Импланон и Листрил

Гормональная контрацепция.

• артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии у пациентов, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности).

Применяется в форме подкожных имплантатов, а также в составе комбинированных гормональных контрацептивов в форме вагинального кольца.

Доза зависит от применяемой лекарственной формы.

Препарат следует принимать внутрь.

При артериальной гипертензии пациентам, не получающим другие гипотензивные средства, назначают по 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2-3-дня на 5 мг до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут. Увеличение дозы >40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД. Поддерживающая суточная доза - 20 мг. Максимальная суточная доза - 40 мг.

Полный эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, прием таких препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Листрила. Если это неосуществимо, начальная доза Листрила не должна превышать 5 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

При реноваскупярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы целесообразно назначать также низкую начальную дозу - 2.5-5 мг/сут, под усиленным врачебным контролем (контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выделяется через почки, начальная доза должна быть определена в зависимости от КК. Затем в соответствии с реакцией, следует установить поддерживающую дозу в условиях частого контроля функции почек, уровня калия, натрия в сыворотке крови.

Таблица. Зависимость начальной дозы от КК (включая и пациентов, подвергнутых лечению гемодиализом).

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10-15 мг/сут.

При хронической сердечной недостаточности терапию лизиноприлом начинают с 2.5 мг 1 раз/сут, с последующим увеличением дозы на 2.5 мг через 3-5 дней до обычной, поддерживающей суточной дозы 5-20 мг. Максимальная суточная доза - 20 мг.

Острый инфаркт миокарда (в составе комбинированной терапии)

В первые сутки - 5 мг внутрь, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг 1 раз/сут. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат применять не менее 6 недель.

В начале лечения или в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (≤120 мм рт.ст.) следует назначать меньшую дозу 2.5 мг.

При снижении АД (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) суточную дозу в 5 мг можно при необходимости временно снизить до 2.5 мг. При длительно выраженном снижении АД (систолическое АД <90 мм рт.ст. >1 ч), лечение Листрилом следует прекратить.

У пациентов пожилого возраста часто наблюдается более выраженное длительное гипотензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла, поэтому рекомендуется начинать лечение с дозы 2.5 мг/сут.

Беременность (в т.ч. предполагаемая); тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); наличие антител к фосфолипидам; мигрень с очаговой неврологической симптоматикой; рак молочной железы (в т.ч. в анамнезе); установленные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли; доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; тяжелые формы заболеваний печени (до нормализации функциональных проб печени), в т.ч. желтуха; врожденные гипербилирубинемии (в т.ч. в анамнезе); неконтролируемая артериальная гипертензия; детский возраст; кровотечение из влагалища неясной этиологии; повышенная чувствительность к этоногестрелу.

• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. и вследствие применения ингибиторов АПФ);
• наследственный отек Квинке;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к лизиноприлу;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью применяют препарат при выраженных нарушениях функции почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состоянии после трансплантации почки, почечной недостаточности, азотемии, гиперкалиемии, стенозе устья аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), ИБС, коронарной недостаточности, аутоиммунных системных заболеваниях (в т.ч. склеродермии, СКВ), угнетении костно-мозгового кроветворения, диете с ограничением натрия, гиповолемических состояниях (в т.ч. возникших в результате диареи, рвоты), у пациентов пожилого возраста.

Связь перечисленных ниже побочных эффектов с применением этоногестрела в форме импланта как не подтверждена, так и не опровергнута.

Со стороны половой системы и молочных желез: возможны изменения характера менструальных кровотечений (в т.ч. изменения частоты, интенсивности или длительности кровотечений; очень часто (≥1/10) - болезненность в молочных железах, боль в груди, нерегулярные менструации; часто (≥1/100, <1/10) - дисменорея, киста яичника; нечасто (≥1/1000, <1/100) - дискомфорт в области вульвы и влагалища, галакторея, увеличение молочных желез, зуд в области вульвы и влагалища; отдельные сообщения - внематочная беременность.

Инфекции и инвазии: очень часто (≥1/10) - вагинальная инфекция (вульвовагинит); нечасто (≥1/1000, <1/100) - фарингит, ринит, инфекция мочевыводящих путей (уретрит, цистит).

Со стороны нервной системы: очень часто (≥1/10) - головная боль; часто (≥1/100, <1/10) - головокружение; нечасто (≥1/1000, <1/100) - мигрень, сонливость

Со стороны психики: часто (≥1/100, <1/10) - эмоциональная лабильность, депрессия, нервозность, снижение либидо; нечасто (≥1/1000, <1/100) - тревога, бессонница

Со стороны обмена веществ: очень часто (≥1/10) - увеличение массы тела; часто (≥1/100, <1/10) - повышение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов: очень часто (≥1/10) - акне; часто (≥1/100, <1/10) - алопеция; нечасто (≥1/1000, <1/100) - гипертрихоз, сыпь, зуд; редко - себорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1/100, <1/10) - боли в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто (≥1/1000, <1/100) - рвота, запор, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - боль в спине, артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто (≥1/1000, <1/100) - дизурия.

Аллергические реакции: возможно - анафилактические реакции, крапивница и ангионевротический отек (или его более тяжелое течение) и/или более тяжелое течение наследственного ангионевротического отека.

Общие реакции: часто (≥1/100, <1/10) - утомляемость, гриппоподобное состояние, боль.

Прочие: часто (≥1/100, <1/10) - приливы; нечасто (≥1/1000, <1/100) - дизурия; редко - клинически значимое повышение АД.

У женщин, применяющих контрацептивные гормональные средства возможны: венозные тромбоэмболии (ВТЭ, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия); артериальные тромбоэмболии; гормонозависимые опухоли (опухоли печени, рак молочной железы); хлоазма; желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес при беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: головокружение, головная боль (5-6%), слабость, диарея, сухой кашель (3%), тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, кожная сыпь, боль в груди (1-3%).

Прочие побочные эффекты (частота <1%):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушение функции почек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ.

Со стороны системы кроветворения: возможно - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; при длительном лечении - небольшое снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, азотемия, гиперурикемия, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, особенно при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета и реноваскуляриой гипертензии.

Аллергические реакции: 0.1% - ангионевротический отек (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности).

Редко встречающиеся побочные эффекты (<1%):

Со стороны ЦНС: астенический синдром, лабильность настроения, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, инфаркт миокарда: цереброваскулярный инсульт у пациентов с повышенным риском заболевания вследствие выраженного снижения АД.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, диспепсия, изменения вкуса, боли в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия.

Дерматологические реакции: крапивница, повышенное потоотделение, кожный зуд, алопеция.

Аллергические реакции: синдром, включающий в себя ускорение СОЭ, артралгию и появление антинуклеарных антител.

Прочие: миалгия, лихорадка, нарушение развития плода, снижение потенции.

Гестаген. Этоногестрел является биологически активным метаболитом дезогестрела - гестагена, широко применяющегося в качестве перорального контрацептивного гормонального средства. Структурно он является производным 19-нортестостерона и в органах-мишенях с высоким сродством связывается с рецепторами прогестерона. Контрацептивный эффект этоногестрела в основном достигается за счет подавления овуляции. Овуляций не наблюдалось в течение первых 2 лет применения, и лишь редко они возникали в течение третьего года. Помимо подавления овуляции этоногестрел также вызывает повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее прохождению сперматозоидов. Клинические исследования были проведены у женщин в возрасте 18-40 лет.

Контрацептивное действие этоногестрела является обратимым. Хотя этоногестрел подавляет овуляцию, активность яичников подавляется не полностью.

Этоногестрел не влияет на изменение минеральной плотности костной ткани и метаболизм липидов.

Ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I.

Снижение содержания ангиотензина II ведет к уменьшению секреции альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и индуцирует синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение сердечного выброса и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью.

Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит от величины дозы.

Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6-7 ч, длительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене препарата выраженного повышения АД не наблюдалось.

Помимо снижения АД Листрил уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Листрил не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Всасывание

После приема препарата внутрь лизиноприл всасывается из ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию препарата. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. Т_max в плазме крови достигаются приблизительно через 7 ч, C_max составляет 90 нг/мл.

Распределение

Почти не связывается с белками плазмы крови.

Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в печени.

Выведение

Выводится с мочой в неизмененном виде.

T_1/2 составляет 12 ч.

Противопоказано применение при беременности. При проведении доклинических исследований обнаружено, что очень высокие дозы прогестагенных соединений могут вызывать маскулинизацию плодов женского пола.

Известно, что небольшое количество этоногестрела выделяется с грудным молоком. Основываясь на имеющихся данных, применение этоногестрела в форме импланта во время грудного вскармливания возможно, но только под наблюдением врача за развитием и ростом грудного ребенка.

Применение лизиноприла в период беременности противопоказано.

При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод: возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная смерть. Данных о негативных влияниях препарата на плод при применении во время I триместра беременности нет.

За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Лизиноприл проникает через плаценту. Данных о выделении лизиноприла с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью и после тщательной оценки в каждом конкретном случае соотношения пользы и возможного риска следует применять этоногестрел в форме импланта при наличии любого из следующих состояний или факторов риска: длительная иммобилизация, вызванная хирургическим вмешательством или другими причинами; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, обширная травма); стойкая артериальная гипертензия; сахарный диабет, в т.ч. сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным тромбозам, в т.ч. недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III; заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени; терапия антикоагулянтами; тяжелая депрессия.

В случае возникновения острых или обострения хронических заболеваний печени женщине следует обратиться к специалисту для обследования и консультации.

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что существует связь между применением комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением частоты развития венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии). Хотя клиническая значимость этих результатов в отношении этоногестрела (биологически активного метаболита дезогестрела), используемого в качестве контрацептивного гормонального средства, в отсутствие эстрогенного компонента неизвестна, в случае тромбоза имплантат следует удалить.

Хотя прогестагены могут оказывать влияние на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, нет подтверждения того, что существует необходимость изменять лечебный режим у больных сахарным диабетом, применяющих контрацептивные гормональные средства, содержащие только прогестаген. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения контрацептивных гормональных средств, содержащих только прогестаген.

Необходимо проводить периодические осмотры женщин, которые проходят терапию по поводу гиперлипидемии. Некоторые прогестагены могут увеличивать уровень ЛПНП и ухудшать контроль гиперлипидемии.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время применения этоногестрела.

Несмотря на то, что этоногестрел подавляет овуляцию, в случае наличия у женщины аменореи или болей в животе при дифференциальной диагностике следует учитывать внематочную беременность.

Имеются сообщения о следующих состояниях, имевших место как при беременности, так и при применении половых стероидных гормонов, но связь с применением прогестагенов не была установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом и (наследственный) ангионевротический отек.

Применение этоногестрела не показано до наступления менархе (первой менструации).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этоногестрел может вызвать головокружение. Поэтому женщину следует предупредить, что при возникновении головокружения не следует водить автотранспорт или пользоваться сложной техникой.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении объема жидкости, вызванной терапией диуретиками, уменьшением соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности возможно выраженное снижение АД.

Нередко симптоматическая артериальная гипотензия выявляется у пациентов с тяжелой стадией хронической сердечной недостаточности вследствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение Листрилом следует начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков).

Подобных правил следует придерживаться и при назначении препарата пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, поскольку резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При применении Листрила у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения Листрила, по возможности, следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить потерянный объем жидкости, с начала лечения следует тщательно контролировать действие назначенной дозы Листрила на пациента.

В случае стеноза почечной артерии (в особенности при двухстороннем стенозе, при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение Листрила может привести и к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

Острый инфаркт миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Листрил возможно применять одновременно с в/в введением или применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, способен вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД.

Поскольку не исключен потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови.

При применении препарата в условиях диализа с полиакрилнитрильной мембраной может возникать анафилактический шок, поэтому рекомендуется другой тип мембраны для диализа или назначение других антигипертензивных средств.

У пациентов пожилого возраста та же самая доза, что и у пациентов молодого возраста, приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на отсутствие различий в антигипертензивном действии Листрила между пожилыми и молодыми людьми.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Листрила, примененного в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

Взаимодействие между гормональными контрацептивами и другими лекарственными средствами может привести к прорывному кровотечению и/или к снижению контрацептивного эффекта. Специальных исследований, посвященных изучению взаимодействия с этоногестрелом, не проводилось.

При одновременном применении Листрила с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактон, триамтерен, амилорид), калием, заменителями соли, содержащими калий, требуется особая осторожность, поскольку повышается риск развития гиперкалиемии (особенно при нарушенной почечной функции). Комбинированное применение вышеперечисленных препаратов возможно только на основе индивидуального решения лечащего врача при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови и функции почек.

При одновременном применении Листрила с диуретиками и другими антигипертензивными средствами возможно наступление аддитивного антигипертензивного эффекта, вследствие чего возрастает риск выраженного снижения АД.

При одновременном применении Листрила с НПВС (в т.ч. индометацин), эстрогенами, адреностимуляторами возможно снижение антигипертензивного действия лизиноприла.

При одновременном применении Листрила с литием может уменьшиться выделение последнего, поэтому следует регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

При одновременном применении Листрила с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла в ЖКТ.

Этанол усиливает действие Листрила.

При одновременном применении Листрила с диуретиками уменьшается выведение калия из организма.

Симптомы: возникают при приеме однократной дозы 50 мг - выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение жидкости, контроль АД, контроль и нормализация водно-электролитного баланса. Листрил может быть выведен из организма с помощью гемодиализа.