Инванз и Респикам

Лечение тяжелых и средней степени тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения возбудителей): инфекции органов брюшной полости; инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете ("диабетическая" стопа); внебольничная пневмония; инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит); острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовый эндомиометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции); бактериальная септицемия.

• врожденный дефицит ингибитора альфа1-протеиназы у больных с клинической картиной панацинозной эмфиземы легких.

Для длительной заместительной терапии только у пациентов с фенотипами PiZZ, PiZ(-) или Pi(-)(-).

Вводят путем в/в инфузии или в/м инъекции. При в/в введении длительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение может быть альтернативой в/в инфузии.

Средняя суточная доза препарата для взрослых составляет 1 г, кратность введения - 1 раз/сут.

Обычная продолжительность терапии составляет от 3 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и вида микроорганизмов. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную противомикробную терапию.

У пациентов с КК>30 мл/мин/1.73 м² коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин/1.73 м²), включая тех, кто находится на гемодиализе, рекомендуемая доза составляет 500 мг/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим эртапенем в дозе 500 мг/сут в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа, следует дополнительно ввести 150 мг эртапенема после сеанса. Если эртапенем вводят более чем за 6 ч до гемодиализа, то введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время не имеется рекомендаций для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.

Препарат предназначен только для внутривенного введения

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Респикам для длительной заместительной терапии составляет 60 мг на килограмм массы тела 1 раз в неделю внутривенно капельно со скоростью 0,08 мл/кг/мин или быстрее. Длительность инфузии препарата Респикам не должна превышать 30 минут. Соблюдая правила асептики, необходимую дозу препарата набирают в шприц из флакона с помощью специальной иглы с фильтром (поставляется с препаратом). После этого удаляют иглу с фильтром и заменяют ее иглой, предназначенной для инъекций. Затем переносят дозу в соответствующий пластиковый контейнер (пластиковый пакет или флакон). Инфузию препарата производят с использованием системы, предназначенной для внутривенного капельного введения растворов (капельница).

Непосредственно перед введением, парентеральные лекарственные препараты необходимо проверить на предмет наличия посторонних примесей и прозрачность раствора.

Респикам следует применять после того, как температура препарата сравняется с комнатной.

Длительность курса устанавливается врачом.

Повышенная чувствительность к эртапенему или к другим антибиотикам той же группы; повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам.

• селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA) при наличии антител к IgA;
• гиперчувствительность к составным компонентам препарата.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена. Применение у детей противопоказано.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта, запор, отрыжка кислым содержимым, псевдомембранозный колит (часто проявляющийся диареей), вызванный неконтролируемым размножением Сlostridium difficile, сухость во рту, диспепсия, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; редко - эритема, зуд.

Со стороны организма в целом: редко - боль в животе, извращение вкуса, слабость/утомляемость, кандидоз, отечность, лихорадка, боль в груди.

Местные реакции: часто - постинфузионные флебит/тромбофлебит.

Со стороны половых органов: вагинальный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение АЛТ, ACT, ЩФ, увеличение числа тромбоцитов; редко - повышение прямого, непрямого и общего билирубина, увеличение числа эозинофилов и моноцитов, повышение частичного тромбопластинового времени, уровня креатинина и глюкозы в крови, уменьшение числа сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов, снижение гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов; бактериурия, увеличение уровня азота мочевины сыворотки, числа эпителиальных клеток в моче, количества эритроцитов в моче.

Прочие: редко - аллергические реакции, общее недомогание, грибковые инфекции.

Препарат Респикам в дозе 60 мг/кг в неделю хорошо переносится. В ходе исследования не поступало сообщений о серьезных нежелательных явлениях или смертельных исходах. Не было выявлено отклонений от исходного значения основных показателей состояния организма или лабораторных параметров. Не было выявлено изменений от исходного значения показателей на электрокардиограмме (ЭКГ). В течение периода клинического исследования и в течение 6 месяцев после него не обнаружилось изменений вирусологических параметров.

При изучении безопасности лечения Респикамом у 18 больных были выявлены 22 случая побочного действия, их которых только 3 можно рассматривать, как возможно связанные с приемом Респикама (головная боль, эритема и дисгевзия) и один, как вероятно, связанный (гипертермия) с его лечением.

С момента выхода препаратов ингибитора альфа 1-протеиназы на рынок периодически поступали сообщения об иных напоминающих простуду симптомах, реакциях напоминающих аллергию, озноб, появление одышки, сыпи, тахикардии и, редко, снижение артериального давления. Также были зафиксированы редкие случаи кратковременного повышения артериального давления, сопровождающиеся болью в грудной клетке.

Антибиотик из группы карбапенемов, представляет собой 1-β метил-карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения. Обладает широким спектром антибактериального действия.

Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a , 1b , 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно - к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к действию β-лактамаз большинства классов (включая пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, но не металло-β-лактамазы).

Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.

Активен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacteroides fragilis и других Bacteroides spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Метициллин-резистентные стафилококки, а также многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы к эртапенему.

Активен также в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая β-лактамазы расширенного спектра действия), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия), Morganella morgani, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к эртапенему.

Активен в отношении анаэробных микроорганизмов Fusobacterium spp.

Респикам представляет собой стерильный, готовый к употреблению раствор, содержащий очищенный ингибитор альфа1-протеиназы (другое название - альфа1-антитрипсин (ААТ)).

Респикам изготавливается из плазмы крови здоровых людей с помощью ионообменной хроматографии. С целью предотвращения риска переноса возбудителей инфекционных заболеваний, каждая порция плазмы человека, используемая для производства препарата, проверяется на содержание вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к гепатиту С (анти-ВСГ), поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), а также проводится серологическая реакция на определение возбудителя сифилиса.

Респикам оказывает терапевтический эффект при дефиците ААТ - хроническом наследственном, аутосомно-рецессивном заболевании, характеризующимся развитием тяжелой, медленно прогрессирующей панацинозной эмфиземы легких, чаще всего наблюдающейся на третьем-четвертом десятилетии жизни. Предполагается, что развитие этого патологического состояния обусловлено дисбалансом между эластазой (ферментом, способным разрушать эластин тканей и продуцируемым преимущественно нейтрофилами, в нижних отделах дыхательных путей) и ААТ - главным ингибитором эластазы. В результате длительного воздействия эластазы разрушается эластин тканей и развивается эмфизема легких. Примерно у 10 % новорожденных с ААТ-дефицитом наблюдается гигантоклеточный гепатит с холестатической желтухой. У взрослых дефицит ААТ может сопровождаться циррозом печени.

Дефицит ААТ является генетической патологией в локусе гена PI, который был найден в хромосоме 14q32.1. Концентрация ААТ в плазме крови, связанная с PI - типом гомозиготного наследования, обычно находится в диапазоне 12-18 % от нормы, а гетерозиготного наследования - составляет примерно 35 % от нормы. Множество исследований эффективности заместительной терапии основывались на поддержании концентрации AAT в плазме крови человека >80 мг/дл. Такая концентрация оказалась достаточной для предотвращения развития эмфиземы легких у таких больных.

При в/м введении раствора, приготовленного с 1% или 2% раствором лидокаина, эртапенем хорошо абсорбируется из места введения. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения в дозе 1 г C_max достигается приблизительно через 2 ч.

Эртапенем активно связывается с белками плазмы человека. Степень связывания уменьшается по мере повышения концентрации эртапенема в плазме - примерно с 95% при концентрации в плазме <100 мкг/мл до примерно 85% при концентрации в плазме 300 мкг/мл).

AUC увеличивается почти прямо пропорционально дозе (в диапазоне доз от 0.5 г до 2 г).

Кумуляции эртапенема после многократного в/в введения (в диапазоне доз от 0.5 до 2 г/сут) или в/м введения по 1 г/сут не наблюдается.

Эртапенем выделяется с грудным молоком у человека.

Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является его субстратом.

После в/в инфузии эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Главный метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе β-лактамного кольца.

Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее T_1/2 из плазмы у здоровых взрослых молодых добровольцев составляет приблизительно 4 ч. После в/в введения эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г здоровым молодым добровольцам около 80% метки выводится с мочой, а 10% - с калом. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выводится в неизмененном виде, а около 37% - в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом.

У здоровых молодых взрослых добровольцев, получивших эртапенем в/в в дозе 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 ч после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 ч - превышает 52 мкг/мл.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 31-59 мл/мин/1.73 м²) AUC увеличена приблизительно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-30 мл/мин/1.73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2.6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности (КК<10 мл/мин/1.73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2.9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

При инфузии Респикама один раз в неделю в дозе 60 мг/кг массы тела у 21 больного среднее значение концентрации ААГ составило 126 мг/дл (до начала лечения - 30 мг/дл). Многочисленные исследования эффективности заместительной терапии показали, что такая концентрация является достаточной для предотвращения развития эмфиземы легких у больных с врожденным дефицитом ААГ.

В ходе исследования было обнаружено, что в первые часы после инфузии максимальная концентрация в плазме крови составляет 280 мг/дл с быстрым ее снижением в течение первых 2 дней, и постепенным последующим снижением в течение 7 дней. Период полувыведения ингибитора альфа1-протеиназы составил 4,5 дня. В течение 2 лет исследования он не изменялся, что указываег на отсутствие образования антител в ответ на введение AAT.

Достаточного клинического опыта применения эртапенема при беременности не имеется. Установлено, что эртапенем выделяется с грудным молоком у человека.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

На сегодняшний день нет информации, каким образом препарат Респикам влияет на внутриутробное развитие плода или на репродуктивную функцию женского организма.

Неизвестно проникает ли препарат Респикам в грудное молоко. Поэтому ингибитор альфа 1-протеиназы может назначаться врачом при беременности и грудном вскармливании только в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

Сообщалось о серьезных (вплоть до летальных) анафилактических реакциях у больных, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамными антибиотиками). Перед началом применения эртапенема следует уточнить наличие в анамнезе указаний на предшествующие реакции повышенной чувствительности на другие аллергены (особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики).

При возникновении аллергической реакции эртапенем следует немедленно отменить.

При применении эртапенема (как и многих антибактериальных средств) возможно развитие псевдомембранозного колита (главной причиной которого является токсин, вырабатываемый Clostridium difficile), что следует иметь в виду при возникновении выраженной диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию.

При в/м введении избегать случайного проникновения эртапенема в кровеносный сосуд.

Использование в педиатрии

Т.к. безопасность и эффективность эртапенема в педиатрии не изучалась, не рекомендуется его применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

"Пороговая" концентрация ингибитора альфа 1-протеиназы в плазме крови, призванная обеспечить достаточное антиэластазное действие в легких больных с дефицитом альфа 1-антитрипсина составляет 80 мг/дл (эта величина основана на данных, полученных с помощью стандартного иммунологического анализа содержания ингибитора альфа 1-протеиназы). Несмотря на инактивацию и/или элиминацию вирусных возбудителей в процессе производства препарата Респикам нельзя полностью исключить наличия в нем неизвестного инфекционного агента. У больных, получающих инфузии препаратов крови или плазмы, могут развиться признаки и/или симптомы вирусного заболевания, например гепатита С. Перед назначением препарата врач должен соотнести риск и пользу. Возможно повышение объема плазмы после инфузии Респикама, что следует учитывать у больных с увеличенным объемом циркулирующей жидкости.

Не допускается повторного применения остатков препарата после выполнения инфузии.

Неиспользованные флаконы с препаратом, которые были взяты из холодильника, следует вернуть в холодильник на хранение в течение 6 часов. Если флакон с препаратом оставался при комнатной температуре (25 °С) более 48 часов, препарат считается просроченным и не допускается к дальнейшему использованию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не установлено.

Респикам не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.