Имуран и Фосренол

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии).

Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический активный гепатит, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия, псориаз, болезнь Крона, НЯК.

Неэффективность и противопоказания к применению ГКС или необходимости снижения их дозы.

• гиперфосфатемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД);
• пациенты с хроническими заболеваниями почек, не находящиеся на гемодиализе, с концентрацией фосфатов в плазме >1.78 ммоль/л, при недостаточной эффективности низкофосфатной диеты для контроля концентрации фосфатов в плазме.

Препарат назначают внутрь взрослым, включая пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Таблетки следует разжевывать, не проглатывать целиком. Лекарственная форма таблетки жевательные позволяет избежать дополнительного приема жидкости. Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.

Опыт применения препарата длительностью более 2 лет ограничен. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза при длительности применения препарата более 2 лет.

Фосренол следует принимать во время или сразу после еды. Суточную дозу следует делить между приемами пищи. Следует контролировать концентрацию фосфатов в сыворотке крови, и дозу препарата Фосренол следует повышать каждые 2-3 недели до достижения приемлемой концентрации фосфатов, после этого следует продолжать регулярно контролировать концентрацию фосфатов.

Имеются данные о том, что контроль концентрации фосфатов в крови достигается при начальной дозе 750 мг/сут. В клинических исследованиях максимальная доза препарата (у ограниченного числа больных) составляла 3750 мг. У пациентов, чувствительных к применению лантана, приемлемая концентрация фосфатов в сыворотке крови обычно достигается при дозе лантана 1500-3000 мг/сут.

Благодаря особенностям механизма действия и отсутствию печеночного метаболизма, при нарушении функции печени коррекция дозы препарата не требуется, но за пациентами следует тщательно наблюдать.

• гипофосфатемия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при состояниях, связанных с выраженным нарушением оттока желчи; при язвенной болезни желудка в фазе обострения, язвенном колите, болезни Крона, кишечной непроходимости.

Со стороны системы кроветворения: миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); возможно развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз; в единичных случаях - гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, анорексия, холестатический гепатит; у реципиентов трансплантатов отмечены панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, артралгии, миалгии, лекарственная лихорадка.

Прочие: в единичных случаях - острая почечная недостаточность, острые легочные заболевания, менингеальные реакции.

Побочные реакции, связанные с применением препарата (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Ни для одной побочной реакции частота не превышала 10%. Наиболее часто наблюдались гипокальцемия, нарушения со стороны пищеварительной системы (они сводились к минимуму при приеме препарата Фосренол во время еды, и уменьшались при продолжении лечения).

Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических побочных реакций.

Иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая ее превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Препарат для лечения гиперфосфатемии. Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект препарата Фосренол не зависит от концентрации лантана в плазме крови.

Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация активного вещества у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0.05 до 0.9 нг/мл в плазме крови и от < 0.006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.

Всасывание

Лантана карбонат слабо растворим в воде (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) и в минимальной степени всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность у человека после приема внутрь составляет <0.002%.

После приема внутрь у здоровых людей AUC и С_max лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью.

Распределение

Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (> 99.7%) связывается с белками плазмы крови.

В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например, в клетках печени, постепенно достигалась C_ss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения препарата. После отмены препарата концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 месяцев после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: < 100% (крысы), < 87% (собаки); в печени: <6% (крысы), <82 % (собаки)).

При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном введении карбоната лантана в высоких дозах не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.

Метаболизм

Лантан не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у здоровых людей составляет 36 ч.

У здоровых людей лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0.000031% принятой внутрь дозы выводится с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует < 2% общего клиренса из плазмы крови).

После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение почками было незначительным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинических исследований применения препарата на больных с почечной недостаточностью и нарушением функций печени не проводилось. У больных, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении препарата Фосренол сроком до 2 лет.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику препарата Фосренол не изучалось.

У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза/сут в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла 1.06 (±1.04) нг/мл, а средняя AUC_0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 больных, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.

Азатиоприн противопоказан к применению при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие азатиоприна.

Данных о применении препарата Фосренол у беременных женщин недостаточно. Возможный риск для человека неизвестен. Фосренол не рекомендуется применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли лантан с грудным молоком. Следует решить вопрос о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения препаратом исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

В одном экспериментальном исследовании обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства у крыс при высоких дозах препарата. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применяется в минимальных дозах рекомендуемого диапазона доз.

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приеме аллопуринола азатиоприн следует применять в более низких дозах.

При применении препарата Фосренол у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей больных, получавших Фосренол (некоторые - до 4.5 лет), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения препарата сроком более 24 мес ограничены.

Клинические исследования препарата Фосренол не включали больных с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких больных Фосренол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие гипокальцемии. Фосренол не содержит кальций. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови, и при необходимости следует назначать препараты кальция.

Лантан не метаболизируется ферментами печени, но, вероятнее всего, выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и к усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.

При развитии гипофосфатемии Фосренол следует отменить.

У пациентов, принимающих карбонат лантана, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фосренол способен вызывать головокружение и вертиго, вследствие этого возможно нарушение способности к управлению транспортными средствами и движущимися механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

Лантана карбонат способен повышать рН желудочного сока. Не рекомендуется принимать препараты, взаимодействующие с антацидами (например, хлорохин, гидроксихлорохин, кетоконазол), в течение 2 ч до и после приема препарата Фосренол.

У здоровых людей одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.

В клинических исследованиях применение препарата Фосренол не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием препарата Фосренол совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих препаратов.

В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволяет предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.

Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и, если эти препараты требуется применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Фосренол.

Лантана карбонат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.