением проницаемости клеточных мембран (в т.ч. сосудов), нарушением проведения нервных импульсов в мышечной ткани.

Гипопаратиреоз (латентная тетания, остеопороз), нарушения обмена витамина D: рахит (спазмофилия, остеомаляция), гиперфосфатемия у больных с хронической почечной недостаточностью.

Повышенная потребность в ионах кальция (беременность, период лактации, период усиленного роста организма), недостаточное содержание ионов кальция в пище, нарушение его обмена (в постменопаузном периоде).

Усиленное выведение ионов кальция (длительный постельный режим, хроническая диарея, вторичная гипокальциемия на фоне длительного приема диуретиков и противоэпилептических лекарственных средств, глюкокортикостероидов).

Отравление солями ионов магния, щавелевой и фтористой кислотами и их растворимыми солями (при взаимодействии с кальция глюконатом образуются нерастворимые и нетоксичные кальция оксалат и кальция фторид).

Гиперкальциемическая форма пароксизмальной миоплегии.

Для приема внутрь.

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.

Имновид следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Имновид следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять Имновид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Больной не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата Имновид составляет 4 мг внутрь 1 раз/сут с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз/сут в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Лечение должно быть прекращено при прогрессировании болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения

Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:

Инструкция по изменению дозы помалидомида

* АКН - абсолютное количество нейтрофилов; ** ОАК - общий анализ крови.

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1×10⁹/л, а количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.

При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.

Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.

Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Снижение дозы дексаметазона:

Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня - 20 мг; доза 2 уровня - 10 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня - 12 мг; доза 2 уровня - 8 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

Особенности применении у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Имновид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для больных старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Нарушения функций почек

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК 45 мл/мин) не включали в клинические исследования. Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Нарушения функции печени

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2.0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

В зависимости от показаний, применяемой схемы лечения и возраста пациента суточная доза для приема внутрь составляет 1-3 г, кратность приема - 2-3 раза/сут.

При парентеральном введении начальная доза, как правило, соответствует 2.25 ммоль кальция. В зависимости от клинического состояния пациента кальция глюконат можно ввести повторно. Последующие дозы определяют в соответствии с концентрацией.

При в/в или в/м введении лечение должно быть направлено на восстановление концентрации кальция в плазме крови в пределах 2.25-2.75 ммоль/л. Во время лечения следует тщательно контролировать концентрацию кальция в плазме крови.

Скорость в/в введения не должна превышать 0.45 ммоль кальция в мин.

Детям кальция глюконат нельзя вводить в/м из-за возможного развития местного некроза.

• повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности {см. "Особые указания");
• для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания";
• детский возраст до 18 лет (и связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также "Способ применения и дозы"), а также у больных, имеющих тромбоз глубоких вен (в т.ч., и анамнезе);
• у больных с наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики);
• при совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• у больных с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. "Особые указания");
• у больных с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).

Гиперкальциемия, тяжелая гиперкальциурия, тяжелая почечная недостаточность, нефроуролитиаз, склонность к тромбозам, одновременный прием сердечных гликозидов, повышенная чувствительность к кальция глюконату.

Для приема внутрь - детский возраст до 3 лет.

Для в/м введения - детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Дегидратация, электролитные нарушения (риск развития гиперкальциемии), диарея, синдром мальабсорбции, кальциевый нефроуролитиаз (в анамнезе), незначительная гиперкальциурия, умеренная хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, распространенный, гиперкоагуляция.

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45.7%), нейтропения (45.3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28.3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний - пневмония (10.7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12.3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения - у 3.3% больных. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41.7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20.7%); среди инфекций и инвазий - пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата - утомляемость (4.7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1.3%). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9.3%). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4.0%), нейтропения (2.0%), тромбоцитопения (1.7%) и ВЭТН (1.7%).

Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MEDDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10): нечасто (>1/1000, <1/100).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45.3% пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom+LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41.7% больных, принимавших Pom+LD-Dex, при этом нейтропения редко была серьезной (2.0% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21.0% пациентов и причиной снижения дозы у 7.7% больных.

Фебрильпая нейтропения (ФН) была отмечена у 6.7% больных на фоне Pom+LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьезной у 4.0% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3.7% больных, причиной снижения дозы - у 1.3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось. Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27.0% больных, получавших Pom+LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20.7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1.7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6.3%, перерыва в лечении - у 8% и прекращения лечения - у 0.7% больных.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55.0% больных при лечении Pom+LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10.7% и 9.3% больных, соответственно). В 24.3% случаев инфекции были серьезными, и у 2.7% больных оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2.0% больных, прерывания лечения - у 14.3%, и снижения дозы - у 1.3% пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Венозные эмболические или тромботические осложнения (ВЭТО) выявлены у 3.3% больных, получавших Pom+LD-Dex. Эти осложнения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1.3% больных, у 1.7% больных ВЭТО признаны серьезными. ВЭТО не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12.3% больных при лечении Pom+LD-Dex . Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1.0% больных.

Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0.3% пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2.1 недели, при колебаниях от 0.1 до 48.3 недель.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22.4 недели.

При приеме внутрь

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, гиперкальциурия; очень редко - молочно-щелочной синдром (как правило, только при передозировке).

Со стороны пищеварительной системы: слабовыраженые функциональные нарушения (запор, диарея, расстройства пищеварения).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия.

При парентеральном введении

Частота возникновения побочных реакций напрямую связана со скоростью введения и дозой препарата, содержащего кальция глюконат. При правильном введении их частота составляет <1/1000.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, аритмия, вазодилатация, циркуляторный коллапс (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Общие реакции: ощущение тепла, повышение потоотделения.

Местные реакции: при в/м введении - боль или эритема, при нарушении техники в/м введения - образовании инфильтрата, абсцесса, вплоть до развития некроза; при в/в введении - гиперемия, боль, при экстравазации - риск развития некроза тканей.

Кальций - макроэлемент, участвующий в формировании костной ткани, процессе свертывания крови, необходим для поддержания стабильной сердечной деятельности, процессов передачи нервных импульсов. Улучшает сокращение мышц при мышечной дистрофии, миастении, уменьшает проницаемость сосудов. При в/в введении кальций вызывает возбуждение симпатической нервной системы и усиление выделения надпочечниками адреналина; оказывает умеренное диуретическое действие.

После приема внутрь 1/3-1/5 часть дозы всасывается из тонкого кишечника; этот процесс зависит от присутствия витамина D, pH, особенностей питания и наличия факторов, способных связывать ионы кальция. Абсорбция ионов кальция возрастает при его дефиците и использовании диеты со сниженным содержанием ионов кальция. Около 20% выводится почками, остальное количество (80%) - через кишечник.

После парентерального введения равномерно распределяется в органах и тканях организма. Связывание с белками плазмы составляет 45%. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Выводится из организма главным образом почками.

Кальций проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания возможно только под строгим контролем концентрации кальция в плазме крови, т.к. гиперкальциемия может отрицательно повлиять на плод и ребенка.

Противопоказания: в/м введение детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за возможного развития местного некроза; для приема внутрь - детский возраст до 3 лет.

У пациентов с небольшой гиперкальциурией, с незначительными нарушениями функции почек или с мочекаменной болезнью в анамнезе лечение следует проводить под контролем концентрации кальция в моче.

Пациентам со склонностью к образованию конкрементов в моче рекомендуется увеличить объем потребляемой жидкости.

Кальция глюконат при одновременном применении уменьшает действие блокаторов кальциевых каналов.

В/в введение кальция глюконата до или после верапамила уменьшает его гипотензивное действие, но не влияет на его антиаритмический эффект.

Под влиянием колестирамина абсорбция кальция из ЖКТ снижается. При одновременном применении с хинидином возможно замедление внутрижелудочковой проводимости и повышение токсичности хинидина.

Во время лечения сердечными гликозидами парентеральное применение кальция глюконата не рекомендуется, в связи с усилением кардиотоксического действия.

При одновременном пероральном применении кальция глюконата и тетрациклинов действие последних может уменьшаться, в связи с уменьшением их всасывания.

Симптомы: развитие гиперкальциемии.

Лечение: вводят кальцитонин 5-10 ME/кг/сут. (разведя его в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида). Длительность введения 6 ч.