Инванз и Розулип Плюс

Лечение тяжелых и средней степени тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения возбудителей): инфекции органов брюшной полости; инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая инфекции нижних конечностей при сахарном диабете ("диабетическая" стопа); внебольничная пневмония; инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит); острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовый эндомиометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции); бактериальная септицемия.

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону).

Вводят путем в/в инфузии или в/м инъекции. При в/в введении длительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение может быть альтернативой в/в инфузии.

Средняя суточная доза препарата для взрослых составляет 1 г, кратность введения - 1 раз/сут.

Обычная продолжительность терапии составляет от 3 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и вида микроорганизмов. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную противомикробную терапию.

У пациентов с КК>30 мл/мин/1.73 м² коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин/1.73 м²), включая тех, кто находится на гемодиализе, рекомендуемая доза составляет 500 мг/сут.

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим эртапенем в дозе 500 мг/сут в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа, следует дополнительно ввести 150 мг эртапенема после сеанса. Если эртапенем вводят более чем за 6 ч до гемодиализа, то введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время не имеется рекомендаций для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.

Повышенная чувствительность к эртапенему или к другим антибиотикам той же группы; повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам.

Беременность и период грудного вскармливания; пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции; заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин); миопатия; одновременное применение с циклоспорином; возраст до 18 лет.

Для дозировки 40 мг + 10 мг

Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин), гипотиреоз, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов; пациенты монголоидной расы; анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги); гипотиреоз; возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; пациенты монголоидной расы; одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность; почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; редко - головокружение, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; редко - кандидоз слизистой оболочки полости рта, запор, отрыжка кислым содержимым, псевдомембранозный колит (часто проявляющийся диареей), вызванный неконтролируемым размножением Сlostridium difficile, сухость во рту, диспепсия, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; редко - эритема, зуд.

Со стороны организма в целом: редко - боль в животе, извращение вкуса, слабость/утомляемость, кандидоз, отечность, лихорадка, боль в груди.

Местные реакции: часто - постинфузионные флебит/тромбофлебит.

Со стороны половых органов: вагинальный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение АЛТ, ACT, ЩФ, увеличение числа тромбоцитов; редко - повышение прямого, непрямого и общего билирубина, увеличение числа эозинофилов и моноцитов, повышение частичного тромбопластинового времени, уровня креатинина и глюкозы в крови, уменьшение числа сегментоядерных нейтрофилов и лейкоцитов, снижение гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов; бактериурия, увеличение уровня азота мочевины сыворотки, числа эпителиальных клеток в моче, количества эритроцитов в моче.

Прочие: редко - аллергические реакции, общее недомогание, грибковые инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.

Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; отклонение от нормы показателей функции печени.

Антибиотик из группы карбапенемов, представляет собой 1-β метил-карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения. Обладает широким спектром антибактериального действия.

Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a , 1b , 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно - к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к действию β-лактамаз большинства классов (включая пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, но не металло-β-лактамазы).

Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis.

Активен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacteroides fragilis и других Bacteroides spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Метициллин-резистентные стафилококки, а также многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы к эртапенему.

Активен также в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая β-лактамазы расширенного спектра действия), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия), Morganella morgani, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, например, пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к эртапенему.

Активен в отношении анаэробных микроорганизмов Fusobacterium spp.

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.

При в/м введении раствора, приготовленного с 1% или 2% раствором лидокаина, эртапенем хорошо абсорбируется из места введения. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения в дозе 1 г C_max достигается приблизительно через 2 ч.

Эртапенем активно связывается с белками плазмы человека. Степень связывания уменьшается по мере повышения концентрации эртапенема в плазме - примерно с 95% при концентрации в плазме <100 мкг/мл до примерно 85% при концентрации в плазме 300 мкг/мл).

AUC увеличивается почти прямо пропорционально дозе (в диапазоне доз от 0.5 г до 2 г).

Кумуляции эртапенема после многократного в/в введения (в диапазоне доз от 0.5 до 2 г/сут) или в/м введения по 1 г/сут не наблюдается.

Эртапенем выделяется с грудным молоком у человека.

Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является его субстратом.

После в/в инфузии эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г источником радиоактивности в плазме является в основном (94%) эртапенем. Главный метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе β-лактамного кольца.

Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее T_1/2 из плазмы у здоровых взрослых молодых добровольцев составляет приблизительно 4 ч. После в/в введения эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г здоровым молодым добровольцам около 80% метки выводится с мочой, а 10% - с калом. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выводится в неизмененном виде, а около 37% - в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом.

У здоровых молодых взрослых добровольцев, получивших эртапенем в/в в дозе 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 ч после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 ч - превышает 52 мкг/мл.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 31-59 мл/мин/1.73 м²) AUC увеличена приблизительно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-30 мл/мин/1.73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2.6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности (КК<10 мл/мин/1.73 м²) AUC увеличена приблизительно в 2.9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

Розувастатин

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). С_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Достаточного клинического опыта применения эртапенема при беременности не имеется. Установлено, что эртапенем выделяется с грудным молоком у человека.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Сообщалось о серьезных (вплоть до летальных) анафилактических реакциях у больных, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамными антибиотиками). Перед началом применения эртапенема следует уточнить наличие в анамнезе указаний на предшествующие реакции повышенной чувствительности на другие аллергены (особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики).

При возникновении аллергической реакции эртапенем следует немедленно отменить.

При применении эртапенема (как и многих антибактериальных средств) возможно развитие псевдомембранозного колита (главной причиной которого является токсин, вырабатываемый Clostridium difficile), что следует иметь в виду при возникновении выраженной диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию.

При в/м введении избегать случайного проникновения эртапенема в кровеносный сосуд.

Использование в педиатрии

Т.к. безопасность и эффективность эртапенема в педиатрии не изучалась, не рекомендуется его применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин+эзетимиб в дозировке 40 мг+10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин+эзетимиб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин+эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Нерекомендованные комбинации

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и С_max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.

Ингибиторы белка-переносчика

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.

Другие взаимодействия

Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

Пероральные контрацептивы/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.