Имодиум Экспресс и Уротол

• симптоматическое лечение острой и хронической диареи (аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого генеза, при изменении режима питания и качественного состава пищи, при нарушении метаболизма и всасывания);
• в качестве вспомогательного лекарственного средства при диарее инфекционного генеза;
• с целью регуляции стула у больных с илеостомой.

• гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Внутрь. Таблетку кладут на язык, в течение нескольких секунд она растворяется, после чего ее проглатывают со слюной, не запивая водой.

Взрослые и дети старше 6 лет

Острая диарея: начальная доза - 2 таб. (4 мг) для взрослых и 1 таб. (2 мг) для детей, далее по 1 таб. (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула.

Хроническая диарея: начальная доза - 2 таб. (4 мг)/сут для взрослых и 1 таб. (2 мг) для детей; далее начальная доза должна быть скорректирована таким образом, чтобы частота нормального стула составляла 1–2 раза/сут, что обычно достигается при поддерживающей дозе от 1 до 6 таб. (2–12 мг)/сут.

Максимальная суточная доза не должна превышать 6 таб. (12 мг); максимальная суточная доза у детей рассчитывается, исходя из массы тела (3 таб. на 20 кг массы тела ребенка), но не должна превышать 6 таб. (12 мг).

При нормализации стула или при отсутствии стула более 12 ч препарат отменяют.

Имодиум Экспресс не применяют у детей в возрасте до 6 лет.

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При лечении пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Хотя фармакокинетические данные у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют, у таких больных Имодиум Экспресс следует применять с осторожностью вследствие замедленного пресистемного метаболизма (см. раздел "Особые указания").

Указания по применению

Поскольку таблетки-лиофилизат довольно хрупкие, во избежание повреждения их не следует продавливать сквозь фольгу.

Для того чтобы достать таблетку из блистера необходимо выполнить следующие действия:

• взять фольгу за край и полностью снять ее с ячейки, в которой находится таблетка;
• осторожно надавить снизу и извлечь таблетку из упаковки.

Препарат назначают внутрь по 1 таб. (2 мг) 2 раза/сут, независимо от приема пищи. Общая доза может быть уменьшена до 2 мг/сут (по 1 таб. 1 мг 2 раза/сут) на основании индивидуальной переносимости препарата.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 раза/сут.

Эффективность терапии следует оценить повторно спустя 2-3 месяца после начала лечения.

• повышенная чувствительность к лоперамиду и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет;
• фенилкетонурия;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудное вскармливание).

Имодиум Экспресс нельзя применять в качестве основной терапии:

• у пациентов с острой дизентерией, которая характеризуется стулом с примесью крови и высокой температурой;
• у пациентов с язвенным колитом в фазе обострения;
• у пациентов с бактериальным энтероколитом, вызванным патогенными микроорганизмами, в т.ч. Salmonella spp., Shigella spp. и Campylobacter spp.);
• у пациентов с псевдомембранозным колитом, связанным с приемом антибиотиков широкого спектра действия.

Имодиум Экспресс не следует применять в случаях, когда замедление перистальтики нежелательно из-за возможного риска развития серьезных осложнений, в т.ч. кишечной непроходимости, мегаколона и токсического мегаколона. Имодиум Экспресс следует немедленно отменить при появлении запора, вздутия живота или кишечной непроходимости.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени вследствие замедленного пресистемного метаболизма.

• задержка мочеиспускания;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• myasthenia gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при выраженной обструкции нижних мочевыводящих путей из-за риска задержки мочеиспускания, при повышенном риске снижения перистальтики ЖКТ, при обструктивных заболеваниях ЖКТ (например, стеноз привратника), при почечной или печеночной недостаточности (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатии, грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

По данным клинических исследований

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Имодиум Экспресс при острой диарее: головная боль, запор, метеоризм, тошнота, рвота.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Имодиум Экспресс при хронической диарее: головокружение, метеоризм, запор, тошнота.

По данным постмаркетинговых исследований (спонтанных сообщений о нежелательных реакциях и клинических или эпидемиологических исследований)

Нижеперечисленные нежелательные реакции классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%) и очень редко (<0.01%, включая единичные сообщения).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, включая анафилактический шок, и анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость; редко - нарушение координации, угнетение сознания, гипертонус, потеря сознания, ступор.

Со стороны органа зрения: редко - миоз.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, метеоризм; нечасто - боль в животе, дискомфорт в области живота, сухость во рту, боль в эпигастральной области, рвота, диспепсия; редко - вздутие живота, кишечная непроходимость (в т.ч. паралитическая кишечная непроходимость), мегаколон (в т.ч. токсический мегаколон), глоссалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек, кожный зуд, крапивница, буллезная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи.

Общие расстройства: редко - утомляемость.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).

Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.

Со стороны органа зрения: синдром сухого глаза, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота; редко - гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.

Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.

Лоперамид, связываясь с опиоидными рецепторами в стенке кишечника, подавляет высвобождение ацетилхолина и простагландинов, замедляя таким образом перистальтику и увеличивая время прохождения содержимого по кишечнику. Повышает тонус анального сфинктера, уменьшая тем самым недержание каловых масс и позывы на дефекацию.

В результате клинического исследования были получены данные о том, что противодиарейный эффект наступает в течение одного часа после приема однократной дозы (4 мг).

М-холиноблокатор. Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторами слюнных желез).

Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

Всасывание

Большая часть лоперамида всасывается в кишечнике, но вследствие активного пресистемного метаболизма системная биодоступность составляет примерно 0.3%.

Распределение

Связывание лоперамида с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 95%.

Метаболизм

Лоперамид преимущественно метаболизируется в печени, конъюгируется и выделяется с желчью. Окислительное N-деметилирование является основным путем метаболизма лоперамида и осуществляется преимущественно при участии ингибитора изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Вследствие активного пресистемного метаболизма концентрация неизмененного лоперамида в плазме крови ничтожно мала.

Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что лоперамид является субстратом P-гликопротеина.

Выведение

У человека Т_1/2 лоперамида составляет в среднем 11 ч, варьируя от 9 до 14 ч. Неизмененный лоперамид и его метаболиты выводятся преимущественно с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования у детей не проводились. Ожидается, что фармакокинетика лоперамида и его взаимодействие с другими лекарственными препаратами будут аналогичны таковым у взрослых.

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением C_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. V_d толтеродина - 113 л.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T_1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_1/2 составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Имодиум Экспресс не рекомендуется применять при беременности и в период грудного вскармливания.

В случае диареи при беременности или кормлении грудью необходима консультация с лечащим врачом для назначения соответствующего лечения.

Применение толтеродина при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии толтеродином.

Противопоказан в детском возрасте до 6 лет.

Препарат противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучена).

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Лечение диареи препаратом Имодиум Экспресс носит только симптоматический характер. В тех случаях, когда возможно установить причину диареи, необходимо проводить соответствующую терапию.

У пациентов с диареей, особенно у детей, может иметь место потеря жидкости и электролитов. В таких случаях необходимо проводить соответствующую заместительную терапию (восполнение жидкости и электролитов).

Имодиум Экспресс таблетки-лиофилизат содержат источник фенилаланина. Прием препарата больным фенилкетонурией противопоказан.

При отсутствии эффекта после 2 сут лечения необходимо прекратить прием препарата, уточнить диагноз и исключить инфекционный генез диареи.

Пациенты со СПИД, принимающие Имодиум Экспресс для лечения диареи, должны прекратить прием препарата при первых признаках вздутия живота, а также признаках кишечной непроходимости. Поступали единичные сообщения о запоре с повышенным риском развития токсического мегаколона у пациентов со СПИД и инфекционным колитом вирусной и бактериальной этиологии, которым проводилась терапия лоперамидом.

Имодиум Экспресс необходимо применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. это может привести к токсическому воздействию на ЦНС вследствие относительной передозировки.

Злоупотребление или неправильное применение лоперамида в качестве заменителя опиоидов описывали у лиц с опиоидной зависимостью.

Сообщалось об удлинении интервала QT и развитии желудочковой аритмии, включая тахикардию по типу "пируэт", в связи с передозировкой лоперамида, в некоторых случаях со смертельным исходом. Имодиум Экспресс не следует использовать в течение длительного периода времени без наблюдения врача, пациенты не должны превышать рекомендуемую дозу и/или рекомендуемую продолжительность лечения.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не выбрасывайте его в сточные воды и на улицу. Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Имодиум Экспресс следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Использование в педиатрии

В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Уротол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

По данным доклинических исследований лоперамид является субстратом P-гликопротеина. При одновременном применении лоперамида (однократно в дозе 16 мг) и хинидина или ритонавира, являющихся ингибиторами P-гликопротеина, концентрация лоперамида в плазме крови увеличилась в 2–3 раза. Клиническое значение описанного фармакокинетического взаимодействия с ингибиторами P-гликопротеина при применении лоперамида в рекомендованных дозах неизвестно.

Одновременное применение лоперамида (однократно в дозе 4 мг) и итраконазола, ингибитора изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, привело к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови в 3–4 раза. В этом же исследовании применение ингибитора изофермента CYP2C8, гемфиброзила, привело к увеличению концентрации лоперамида в плазме крови приблизительно в 2 раза.

При применении комбинации итраконазола и гемфиброзила C_max лоперамида в плазме крови увеличилась в 4 раза, а общая концентрация – в 13 раз. Это повышение не было связано с влиянием на ЦНС, что оценивалось по психомоторным тестам (т.е. субъективной оценке сонливости и тесту замены цифровых символов).

Одновременное применение лоперамида (однократно в дозе 16 мг) и кетоконазола, ингибитора CYP3A4 и P-гликопротеина, привело к пятикратному повышению концентрации лоперамида в плазме крови. Это повышение не было связано с увеличением фармакодинамического действия, оцененного по величине зрачка.

При одновременном пероральном приеме десмопрессина концентрация десмопрессина в плазме крови увеличилась в 3 раза, вероятно, из-за замедления моторики ЖКТ.

Ожидается, что препараты со схожими фармакологическими свойствами могут усиливать действие лоперамида, а препараты, увеличивающие скорость прохождения через ЖКТ, могут уменьшать действие лоперамида.

Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.

Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина.

Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие препарата и повышают риск развития побочных эффектов.

Уротол ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд).

Возможно фармакокинетическое взаимодействие Уротола с препаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами).

Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.

Отсутствует взаимодействие Уротола с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4, CYP1А2, вследствие этого при одновременном применении с толтеродином не предполагается повышение концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами.

Симптомы: при передозировке (в т.ч. при относительной передозировке вследствие нарушения функции печени) могут появиться задержка мочеиспускания, паралитическая кишечная непроходимость, запор, признаки угнетения ЦНС (угнетение дыхания, обструкция дыхательных путей, рвота с нарушением сознания, ступор, нарушение координации, сонливость, миоз, гипертонус мышц). Дети и пациенты с нарушением функции печени могут быть более чувствительны к влиянию лоперамида на ЦНС, чем взрослые.

У лиц, преднамеренно принявших чрезмерную дозу (от 40 мг до 240 мг/сут) лоперамида гидрохлорида, отмечалось удлинение интервала QT и комплекса QRS и/или серьезные желудочковые аритмии, включая тахикардию типа "пируэт"; остановка сердца, обморок. Также описывались случаи смертельного исхода при преднамеренной передозировке.

Злоупотребление, неправильное применение и/или передозировка высокими дозами лоперамида может привести к клиническому проявлению синдрома Бругада.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать ЭКГ-мониторинг для выявления удлинения интервала QT.

При появлении симптомов передозировки в качестве антидота можно использовать налоксон. Поскольку длительность действия лоперамида больше, чем налоксона (1-3 ч), может потребоваться повторное применение налоксона. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в течение не менее 48 ч с целью своевременного обнаружения признаков возможного угнетения ЦНС.

В связи с тем, что тактика купирования передозировки постоянно изменяется, рекомендуется связаться с токсикологическим центром (при наличии) для получения наиболее актуальных рекомендаций по лечению передозировки.

Симптомы: парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы к мочеиспусканию, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения - физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении - анксиолитики бензодиазепиновой структуры; при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение.