Импликор и Паклитаксел

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Рак яичников

• терапия первой линии в комбинации с цисплатином у пациентов с поздними стадиями рака яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства;
• терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников в случае, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

Рак молочной железы

• адъювантная терапия у пациентов с метастазами в лимфатических узлах после терапии антрациклинами и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативу пролонгированной терапии АЦ;
• терапия первой линии метастатического рака молочной железы после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
• терапия первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER-2) при наличии противопоказаний к антрациклинам;
• терапия второй линии (монотерапия) метастатического рака молочной железы в случае неэффективности стандартной терапии, включающей препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого

• терапия первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

• терапия второй линии прогрессирующей саркомы Капоши у пациентов со СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 2 раза/сут, утром и вечером, во время еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат назначают пациентам, которые уже принимают ивабрадин и метопролол в оптимальных дозах. При необходимости коррекцию дозы следует проводить монопрепаратами ивабрадина и метопролола. Решение об изменении режима дозирования рекомендуется принимать на основании ряда обследований, включающих показатели ЧСС, ЭКГ или результаты 24-часового холтеровского мониторирования, а также при условии стабильного приема пациентом оптимальной дозы метопролола и ивабрадина.

Если не наблюдается уменьшения симптомов стенокардии в течении 3 месяцев после начала лечения, лечение препаратом следует прекратить.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК выше 15 мл/мин) не требуется изменения дозы препарата. При КК ниже 15 мл/мин применять препарат следует с осторожностью.

Препарат можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени препарат противопоказан.

У пациентов в возрасте старше 65 лет применять препарат следует с осторожностью.

Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию с применением ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов гистаминовых Н₁- и Н₂-рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации представлен в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемый режим премедикации

* 8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши;

** или его эквивалент, например, хлорфенирамин 10 мг в/в.

Рак яичников

Терапия первой линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Терапия второй линии (монотерапия)

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия

После стандартного комбинированного лечения проводится 4 курса терапии препаратом Паклитаксел-Тева в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Терапия первой линии

Монотерапия: в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с доксорубицином: через 24 ч после введения доксорубицина - в дозе 220 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели; при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.

Терапия второй линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

Терапия второй линии

Рекомендуемая доза - 135 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 2 недели.

В зависимости от выраженности иммуносупрессии у пациентов со СПИД рекомендуется введение препарата Паклитаксел-Тева только в случае, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет не менее 1000/мкл и количество тромбоцитов - не менее 75 000/мкл. Пациентам с выраженной нейтропенией (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней и более), или с тяжелой формой периферической невропатии, или с мукозитом (III степень тяжести или выше) при последующих курсах рекомендуется снижение дозы на 25% до дозы 75 мг/м². Необходимо рассмотреть возможность проведения мобилизации периферических стволовых клеток введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Дозирование при лечении рака молочной железы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких

Введение препарата Паклитаксел-Тева не следует повторять до тех пор, пока АКН не достигнет, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Пациентам, у которых после введения препарата Паклитаксел-Тева наблюдалась выраженная нейтропения (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени), или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу препарата Паклитаксел-Тева следует снизить на 20% при лечении немелкоклеточного рака легкого и при терапии первой линии рака яичников или на 25% при лечении рака молочной железы и рака яичников. У пациентов с мукозитом (II степени тяжести или выше) рекомендуется снижение дозы на 25%.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать. Рекомендуемые дозы представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени.

*Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; коррекция дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Недостаточно данных о проявлении токсического действия препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления раствора для инфузии

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Тева следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из пластифицированного ПВХ. Пластификатор диэтилгексифталат (ДЭГФ), содержащийся в пластифицированном ПВХ может высвобождаться при воздействии макроголаглицерилрицинилолеата, который является вспомогательным компонентом препарата.

Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным, или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Выраженная или симптоматическая брадикардия; кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, AV-блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью; СССУ (включая, синоатриальную блокаду); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия; нестабильная или острая сердечная недостаточность; у пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками; пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией); нестабильная стенокардия; тяжелое заболевание периферических сосудов; нелеченая феохромоцитома; тяжелая печеночная недостаточность; метаболический ацидоз; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС; беременность, период лактации, отсутствие адекватного метода контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучались); повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности).

С осторожностью

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальная гипотензия легкой и средней степени тяжести; врожденное удлинение интервала QT или одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; стенокардия Принцметала; хроническая сердечная недостаточность и нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковая диссинхрония; хроническая сердечная недостаточность IV ФК по классификации NYHA; AV-блокада I степени; нарушения ритма сердца; инсульт; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин); артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; бронхиальная астма или ХОБЛ; сахарный диабет, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных гипогликемических препаратов; псориаз; тиреотоксикоз; пигментная дегенерация сетчатки; тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе и проведение десенсибилизирующей терапии; одновременное применение амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общий наркоз; пожилой возраст (старше 65 лет).

• повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинилолеат);
• исходное АКН менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) АКН менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши;
• сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• тяжелое нарушение функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения (менее 100 000/мкл), легкое и умеренное нарушение функции печени, острые инфекционные заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Из нежелательных реакций на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти нежелательные реакции носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частые нежелательные реакции во время лечения метопрололом: брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Ивабрадин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - эпизоды потери сознания*.

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены); часто - нечеткость зрения; нечасто - нарушение зрения*, диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, AV-блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ), желудочковые экстрасистолы, фибрилляция предсердий, неконтролируемое АД; нечасто - ощущение сердцебиения, суправентрикулярные экстрасистолы, артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией)*, удлинение интервала QT на ЭКГ; очень редко - AV-блокада II степени, AV-блокада III степени, СССУ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь*; редко - покраснение кожи*, кожный зуд*

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек*; редко - крапивница*.

Прочие: нечасто - астения (возможно, как следствие брадикардии)*, повышенная утомляемость*; редко - общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии)*.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных: нечасто - повышение креатинина в плазме крови.

Метопролол

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - обострение псориаза.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипогликемия.

Нарушения психики: часто - ночные кошмары, патологические сновидения, повышенная возбудимость, тревога; нечасто - депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; очень редко - деперсонализация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, бессонница; нечасто - замедление скорости психических и двигательных реакций, парестезия, ступор; редко - эпизоды потери сознания; очень редко - амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - синдром сухого глаза, раздражение конъюнктивы глаз; редко - нарушение зрения, снижение продукции слезы, конъюнктивит; очень редко - ксерофтальмия.

Со стороны органа слуха и равновесия: редко - шум в ушах; очень редко - нарушение слуха, снижение слуха, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия (с обмороками), ощущение похолодания конечностей, болезнь Рейно; нечасто - AV-блокада I степени, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перемежающаяся хромота, снижение АД; редко - нарушения ритма сердца, нарушение проводимости миокарда; очень редко - учащение и утяжеление приступов у пациента со стенокардией, сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми заболеваниями сосудов конечностей до начала лечения).

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физической нагрузке; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе); редко - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диарея, боли в животе; редко - сухость во рту, дисгевзия, активности печеночных трансаминаз, отклонения показателей функции печени, нарушения функции печени; очень редко - ретроперитонеальный фиброз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, дистрофические изменения кожи, гипергидроз, псориаз, кожные псориазоподобные высыпания; редко - алопеция; очень редко - реакции фотосенсибилизации.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги; редко - мышечные спазмы, мышечная слабость; очень редко - артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - нарушение либидо; редко - половая дисфункция/импотенция; очень редко - болезнь Пейрони.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке, отеки, увеличение массы тела.

*Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световое приятия (фосфены) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77.5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3.3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0.5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

Частота и тяжесть побочных реакций при монотерапии паклитакселом в целом схожи при применении у пациентов с различными солидными опухолями (рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого). Не выявлено зависимости проявления токсичности паклитаксела от возраста пациентов.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не менее 1%, но менее 10%), нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%), редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (менее 0.01%).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции (в основном мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), включая сообщения о летальном исходе; нечасто - септический шок; редко - сепсис, перитонит, пневмония.

Со системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Угнетение функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение АКН обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном кожная сыпь); нечасто - выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие медикаментозной терапии (снижение АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в конечностях, повышенное потоотделение и повышение АД); редко - анафилактиче ские реакции, спутанность сознания; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: неизвестная частота - синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность, в основном периферическая полиневропатия; редко - периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); очень редко - судорожные припадки типа grand mal , вегетативная невропатия, приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны органа зрения: очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения ("мерцающая скотома"), особенно у пациентов, которые получали дозы выше, чем рекомендованные; неизвестная частота - макулярный отек, фотопсия, "плавающее" помутнение стекловидного тела.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение АД, "приливы"; часто - брадикардия; нечасто - инфаркт миокарда, AV-блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, в т.ч. с бигеминией, тромбоз венозных сосудов, повышение АД, тромбофлебит; редко - сердечная недостаточность; очень редко - фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, шок; неизвестная частота - флебит.

Со стороны дыхательной системы: редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, фиброз легкого, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - анорексия, тромбоз мезентериальных артерий брыжейки, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; нечасто - обратимые изменения кожи и ногтей; редко - кожный зуд, кожная сыпь, эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (рекомендуется наносить солнцезащитный крем на руки и ноги); неизвестная частота - склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестная частота - системная красная волчанка.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения (отек, боль, эритема и уплотнение, в отдельных случаях - кровоизлияние, которое может стать причиной воспаления подкожной клетчатки, фиброза кожи и некроза кожи).

Лабораторные данные: часто - выраженное повышение активности ACT, ЩФ; нечасто - повышение концентрации билирубина; редко - повышение концентрации креатинина.

Прочие: редко - лихорадка, обезвоживание, астения, периферические отеки, общее недомогание, повышение температуры тела.

Ивабрадин

Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато", что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β₂-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью.

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Метопролол обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе комбинированного препарата существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo.Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через кишечник и печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V_d у пациентов в равновесном состоянии - около 100 л. С_max при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза/сут составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV=29%). Средняя С_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%). Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S18982), доля которого составляет 40% введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови.

Т_1/2 ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 ч (70-75% AUC), а эффективный Т_1/2 - 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью почками и через кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов.

Влияние снижения функции почек (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S18982 выводится почками.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов.

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС.

Метопролол

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема. Из-за эффекта "первого прохождения" через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40%. Степень связывания с белками плазмы крови незначительная (5-10%).

Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1. Метопролол выделяется с грудным молоком. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3.7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности. В метаболизме препарата основное, но не единственное, участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6 скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде - около 5%, в отдельных случаях - до 30%. Т_1/2 составляет около 3.5 ч (от 1 до 9 ч). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

При нарушении функции печени повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Всасывание

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24-часовом - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и абсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузий (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Применение препарата при беременности и в период лактации противопоказано.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом Паклитаксел-Тева и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Мужчинам следует рекомендовать проведение криоконсервации спермы до начала лечения препаратом Паклитаксел-Тева из-за возможного развития бесплодия.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 65 лет.

Применение препарата показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией.

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы.

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмий и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Поэтому, препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса. На фоне применения препарата необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы и возможного риска при дальнейшем применении ивабрадина следует еще раз тщательным образом проанализировать.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение препарата противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин. Если на фоне терапии препаратом наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата, перейдя на прием препаратов на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола или отменить лечение.

Применение препарата совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано. Не было отмечено изменение профиля безопасности при комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами медленных кальциевых каналов - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов.

В период применения препарата состояние пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточность, должно быть стабильным. У пациентов с хронической сердечной недостаточность IV ФК по классификации NYHA препарат рекомендуется применять с осторожностью, т.к. данные о применении препарата у данной группы пациентов ограничены.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по применению препарата у этих пациентов отсутствуют.

Препарат влияет на функцию сетчатки глаза. В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат следует принимать с осторожностью.

Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ИБС. Прекращение приема препарата должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомпонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно, в течение не менее 2 недель, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. В случае появления у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Не доказано повышение риска развития выраженной брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее, из-за отсутствия достаточных данных плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы ивабрадина.

Препарат не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT. При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг. Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в т.ч. желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7.1% пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6.1% пациентами принимавшими плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Несмотря на то, что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют β₂-адренорецепторы, например, тербуталин. Если пациент уже принимает препараты группы селективных бета₂-адреномиметиков, может потребоваться увеличение их дозы.

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить препарат и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако и их применять следует с осторожностью.

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечении пероральными гипогликемическими препаратами. Пациентов необходимо предупреждать о том, что бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые симптомы гипогликемии, в т.ч. тахикардию. В то же время, такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета₁-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Длительную терапию бета-адреноблокаторами, как правило, не следует отменять перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-адреноблокатора все-таки необходима, прием препарата следует прекращать постепенно. Полностью прием препарата должен быть прекращен за 48 ч до общей анестезии.

Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также у пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск более тяжелых анафилактических реакций. Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение адреналина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием.

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении препарата, который содержит метопролол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Имеющиеся в отношении компонентов данные предполагают возможное влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациентов следует предупредить о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном, в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Лечение препаратом Паклитаксел-Тева проводится под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Учитывая возможность экстравазации, необходимо контролировать введение препарата Паклитаксел-Тева.

Следует учитывать, что в связи с возможностью развития серьезных реакций повышенной чувствительности должны быть заранее приняты соответствующие меры предосторожности. Серьезные реакции повышенной чувствительности, сопровождающиеся одышкой, артериальной гипотензией, требующей терапевтического вмешательства, генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Паклитаксел-Тева после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, гистамин-опосредованы. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить инфузию препарата Паклитаксел-Тева и начать симптоматическое лечение. Повторно вводить препарат Паклитаксел-Тева таким пациентам не следует.

Если препарат Паклитаксел-Тева применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел-Тева, а затем цисплатин.

Угнетение функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата Паклитаксел-Тева. Во время лечения необходимо регулярно контролировать анализ крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью наиболее подвержены риску развития токсического эффекта препарата Паклитаксел-Тева, что может проявиться миелосупрессией 3-4 степени. Нет сведений о том, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени может увеличиться токсический эффект при 3-часовой инфузии препарата Паклитаксел-Тева. При более продолжительном введении препарата Паклитаксел-Тева степень миелосупрессии увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать изменение дозы препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Нет данных о применении препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с исходно тяжелым холестазом. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата Паклитаксел-Тева не рекомендуется.

При монотерапии препаратом Паклитаксел-Тева нарушение сердечной проводимости развивается редко. В случаях развития тяжелых нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить соответствующую терапию и не прерывный кардиомониторинг. Снижение и повышение АД, брадикардия, зафиксированные во время кардиомониторинга, как правило, не сопровождаются субъективной симптоматикой и не требуют лечения. Наиболее часто изменение жизненно важных показателей сердечной деятельности наблюдается в течение первого часа инфузии препарата Паклитаксел-Тева. Тяжелые нарушения сердечной деятельности чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклетоным раком легких, чем при раке яичников и раке молочной железы. У пациентов с саркомой Капоши не было зафиксировано случаев сердечной недостаточности.

Перед проведением терапии первой линии метастатического рака молочной железы комбинацией препарата Паклитаксел-Тева с доксорубицином или трастузумабом состояние сердечной деятельности пациента необходимо тщательно обследовать (анамнез, данные физикального обследования, ЭКГ, эхокардиография, многовходная изотопная артериография). Во время лечения этими комбинациями требуется проведение тщательного кардиомониторинга (например, каждые 3 месяца) для того, чтобы иметь возможность выявить пациентов с прогрессирующим нарушением сердечной функции и вовремя модифицировать кумулятивную дозу (мг/м²) антрациклинов. При снижении сократительной функции миокарда, даже в случае бессимптомного течения, лечащий врач должен тщательно оценить отношение ожидаемой пользы от продолжительности химиотерапии и возможного риска ухудшения сердечной деятельности, в т.ч. риска появления не обратимых повреждений миокарда. В случае продолжения химиотерапии кардиомониторинг следует проводить более часто (например, через 1-2 цикла). С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов доксорубицин и трастузумаб.

Несмотря на то, что при применении препарата Паклитаксел-Тева симптомы периферической невропатии возникают часто, тяжелые их проявления наблюдаются редко.

Препарат Паклитаксел-Тева в комбинации с лучевой терапией, независимо от хронологии применения этой схемы лечения, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

Редкие случаи псевдомембранозного колита у пациентов, которым одновременно с препаратом Паклитаксел-Тева не применяли антибиотики, необходимо дифференцировать со случаями тяжелой или персистирующей диареи, которая может возникнуть во время или вскоре после окончания лечения препаратом Паклитаксел-Тева.

Т.к. препарат Паклитаксел-Тева содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Паклитаксел-Тева является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата Паклитаксел-Тева сохраняется в течение 96 ч при температуре менее 25°С. После разведения раствор нельзя замораживать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Паклитаксел-Тева пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием головокружения.

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ.

Ивабрадин

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание препаратов противопоказано.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и антиаритмических средств, удлиняющих интервал QT(например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон), а также лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения). Одновременное применение указанных препаратов может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

При одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками гипокалиемия может повысить риск развития аритмий. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия лекарственных препаратов.

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при назначении минимальных доз ивабрадина, 2.5 мг 2 раза/сут, тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин, под контролем ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и зверобой продырявленный) при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать увеличения дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза/сут и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. Не следует применять препараты, содержащие зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих препаратов: ингибиторов протоновой помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), производных дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина.

Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина, и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протоновой помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии.

Метопролол

Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV-проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим в период лечения бета-адреноблокаторами в/в введение блокаторов медленных кальциевых каналов противопоказано.

Барбитураты значительно усиливают метаболизм метопролола за счет индукции фермента. Снижение плазменной концентрации метопролола и, как следствие, уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм) отмечали на фоне применения фенобарбитала.

Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене гипотензивных средств центрального действия (например, клонидин). Не следует резко прекращать прием гипотензивных препаратов центрального действия. Внезапная отмена таких препаратов, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск синдрома отмены. Одновременный прием клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов, возможно, и селективных бета-адреноблокаторов повышают риск синдрома отмены. В случае одновременного применения клонидина, его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.

Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусового узла одновременный прием с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов, с развитием брадикардии, блокады синусового узла и AV-блокады. Т_1/2 амиодарона очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие препаратов может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические препараты I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и AV-проводимость.

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.

Циметидин, препараты, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, нейролептики (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина.

Метопролол может снижать выведение других лекарственных препаратов (например, лидокаина).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, ингаляционные анестетики усиливают брадикардию.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала приема препаратов следующих групп:

• нитратов (в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола);
• сердечных гликозидов (дигоксин), т.к. при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость AV-проведения и вызывать брадикардию;
• бета-адреноблокаторы (например, глазные капли) и ингибиторы МАО (рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, т.к. при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами повышается риск брадикардии и усиления гипотензивного действия);
• адреналин (если при определенных обстоятельствах пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение адреналина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов, чем у неселективных);
• парасимпатомиметики (одновременный прием парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию);
• НПВП (одновременный прием НПВП, например, индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола;
• инсулин и пероральные гипогликемические препараты (метопролол может усилить эффект гипогликемических препаратов для приема внутрь и маскировать симптомы гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных гипогликемических препаратов).

Одновременный прием трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).

При одновременном внутривенном введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск ортостатической гипотензии.

Эрготамин при совместном приеме может усиливать вазоконстрикцию.

При одновременном применении с курареподобными миорелаксантами возможно усиление нейромышечной блокады.

Бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина.

При одновременном приеме антацидов отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

При терапии первой линии рака яичников паклитаксел следует применять перед применением цисплатина. Когда паклитаксел применяется перед цисплатином, профиль без опасности применения паклитаксела соответствует монотерапии паклитакселом. В случае, если паклитаксел применяется после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и на 25% снижается клиренс паклитаксела. У пациентов, принимающих комбинацию паклитаксел/цисплатин, риск развития почечной недостаточности выше по сравнению с монотерапией цисплатином при лечении рака органов малого таза у женщин.

При лечении рака молочной железы комбинацией паклитаксел/доксорубицин инфузию паклитаксела необходимо проводить через 24 ч после введения доксорубицина. В случае более раннего введения паклитаксела может быть снижено выведение доксорубицина и его активных метаболитов.

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола, не препятствует выведению паклитаксела у пациентов, поэтому отсутствует необходимость проводить коррекцию дозы.

Другие данные о потенциальном лекарственном взаимодействии между паклитакселом и другими ингибиторами изофермента CYP3A4 ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела одновременно с известными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин).

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при применении с нелфинавиром и ритонавиром и не изменялся при применении с индинавиром. О взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы информации недостаточно. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор не сообщалось.

Симптомы, связанные с ивабрадином, могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Симптомы, связанные с метопрололом: может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, AV блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанность сознания, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 мин (в период до 2 ч) после приема препарата.

Лечение: помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 ч после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в ОИТ, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится в/в введение бета-адреномиметиков, например, изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальным антидотом метопролола является атропин (в дозе 0.5-2 мг в/в), его введению предшествует в/в введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное в/в введение диазепама.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот к паклитакселу не известен.