Имфинзи и Нитролонг

Профилактика приступов стенокардии, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Применяют в виде в/в инфузий, режим дозирования устанавливают индивидуально, с учетом переносимости и безопасности средства.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг, продолжительность инфузии - не менее 60 мин.

Препарат следует принимать натощак. Капсулу проглатывают целиком, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Нитролонг рекомендуется принимать только по назначению врача.

Дозы препарата Нитролонг определяются в зависимости от степени тяжести заболевания. Индивидуальная схема назначения должна включать 10-12-часовой «безнитратный» период для предотвращения развития толерантности к нитратам. Пациенты обычно принимают 1 или 2 капсулы 2 раза в день - утром и в полдень. Благодаря пропуску вечерней дозы обеспечивается 10-12-часовой «безнитратный» период. При необходимости возможно применение препарата 3 раза в день с соблюдением 10-12-часового «безнитратного» периода.

У пациентов с преобладанием ночных приступов стенокардии Нитролонг должен назначаться в полдень и вечером.

Максимальная суточная доза – 31.2 мг (не более 6 капсул, содержащих 5.2 мг нитроглицерина).

Повышенная чувствительность к средству, возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания, нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

• повышенная чувствительность к нитратам или любым другим компонентам препарата;
• хроническая сердечная недостаточность при выраженных стенозах аортального, митрального клапанов или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка;
• тампонада сердца;
• констриктивный перикардит;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст., диастолическое АД менее 60 мм рт. ст.);
• острое нарушение кровообращения (шок, коллапс);
• токсический отек легких;
• черепно-мозговая травма;
• нарушение мозгового кровообращения, геморрагический инсульт;
• повышенное внутричерепное давление;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) - силденафила, тадалафила, варденафила;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С осторожностью: тяжелая анемия, гипертиреоз, атеросклероз, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит); пневмония (в т.ч. пневмоцистная пневмония Йировеца, аденовирусная пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, пневмония, вызванная клебсиеллой, некротизирующая пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония); часто - дентальные инфекции и инфекции мягких тканей полости рта (в т.ч. гингивит, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба); кандидоз полости рта; грипп.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз (в т.ч. аутоиммунный гипотиреоз); часто - гипертиреоз (в т.ч. аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит, Базедова болезнь); нечасто - недостаточность функции надпочечников, сахарный диабет 1 типа; редко - гипофизит/гипопитуитаризм, несахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель/продуктивный кашель (в т.ч. продуктивный кашель), пневмонит; часто - дисфония; нечасто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе (в т.ч. боль в нижних, верхних и в боковых отделах живота); часто - колит (в т.ч. энтерит, энтероколит, проктит).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АСТ или АЛТ; нечасто - гепатит (в т.ч. аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, эритема, экзема), зуд (в т.ч. генерализованный); часто - дерматит, потливость в ночное время.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миозит; редко - полимиозит.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия; нечасто - нефрит (в т.ч. аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит).

Общие реакции: очень часто - лихорадка; часто - периферические отеки, реакции, связанные с инфузией, крапивница.

Побочные эффекты носят дозозависимый характер и в большинстве случаев связаны с сосудорасширяющим действием нитроглицерина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: «нитратная» головная боль, головокружение, чувство жара, тахикардия, ощущение сердцебиения, отек лодыжек и голеней, ортостатическая гипотензия, выраженное снижение АД (особенно при передозировке), цианоз, обморок, парадоксальная брадикардия (с острой артериальной гипотензией и/или обмороком), стенокардия (парадоксальная реакция на препарат) при выраженном склерозе коронарных артерий, гиперемия кожных покровов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, повышенная утомляемость, при передозировке - тревожность, психотические реакции, общая слабость. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны кожных покровов: дерматит аллергический, дерматит эксфолиативный.

Прочие: нечеткость зрения, гипотермия, повышенное потоотделение, развитие толерантности (в том числе перекрестной к другим нитратам).

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов. Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли.

Препарат представляет собой капсулы, содержащие микрогранулы нитроглицерина. Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором - медиатором прямой активации гуанилатциклазы, участвующей в образовании циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) из гуанозинтрифосфата. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон (преимущественно венул и вен). Нитроглицерин ограничивает рефлекторные влияния на сосуды и сердце, осуществляющиеся через симпатические нервы; снижает сопротивление периферических и коронарных сосудов; уменьшает венозный возврат крови к сердцу; уменьшает потребность миокарда в кислороде; перераспределяет кровоток в миокарде в пользу очага ишемии; повышает толерантность к физической нагрузке больных со стенокардией. Эффект развивается в течение первого часа после приема внутрь и сохраняется до 6 ч и более.

Средство вводили в виде в/в инфузий 1 раз в 2, 3 или 4 недели, дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих >3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

При применении средства в дозах > 10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое V_d в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/ч на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, T_1/2 составлял приблизительно 18 дней.

В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, нитроглицерин, принятый внутрь, подвергается интенсивному метаболизму при «первичном прохождении» через печень. Быстро метаболизируется при участии нитратредуктазы, с образованием ди- и мононитратов (активен только изосорбид-5-мононитрат), конечный метаболит - глицерол. Биодоступность составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык.

Благодаря медленному постепенному высвобождению из специальных капсул пролонгированного действия, постепенно поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40%) попадают в системный кровоток. Связь с белками плазмы крови - 60%. Выводится почками в виде метаболитов. Общий клиренс составляет 25-30 л/мин., а T_1/2 - до 40 мин.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 мес после введения последней дозы.

Применение препарата Нитролонг при беременности не рекомендуется.

Нитролонг может применяться при беременности только в тех случаях, когда польза от лечения для матери превышает возможный потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли нитроглицерин с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом Нитролонг грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов, получающих дурвалумаб, необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование и при необходимости проводят соответствующую терапию и/или корректируют режим дозирования.

Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функцию печени у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованные гипотиреоз и гипертиреоз отмечались у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Сахарный диабет 1 типа отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных ГКС и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

С учетом механизма действия дурвалумаба, у пациентов могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (миокардит, миозит). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, на фоне применения дурвалумаба, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Нитролонг не применять для купирования приступов стенокардии!

Для этого применяют быстродействующие формы нитроглицерина (сублингвальные формы).

Отмена препарата требуется только при резко выраженных побочных эффектах. Пациентам, ранее проходившим лечение органическими нитратами (изосорбида динитратом, изосорбида мононитратом), для получения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться более высокая доза нитроглицерина.

На фоне применения препарата Нитролонг возможно значительное снижение АД и появление головокружения при резком переходе из положения «лежа» или «сидя» в положение «стоя», при употреблении алкоголя, выполнении физических упражнений и жаркой погоде, а так же усиление стенокардии при резком снижении АД, ишемии, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти (пародоксальные «нитратные» реакции). Необходимо предупредить пациента о возможном возникновении головной боли (особенно в начале лечения), которая обусловлена механизмом действия Нитролонга.

Выраженность головной боли на фоне применения препарата Нитролонг может быть уменьшена снижением его дозы или одновременным приемом ментолсодержащих лекарственных средств (например, Валидол).

Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражена сильно, лечение препаратом Нитролонг должно быть прекращено.

При лечении препаратом Нитролонг в любое время суток необходимо обеспечить наличие 12-часового «безнитратного» периода. Это позволяет предотвратить развитие толерантности к нитратам.

Отмена препарата после длительного лечения большими дозами должна проводиться постепенно. Резкое прекращение терапии может вызвать обострение течения ишемической болезни сердца.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение системных ГКС или иммуносупрессантов до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных ГКС в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сут или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные ГКС и иммуносупрессанты могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Основными путями метаболизма дурвалумаба являются протеиновый катаболизм с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс, поэтому взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается.

Одновременный прием Нитролонга и алкоголя может вызвать дополнительное снижение АД и коллапс.

Антигипертензивный эффект препарата Нитролонг может усиливаться при его одновременном применении с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, гипотензивными препаратами, прокаинамидом, диуретиками, ингибиторами МАО (МАО), вазодилататорами, фенотиазинами или трициклическими антидепрессантами.

При одновременном приеме с силденафилом, а также с другими ингибиторами ФДЭ-5 может возникнуть резкое снижение АД, поэтому одновременное применение с данными лекарственными средствами противопоказано.

На фоне применения хинидина и прокаинамида может возникнуть ортостатический коллапс.

Одновременное применение нитроглицерина и дигидроэрготамина может повышать биодоступность дигидроэрготамина.

Одновременное применение нитроглицерина и гепарина снижает эффективность последнего, что может потребовать увеличения дозы гепарина (после отмены препарата может потребоваться снижение дозы гепарина).

Продолжительный прием изосорбида динитрата с нитроглицерином снижает эффект последнего.

Фармакокинетическое: адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание нитроглицерина в желудочно-кишечном тракте.

Симптомы: головная боль, выраженное снижение АД (менее 90 мм рт. ст.) с ортостатической дисрегуляцией, рефлекторная тахикардия; может развиться головокружение; астения, повышенная сонливость, чувство жара, тошнота, рвота; в более тяжелых случаях (прием более 20 мг/кг нитроглицерина) также может отмечаться повышенная потливость, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушения зрения и коллапс. При развитии метгемоглобинемии в результате гипоксии может развиться цианоз, метаболический ацидоз, судороги, диспноэ и тахипноэ, кома.

Лечение: в случае передозировки, если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту. При выраженном снижении АД необходимо уложить пациента на спину, приподнять ему ноги и немедленно вызвать врача. Назначают симптоматические средства. В более тяжелых случаях для коррекции АД проводится инфузия жидкостей и фенилэфрина, эпинефрина и других вазодилататоров.

При метгемоглобинемии в зависимости от степени тяжести рекомендуются следующие антидоты:

1. Аскорбиновая кислота: 1 г внутрь или в виде натриевой соли в/в.
2. Оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.