Имновид и Прогинова

• в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, депрессия, нервозность, раздражительность, головные боли, головокружения при прекращении менструации в период климакса, после оперативного удаления яичников или их облучения; гиперестезия мочевого пузыря, дегенеративные изменения кожи и слизистой оболочки, остеопороз в климактерическом периоде.

Применяют преимущественно в составе комбинированных препаратов.

Для приема внутрь.

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы.

Имновид следует принимать каждый день в одно и тоже время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Имновид следует проглатывать целиком, запивая водой, вне зависимости от приема пищи. Если пациент забыл принять Имновид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Больной не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата Имновид составляет 4 мг внутрь 1 раз/сут с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз/сут в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Лечение должно быть прекращено при прогрессировании болезни.

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения

Инструкции по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлены в таблице ниже:

Инструкция по изменению дозы помалидомида

* АКН - абсолютное количество нейтрофилов; ** ОАК - общий анализ крови.

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1×10⁹/л, а количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста.

При нежелательных реакциях 3 или 4 степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2 или менее степени.

Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить.

Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Снижение дозы дексаметазона:

Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): начальная доза 40 мг; доза 1 уровня - 20 мг; доза 2 уровня - 10 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Порядок снижения дозы (пациенты старше 75 лет): начальная доза 20 мг; доза 1 уровня - 12 мг; доза 2 уровня - 8 мг в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

Особенности применении у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Имновид не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Изменение дозы помалидомида у пациентов старше 65 лет не требуется. Для больных старше 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Нарушения функций почек

Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК 45 мл/мин) не включали в клинические исследования. Пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Нарушения функции печени

Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, т.к. пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2.0 мг%, не включали в клинические исследования. Пациентов с нарушением функций печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций.

Внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 1-2 мг. Схема лечения зависит от показаний.

• повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности {см. "Особые указания");
• для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания";
• детский возраст до 18 лет (и связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также "Способ применения и дозы"), а также у больных, имеющих тромбоз глубоких вен (в т.ч., и анамнезе);
• у больных с наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики);
• при совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• у больных с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. "Особые указания");
• у больных с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).

Повышенная чувствительность к эстрадиола валерату; беременность, период грудного вскармливания; диагностированный рак молочной железы (РМЖ) - в анамнезе или подозреваемый, диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия), нелеченая гиперплазия эндометрия; наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), наличие факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III), артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функции печени не нормализовались), выраженная гипертриглицеридемия, порфирия; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий; факторы риска эстрогензависимых опухолей, в т.ч. наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников первой линии (мать, сестры); артериальная гипертензия; доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени); сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее; гипертриглицеридемия в анамнезе; желчекаменная болезнь; холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); наследственный ангионевротический отек; хроническая сердечная или почечная недостаточность; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз.

При наличии (в т.ч. в анамнезе) вышеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска эстрадиола валерат следует применять под тщательным наблюдением врача.

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45.7%), нейтропения (45.3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28.3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний - пневмония (10.7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12.3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения - у 3.3% больных. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 или 4 степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41.7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20.7%); среди инфекций и инвазий - пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата - утомляемость (4.7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1.3%). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9.3%). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4.0%), нейтропения (2.0%), тромбоцитопения (1.7%) и ВЭТН (1.7%).

Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MEDDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10): нечасто (>1/1000, <1/100).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. "Противопоказания" и "Особые указания").

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения была зарегистрирована у 45.3% пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom+LD-Dex). Нейтропения 3 или 4 степени тяжести возникала у 41.7% больных, принимавших Pom+LD-Dex, при этом нейтропения редко была серьезной (2.0% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21.0% пациентов и причиной снижения дозы у 7.7% больных.

Фебрильпая нейтропения (ФН) была отмечена у 6.7% больных на фоне Pom+LD-Dex. Все проявления были 3 и 4 степени тяжести. ФН признана серьезной у 4.0% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3.7% больных, причиной снижения дозы - у 1.3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось. Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27.0% больных, получавших Pom+LD-Dex. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести была у 20.7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1.7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6.3%, перерыва в лечении - у 8% и прекращения лечения - у 0.7% больных.

Инфекции

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55.0% больных при лечении Pom+LD-Dex. Примерно половина этих инфекций была 3 или 4 степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10.7% и 9.3% больных, соответственно). В 24.3% случаев инфекции были серьезными, и у 2.7% больных оказались фатальными (5 степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2.0% больных, прерывания лечения - у 14.3%, и снижения дозы - у 1.3% пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Венозные эмболические или тромботические осложнения (ВЭТО) выявлены у 3.3% больных, получавших Pom+LD-Dex. Эти осложнения 3 или 4 степени тяжести отмечены у 1.3% больных, у 1.7% больных ВЭТО признаны серьезными. ВЭТО не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия, в основном 1 или 2 степени тяжести, отмечалась у 12.3% больных при лечении Pom+LD-Dex . Реакции 3 или 4 степени тяжести зарегистрированы у 1.0% больных.

Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0.3% пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2.1 недели, при колебаниях от 0.1 до 48.3 недель.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22.4 недели.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): рак молочной железы, рак эндометрия.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения, непереносимость контактных линз.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны обмена веществ: увеличение или снижение массы тела, нарушение толерантности к углеводам, повышенный аппетит, порфирия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, инсульт, мигрень, хорея.

Со стороны психики: снижение настроения, симптомы депрессии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение, повышение АД, тромбофлебит, венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, вздутие живота, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: заболевания желчного пузыря, в т.ч. холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд, узловатая эритема, экзема, крапивница, выпадение волос, гирсутизм, акне, полиморфная эритема, геморрагическая сыпь, хлоазма.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, боль в нижних конечностях.

Со стороны половой системы и молочной железы: гиперплазия эндометрия, меноррагия, аномальные кровотечения, дисменорея, изменение характера выделений из влагалища, симптомокомплекс предменструального синдрома (ПМС), увеличение размера миомы матки, кандидозный вагинит; чувство напряжения, боль в молочных железах, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез; снижение или увеличение либидо.

Общие реакции: периферические отеки, повышенная утомляемость, носовое кровотечение.

Эстроген, средство для заместительной терапии. Эстрадиола валерат оказывает специфическое эстрогенное действие: вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков при их недоразвитии, смягчает и устраняет общие расстройства, возникающие в организме женщины на почве недостаточной функции половых желез в климактерическом периоде или после гинекологических операций.

Эстрадиола валерат поддерживает баланс между остеобластами и остеокластами, снижает резорбцию костной ткани и способствует ее образованию.

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max эстрадиола в плазме крови достигаются через 0.5 - 3 ч. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет 3-5% от пероральной дозы эстрадиола валерата. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Быстро метаболизируется в печени с образованием эстриола и эстрона. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень и в некоторой степени - энтерогепатической рециркуляции. Эстрадиол и его метаболиты выводятся через почки (в основном в виде сульфатов, глюкуронидов) и через кишечник в соотношении 9:1. В течение 5 дней выводится 78-96% принятой дозы. T_1/2 составляет около 27 ч.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Эстрадиола валерат применяют преимущественно в составе комбинированных препаратов.

ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов в постменопаузе необходимо проводить только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения пользы-риска терапии ЗГТ.

Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем для женщин более старшего возраста.

Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально.

Терапию эстрадиола валератом следует немедленно прекратить при возникновении следующих состояний: желтуха или ухудшение функции печени, значительное повышение АД, возникновение головной боли по типу мигрени, при наступлении беременности.

У женщин с сохраненной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном в течение длительного времени.

В течение первых месяцев применения эстрадиола валерата возможны кровянистые выделения или "прорывное" кровотечение. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища через несколько месяцев после начала приема эстрадиола валерата или их сохранении после прекращения ЗГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае появления или продолжающегося кровотечения из половых путей.

Стимуляция эстрогеном может привести к предраковой или злокачественной трансформации в остаточных очагах эндометриоза. В связи с чем, при наличии диагностированных остаточных очагов эндометриоза у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза требуется добавление прогестагена при ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном.

При проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, а также, возможно, получающих ЗГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности ЗГТ.

Применение половых гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, например, фракции ГСПГ, и фракции липидов/липопротеинов, параметры коагуляции и фибринолиза, показатели метаболизма глюкозы.

Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (в частности, изоферменты системы цитохрома Р450), такими как противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин. топирамат и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Повышенный метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения, максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения совместного применения препарата-индуктора и эстрогена (и прогестагена) индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться еще в течение 4 недель.

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем, а также грейпфрутовый сок может повысить концентрации в плазме крови прогестагена или эстрогена, или обоих гормонов.