Импланон и Холудексан

Гормональная контрацепция.

• неосложненная желчнокаменная болезнь (билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре при невозможности их удаления хирургическим или эндоскопическим методами; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии);
• хронический активный гепатит;
• токсические (в т.ч. лекарственные) поражения печени;
• алкогольная болезнь печени (АБП);
• неалкогольный стеатогепатит;
• первичный билиарный цирроз печени;
• первичный склерозирующий холангит;
• муковисцидоз;
• атрезия внутрипеченочных желчных путей, врожденная атрезия желчного протока;
• дискинезии желчевыводящих путей;
• билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит.

Применяется в форме подкожных имплантатов, а также в составе комбинированных гормональных контрацептивов в форме вагинального кольца.

Доза зависит от применяемой лекарственной формы.

Холудексан принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды, при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите - 1 раз в сутки, перед сном, при диффузных заболеваниях печени - 2-3 раза в сутки вместе с едой.

Хронические заболевания печени, желчнокаменная болезнь (холестериновые желчные-камни и билиарный сладж) - непрерывно в течение длительного времени (от нескольких месяцев до нескольких лет) в суточной дозе - от 10 мг/кг до 12-15 мг/кг (2-5 капсул)! Длительность приема для растворения камней - до полного растворения плюс еще 3 месяца для профилактики рецидивов камнеобразования.

При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите - по 300 мг (1 капсула) в сутки, перед сном. Курс лечения - от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости до 2 лет.

После холецистэктомии, для профилактики повторного холелитиаза - 300 мг 2 раза в сутки в течение нескольких месяцев.

Токсические, лекарственные поражения печени, АБП и атрезия желчньгх путей - 10-15 мг/кг/сут в течение 6-12 месяцев и более.

Первичный билиарный цирроз - 10-15 мг/кг/сут (при необходимости - до 20 мг/кг) от 6 месяцев до нескольких лет.

Первичный склерозирующйй холангит - 12-15 мг/кг/сут,(до 20 мг/кг) от 6 месяцев до нескольких лет.

Неалкогольный стеатогепатит -13-15 мг/кг/сут от 6 месяцев-до нескольких лет.

Муковисцидоз - 20-30 мг/кг/сут (до 20 мг/кг) от 6 месяцев до нескольких лет.

Детям старше 3-х лет УДХК назначают индивидуально, из расчета 10-20 мг/кг/сут.

Беременность (в т.ч. предполагаемая); тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); наличие антител к фосфолипидам; мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; рак молочной железы (в т.ч. в анамнезе); установленные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли; доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; тяжелые формы заболеваний печени (до нормализации функциональных проб печени), в т.ч. желтуха; врожденные гипербилирубинемии (в т.ч. в анамнезе); неконтролируемая артериальная гипертензия; детский возраст; кровотечение из влагалища неясной этиологии; повышенная чувствительность к этоногестрелу.

• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нефункционирующий желчный пузырь;
• желчно-желудочный свищ;
• острый холецистит;
• острый холангит;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• острые инфекционные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• обтурация желчевыводящих путей;
• эмпиема желчного пузыря;
• детский возраст до 3-х лет;
• гиперчувствительность к препарату.

С осторожностью: хотя УДХК. не имеет возрастных ограничений в применении, с осторожностью применяют, капсулы Холудексан у детей ввозрасте от 3-х до 4-х лет, т.к. возможно затруднение при проглатывании капсул.

Связь перечисленных ниже побочных эффектов с применением этоногестрела в форме импланта как не подтверждена, так и не опровергнута.

Со стороны половой системы и молочных желез: возможны изменения характера менструальных кровотечений (в т.ч. изменения частоты, интенсивности или длительности кровотечений; очень часто (≥1/10) - болезненность в молочных железах, боль в груди, нерегулярные менструации; часто (≥1/100, <1/10) - дисменорея, киста яичника; нечасто (≥1/1000, <1/100) - дискомфорт в области вульвы и влагалища, галакторея, увеличение молочных желез, зуд в области вульвы и влагалища; отдельные сообщения - внематочная беременность.

Инфекции и инвазии: очень часто (≥1/10) - вагинальная инфекция (вульвовагинит); нечасто (≥1/1000, <1/100) - фарингит, ринит, инфекция мочевыводящих путей (уретрит, цистит).

Со стороны нервной системы: очень часто (≥1/10) - головная боль; часто (≥1/100, <1/10) - головокружение; нечасто (≥1/1000, <1/100) - мигрень, сонливость

Со стороны психики: часто (≥1/100, <1/10) - эмоциональная лабильность, депрессия, нервозность, снижение либидо; нечасто (≥1/1000, <1/100) - тревога, бессонница

Со стороны обмена веществ: очень часто (≥1/10) - увеличение массы тела; часто (≥1/100, <1/10) - повышение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов: очень часто (≥1/10) - акне; часто (≥1/100, <1/10) - алопеция; нечасто (≥1/1000, <1/100) - гипертрихоз, сыпь, зуд; редко - себорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1/100, <1/10) - боли в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто (≥1/1000, <1/100) - рвота, запор, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - боль в спине, артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - дизурия.

Аллергические реакции: возможно - анафилактические реакции, крапивница и ангионевротический отек (или его более тяжелое течение) и/или более тяжелое течение наследственного ангионевротического отека.

Общие реакции: часто (≥1/100, <1/10) - утомляемость, гриппоподобное состояние, боль.

Прочие: часто (≥1/100, <1/10) - приливы; нечасто (≥1/1000, <1/100) - дизурия; редко - клинически значимое повышение АД.

У женщин, применяющих контрацептивные гормональные средства возможны: венозные тромбоэмболии (ВТЭ, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия); артериальные тромбоэмболии; гормонозависимые опухоли (опухоли печени, рак молочной железы); хлоазма; желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес при беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Боль в спине, тошнота, рвота, диарея (может быть дозозависимой), запоры, преходящее (транзиторное) повышение активности печеночных трансаминаз, аллергические реакций; редко - кальцинирование желчных камней, обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция.

Гестаген. Этоногестрел является биологически активным метаболитом дезогестрела - гестагена, широко применяющегося в качестве перорального контрацептивного гормонального средства. Структурно он является производным 19-нортестостерона и в органах-мишенях с высоким сродством связывается с рецепторами прогестерона. Контрацептивный эффект этоногестрела в основном достигается за счет подавления овуляции. Овуляций не наблюдалось в течение первых 2 лет применения, и лишь редко они возникали в течение третьего года. Помимо подавления овуляции этоногестрел также вызывает повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее прохождению сперматозоидов. Клинические исследования были проведены у женщин в возрасте 18-40 лет.

Контрацептивное действие этоногестрела является обратимым. Хотя этоногестрел подавляет овуляцию, активность яичников подавляется не полностью.

Этоногестрел не влияет на изменение минеральной плотности костной ткани и метаболизм липидов.

Холудексан - гепатопротекторное средство, оказывает так же желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие.

Обладая высокими полярными свойствами, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюксэзофагите. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран (гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ), стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК- эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижая секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуностимулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. УДХК замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов и др.)

УДХК абсорбируется в тонкой кишке за счет пассивной диффузии (около 90%), а в подвздошной кишке посредством активного транспорта: C_max при приеме внутрь 50 мг через 30, 60, 90 мин - 3,8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. C_max достигается через 1-3 ч.

Связь с белками высокая - до 96-99 %. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме Холудексана-УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48 % от общего количества желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации. УДХК в желчи.

Метаболизируется в печени (клиренс при первичном прохождений через печень) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около-50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся УДХК поступает в толстый/ кишечник; где подвергается расщеплению бактериями: (дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолил глицинового, или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Противопоказано применение при беременности. При проведении доклинических исследований обнаружено, что очень высокие дозы прогестагенных соединений могут вызывать маскулинизацию плодов женского пола.

Известно, что небольшое количество этоногестрела выделяется с грудным молоком. Основываясь на имеющихся данных, применение этоногестрела в форме импланта во время грудного вскармливания возможно, но только под наблюдением врача за развитием и ростом грудного ребенка.

Женщинам детородного возраста в период применения препарата рекомендуют применять негормональные средства контрацепции. Применение УДХК при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных строго контролируемых исследований применения УДХК у беременных женщин не проводилось). Данные о выделении УДХК с грудным молоком в настоящее время отсутствуют. При необходимости применения УДХК в период лактаций следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

Так как возможно затруднение при проглатывании капсул, препарат не должен применяться в данной лекарственной форме у детей в возрасте до 3 лет; у детей в возрасте от 3-х до 4-х лет применяется с осторожностью.

С осторожностью и после тщательной оценки в каждом конкретном случае соотношения пользы и возможного риска следует применять этоногестрел в форме импланта при наличии любого из следующих состояний или факторов риска: длительная иммобилизация, вызванная хирургическим вмешательством или другими причинами; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, обширная травма); стойкая артериальная гипертензия; сахарный диабет, в т.ч. сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным тромбозам, в т.ч. недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III; заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени; терапия антикоагулянтами; тяжелая депрессия.

В случае возникновения острых или обострения хронических заболеваний печени женщине следует обратиться к специалисту для обследования и консультации.

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что существует связь между применением комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением частоты развития венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Хотя клиническая значимость этих результатов в отношении этоногестрела (биологически активного метаболита дезогестрела), используемого в качестве контрацептивного гормонального средства, в отсутствие эстрогенного компонента неизвестна, в случае тромбоза имплантат следует удалить.

Хотя прогестагены могут оказывать влияние на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, нет подтверждения того, что существует необходимость изменять лечебный режим у больных сахарным диабетом, применяющих контрацептивные гормональные средства, содержащие только прогестаген. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения контрацептивных гормональных средств, содержащих только прогестаген.

Необходимо проводить периодические осмотры женщин, которые проходят терапию по поводу гиперлипидемии. Некоторые прогестагены могут увеличивать уровень ЛПНП и ухудшать контроль гиперлипидемии.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время применения этоногестрела.

Несмотря на то, что этоногестрел подавляет овуляцию, в случае наличия у женщины аменореи или болей в животе при дифференциальной диагностике следует учитывать внематочную беременность.

Имеются сообщения о следующих состояниях, имевших место как при беременности, так и при применении половых стероидных гормонов, но связь с применением прогестагенов не была установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом и (наследственный) ангионевротический отек.

Применение этоногестрела не показано до наступления менархе (первой менструации).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этоногестрел может вызвать головокружение. Поэтому женщину следует предупредить, что при возникновении головокружения не следует водить автотранспорт или пользоваться сложной техникой.

При приеме препарата с целью растворения желчных камней необходимо соблюдение следующих условий: камни должны быть холестериновыми (рентгенонегативными), их размер не должен превышать 15-20 мм, желчный пузырь должен оставаться функциональным и должен быть наполнен камнями не более чем на половину, проходимость пузырного и общего желчного протока должна быть сохранена. При длительном (более 1 месяца) приеме препарата каждые 4 недели в первые 3 месяца лечения, в дальнейшем - каждые 3 месяца проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 месяцев по данным ультразвукового и рентгенологического исследования желчевыводящих путей. После полного растворения камней рекомендуется продолжить применение Холудексана в течение, по крайней мере, 3 месяцев, для того чтобы способствовать растворению остатков камней, размеры которых слишком малы, для их обнаружения, и для профилактики рецидива камнеобразования.

Если в течение 6 месяцев после начала терапии частичного растворения камней не произошло, маловероятно, что лечение будет эффективным.

Использование в педиатрии

Так как возможно затруднение при проглатывании капсул, препарат не должен применяться в данной лекарственной форме у детей в возрасте до 3 лет; у детей в возрасте от 3-х до 4-х лет применяется с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и/или другими механизмами.

Взаимодействие между гормональными контрацептивами и другими лекарственными средствами может привести к прорывному кровотечению и/или к снижению контрацептивного эффекта. Специальных исследований, посвященных изучению взаимодействия с этоногестрелом, не проводилось.

Антациды, содержащие алюминий и ионообменные смолы (колестирамин), снижают абсорбцию препарата. Гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают
насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты. Повышает эффект пероральных гипогликемических препаратов.