Инвега и Эпоратио

• шизофрения, в т.ч. в фазе обострения у взрослых;
• профилактика обострений шизофрении у взрослых;
• лечение шизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет;
• терапия шизоаффективных расстройств: в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с антидепрессантами и/или нормотимиками у взрослых.

• лечение анемии, связанной с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию (только п/к введение).

Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Шизофрения

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг один раз в сутки. Наблюдается общая тенденция к усилению эффекта при применении больших доз препарата. В случае, если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалами более 5 суток.

Подростки (12-17 лет)

Рекомендуемая доза у подростков составляет 3 мг один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы возможно только после клинической переоценки, с возрастанием дозы на 3 мг в сутки с интервалами более 5 суток.

Шизоаффективные расстройства

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы, если оно необходимо, должно проводиться только после оценки клинического состояния больного. В случае если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалами более 4 суток. Поддерживающая терапия у пациентов с шизоаффективными расстройствами не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов со слабой или средней степенью нарушений функции печени не требуется снижения дозы. Применение Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 50, но <80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг один раз в сутки. Эта доза может быть увеличена до 6 мг один раз в сутки после оценки состояния пациента и с учетом переносимости препарата. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК≥10, но <50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг один раз в сутки. Применение препарата Инвега у пациентов с КК<10 мл/мин не изучалось, в связи с чем не рекомендуется назначать препарат этим пациентам.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Вместе с тем, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пожилых пациентов с деменцией в связи с повышенным риском возникновения инсульта.

Эффективность и безопасность препарата Инвега у пациентов старше 65 лет при шизоаффективных расстройствах не изучалась.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Инвега для лечения шизофрении у детей младше 12 лет не изучалась. Эффективность и безопасность лекарственного препарата Инвега для лечения шизоаффективных расстройств у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Особые группы пациентов

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от того, курит пациент или нет.

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами

В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами. Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, и поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Лечение проводят под контролем врача.

В/в медленное введение в течение 2 мин и п/к медленное введение в область живота, плеча или бедра. Необходимо регулярное изменение места инъекции для п/к введения во избежание развития местных реакций.

Перед применением необходимо убедиться, что шприц пригоден к использованию, заполнен прозрачным раствором и не имеет взвешенных видимых частиц. Раствор д/и нельзя встряхивать. Перед применением раствор д/и должен достичь комнатной температуры. Если препарат Эпоратио заменяют на другой препарат эпоэтина, необходимо сохранять тот же способ введения. Целью лечения является повышение концентрации Hb. Эффективность терапии зависит от адекватно подобранной индивидуальной схемы лечения. Поскольку индивидуальный ответ на лечение препаратом Эпоратио предсказать невозможно, концентрацию Hb можно регулировать при помощи изменения дозы препарата Эпоратио, поддерживая ее в пределах нс менее 10 г/дл (6.21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7.45 ммоль/л).

Лечение анемии, связанной с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе

П/к и в/в введение. Пациентам, не получающим гемодиализ, предпочтительно п/к введение, чтобы избежать повторных пункций периферических вен.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, - через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа.

При приросте концентрации Hb более чем на 2 г/дл (1.24 ммоль/л) в течение 4 недель или повышении концентрации Hb более 12 г/дл (7.45 ммоль/л) дозу препарата Эпоратио уменьшают на 25-50%.

Рекомендуется контролировать концентрацию Hb каждые 2 недели до и после достижения стабилизации показателей. Если концентрация Hb продолжает увеличиваться, то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не начнет снижаться, после чего терапию возобновляют в дозе равной примерно 25% начальной дозы.

При сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. артериальной гипертензии, заболеваниях сосудов головного мозга и периферических сосудов, прирост концентрации Hb и целевую концентрацию Hb следует определять индивидуально для каждого пациента с учетом клинической картины.

Стадия коррекции концентрации Hb

П/к введение: начальная доза - 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае недостаточного npироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0.62 ммоль/л) в течение 4 недель) дозу увеличивают до 40 МЕ/кг 3 раза в неделю через каждые 4 недели. При необходимости дополнительно увеличивают дозу препарата Эпоратио на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 мес до достижения индивидуальной целевой концентрации Hb.

В/в введение: начальная доза - 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дополнительно дозу увеличивают через 4 недели до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае необходимости дозу увеличивают на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 мес.

Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг в неделю.

Стадия стабилизации концентрации Hb

Поддерживающую дозу корректируют с целью сохранения индивидуальной целевой концентрации Hb в пределах не менее 10 г/дл (6.21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7.45 ммоль/л). При необходимости коррекции дозу изменяют приблизительно на 25%.

П/к введение: суммарную недельную дозу вводят единовременно или делят дозу на 3 введения в течение недели.

В/в введение: при стабильности концентрации Hb суммарную недельную дозу делят на 3 введения в течение недели или на 2 введения в течение недели.

При изменении режима введения следует контролировать концентрацию Hb и при необходимости вносить коррекцию в дозу и режим введения.

Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг в неделю.

Лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию

Только п/к введение.

Начальная доза - 20 000 ME 1 раз в неделю. В случае прироста концентрации Hb на 1 г/дл (0.62 ммоль/л) в течение 4 недель терапию продолжают в начальной дозе. В случае недостаточного прироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0.62 ммоль/л) в течение 4 недель) дозу увеличивают до 40 000 ME. Если через 4 недели прирост концентрации Hb по-прежнему является недостаточным, рассматривают возможность увеличения суммарной недельной дозы до 60 000 ME.

Максимальная доза не должна превышать 60 000 ME в неделю.

Если через 12 недель терапии отсутствует прирост концентрация Hb, по крайней мере, на 1 г/дл (0.62 ммоль/л), оценивают эффективность лечения препаратом Эпоратио и при необходимости прекращают лечение.

Если прирост концентрации Hb превышает 2 г/дл (1.24 ммоль/л) в течение 4 недель или концентрация Hb превышает 12 г/дл (7.45 ммоль/л), то дозу уменьшают на 25-50%. Если концентрация Hb более 13 г/дл (8.07 ммоль/л), то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не снизится до 12 г/дл (7.45 ммоль/л) или ниже, после чего терапию возобновляют в дозе равной примерно 25% начальной дозы.

Терапия препаратом Эпоратио должна продолжаться до 4 недель после окончания химиотерапии.

Рекомендации по применению препарата

Следует убедиться в наличии всего необходимого для инъекции: заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон, устойчивый к проколам контейнер для использованных шприцев.

Что следует сделать перед инъекцией препарата

1. Взять один блистер с препаратом Эпоратио из холодильника.

2. Вскрыть блистер и извлечь из него заполненный шприц и контейнер с иглой. Не тянуть заполненный шприц за поршень или защитный колпачок.

3. Проверить срок годности на этикетке заполненного шприца (Годен до:). Не использовать препарат, если дата последнего дня, указанного на этикетке месяца, истекла.

4. Оценить внешний вид препарата Эпоратио. Он должен представлять собой прозрачную и бесцветную жидкость. Не применять препарат при наличии в нем частиц или при помутнении раствора.

5. На конце контейнера с иглой имеется колпачок, следует вскрыть маркированную пломбу/этикетку и снять колпачок.

6. Снять защитный колпачок с заполненного шприца.

7. Соединить иглу со шприцем. Колпачок, защищающий иглу, пока не снимать.

8. Для более комфортной процедуры инъекции оставить заполненный шприц на 30 мин для согревания до комнатной температуры (не выше 25°С) или, соблюдая осторожность, подержать шприц в руке несколько минут. Не согревать препарат Эпоратио каким-либо другим способом (например, не нагревать его в микроволновой печи или в горячей воде).

9. Не снимать защитный колпачок с иглы до момента готовности проведения инъекции.

10. Выбрать удобное, хорошо освещенное место. Необходимые для инъекции материалы (заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон и устойчивый к проколам контейнер) следует разложить так, чтобы до них можно было дотянуться.

11. Тщательно вымыть руки.

Как подготовиться к введению препарата

Перед осуществлением инъекции препарата Эпоратио необходимо сделать следующее:

1. Взять шприц и осторожно удалить защитный колпачок с иглы, избегая вращения. Колпачок следует тянуть вдоль оси шприца. Не прикасаться к игле и не нажимать на поршень.

2. В заполненном шприце может быть небольшое количество воздушных пузырьков. В случае присутствия воздушных пузырьков следует аккуратно постучать по шприцу пальцами до тех пор, пока воздушные пузырьки не поднимутся в верхнюю часть шприца. Направив шприц вверх, удалить воздух из шприца, путем медленного надавливания на поршень по направлению вверх.

3. На цилиндре шприца имеется шкала. Надавить на поршень до единицы (МЕ) шкалы, соответствующей дозе Эпоратио, прописанной врачом.

4. Повторно проверить правильность установленной дозы Эпоратио по шкале шприца.

5. Теперь заполненный шприц готов к использованию.

Выбор места для инъекции

Наиболее подходящими местами для осуществления инъекций являются следующие области:

• верхняя часть бедра,
• живот, за исключением пупочной области.

Возможно введение в заднюю и боковую поверхность плеча, если инъекция проводится с помощью другого лица. Предпочтительно менять места инъекций каждый раз во избежание риска развития болезненных ощущений в одной и той же области.

Как сделать инъекцию

1. Продезинфицировать участок кожи в месте инъекции с помощью ватного тампона, смоченного в спирте, и аккуратно собрать кожу в складку большим и указательным пальцами, не сжимая ее.

2. Полностью ввести иглу под кожу. Угол между шприцем и кожей не должен быть слишком острым (не менее 45°С).

3. Слегка оттянуть поршень для того, чтобы убедиться, что не был проколот кровеносный сосуд. Если в шприце появилась кровь, следует извлечь иглу и ввести повторно в другое место.

4. Медленно и равномерно ввести раствор препарата под кожу, придерживая складку.

5. После введения препарата следует извлечь иглу и отпустить кожу.

4. Надавить на место инъекции кусочком марлевой повязки или стерильным марлевым тампоном и подержать несколько секунд.

7. Использовать шприц только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце раствор препарата Эпоратио.

Что следует сделать перед инъекцией препарата, имеющего иглу SurGuard2 с устройством безопасности иглы (защитная насадка на иглу)

1. Взять один блистер препарата Эпоратио из холодильника.

2. Вскрыть блистер и извлечь из него заполненный шприц и контейнер с иглой. Не следует тянуть предварительно заполненный шприц за поршень или защитный колпачок.

3. Проверить срок годности на этикетке заполненного шприца (Годен до:). Не использовать препарат, если дата последнего дня, указанного на этикетке месяца, истекла.

4. Оценить внешний вид препарата Эпоратио. Он должен представлять собой прозрачную и бесцветную жидкость. Не применять препарат при наличии в нем частиц или при помутнении раствора.

5. Вскрыть блистер и извлечь иглу SurGuard2 с устройством безопасности иглы.

6. Снять защитный колпачок с заполненного шприца.

7. Соединить иглу со шприцем. Колпачок, защищающий иглу, пока не снимать.

8. Для более комфортной процедуры инъекции оставить заполненный шприц на 30 мин для согревания до комнатной температуры (не выше 25°С) или, соблюдая осторожность, подержать шприц в руке несколько минут. Не согревать препарат Эпоратио каким-либо другим способом (например, не нагревать его в микроволновой печи или в горячей воде).

9. Не снимать защитный колпачок с иглы если вы еще не готовы осуществить инъекцию.

10. Выбрать удобное, хорошо освещенное место. Необходимые для инъекции материалы (заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон) следует разложить так, чтобы до них можно было легко дотянуться.

11. Тщательно вымыть руки.

Как подготовиться к проведению инъекции

Перед осуществлением инъекции препарата Эпоратио необходимо сделать следующее:

1. Отвести защитное устройство от иглы SurGuard2 в направлении цилиндра шприца.

2. Взять шприц и осторожно удалить защитный колпачок с иглы, избегая вращения. Колпачок следует тянуть вдоль оси шприца.

3. В заполненном шприце может быть небольшое количество воздушных пузырьков. В случае присутствия воздушных пузырьков аккуратно постучать по шприцу пальцами до тех пор, пока воздушные пузырьки не поднимутся в верхнюю часть шприца. Направив шприц вверх, удалить воздух из шприца, путем медленного надавливания на поршень по направлению вверх.

4. На цилиндре шприца имеется шкала. Надавить на поршень до единицы (ME) шкалы, соответствующей дозе Эпоратио, прописанной врачом.

5. Повторно проверить правильность установленной дозы Эпоратио но шкале шприца.

6. Теперь заполненный шприц готов к использованию.

Выбор места для инъекции

Наиболее подходящими местами для инъекций являются следующие области:

• верхняя часть бедра;
• живот, за исключением пупочной области.

Возможно введение заднюю или боковую поверхность плеча, если инъекция проводится с помощью другого лица. Предпочтительно менять места инъекций каждый раз во избежание риска развития болезненных ощущений в одной и той же области.

Как сделать инъекцию

1. Продезинфицировать участок кожи в месте инъекции с помощью ватного тампона, смоченного в спирте и аккуратно собрать кожу в складку большим и указательным пальцами, не сжимая ее.

2. Полностью ввести иглу, защищенную насадкой, под кожу. Угол между шприцем и кожей не должен быть слишком острым (не менее 45°С).

3. Медленно и равномерно ввести раствор препарата под кожу, придерживая складку.

4. После введения препарата извлечь иглу и отпустите кожу. Привести иглу SurGuard2 в безопасное состояние, опустив защитное устройство до характерного щелчка.

5. Надавить на место инъекции кусочком марлевой повязки или стерильным марлевым тампоном и подержать несколько секунд.

6. Использовать шприц только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце раствор препарата Эпоратио.

• повышенная чувствительность к палиперидону, рисперидону, а также к любому вспомогательному ингредиенту препарата.

C осторожностью

Судорожные состояния в анамнезе и заболевания, снижающие порог судорожной готовности

Как и другие антипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порог судорожной готовности.

Дисфагия и сужение просвета желудочно-кишечного тракта (возможность обструкции)

Таблетки Инвега не деформируются и почти не меняют свою форму в желудочно-кишечном тракте, и поэтому их не следует назначать пациентам с сильным сужением просвета желудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным), а также пациентам, которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациенты с деменцией

Эффективность и безопасность палиперидона не оценивали у пожилых пациентов с деменцией. Мета-анализ 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что у пожилых пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшие рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врачи должны внимательно взвешивать возможные риски и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития злокачественного нейролептического синдрома или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам. Проявления этой повышенной чувствительности включают, помимо экстрапирамидных симптомов, спутанность сознания, притупленность реакцийи постуральную гипотензию с частыми падениями.

• повышенная чувствительность к эпоэтину тета или одному из компонентов препарата;
• истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• недостаточность функции печени;
• серповидно-клеточная анемия;
• анемия у пациентов со злокачественными опухолями, не получающих химиотерапию и лучевую терапию;
• анемия при концентрации гемоглобина (Hb) более 12 г/дл (7.45 ммоль/л) у пациентов со злокачественными опухолями, получающих химиотерапию и лучевую терапию;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст старше 75 лет;
• возраст младше 18 лет (опыт применения препарата отсутствует).

С осторожностью: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. заболевания сосудов головного мозга и периферических сосудов; пациенты с риском развития тромбозов и тромбоэмболий.

Ниже указаны нежелательные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1 % и < 10 %), нечастые (≥0,1 % и <1 %), редкие (≥0,01 % и <0,1 %) и очень редкие (<0,01 %).

Инфекции: частые – инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечастые – инфекции мочевыводящих путей, акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекции уха, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, тонзиллит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечастые – анемия, снижение гематокрита, нейтропения, снижение количества лейкоцитов; редкие – тромбоцитопения; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – гиперпролактинемия; очень редкие – неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые – увеличение активности креатинфосфокиназы, анорексия, гипергликемия; редкие – сахарный диабет, гипогликемия, водная интоксикация; очень редкие – диабетический кетоацидоз.

Нарушения психики: частые – бессонница (в т.ч. начальная и средняя бессонница), мания; нечастые – "кошмарные" сновидения, нарушения сна, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые - акатизия, дистония, дизартрия, повышение мышечного тонуса, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость, тремор, слюнотечение; нечастые – цереброваскулярные нарушения, постуральное головокружение, дискинезия, судороги, обморок, нарушение внимания, гипестезия, потеря сознания, парестезия, психомоторная гиперактивность, поздняя дискинезия, гипокинезия, опистотонус.

Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, повышением активности креатинфосфокиназы, миоглобинурией, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны органов зрения: нечастые – конъюнктивит, сухость глаз, фотофобия, слезотечение; с неизвестной частотой: синдром дряблой радужки (интраоперационный).

Нарушение со стороны органа слуха и лабриринтные нарушения: нечастые – боль в ушах, вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые – брадикардия, ощущение сердцебиения, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, изменения на ЭКГ, увеличение интервала QT, ишемия, "приливы" крови, повышение артериального давления, снижение артериального давления; редкие – фибрилляция предсердий; очень редкие – тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – тошнота, диарея, запор, дискомфорт в верхнем отделе живота, диспепсия, повышенный аппетит; нечастые – пониженный аппетит, воспаление губы, дисфагия, недержание кала, непроходимость тонкой кишки, метеоризм, гастроэнтерит, отек языка, зубная боль, дисгевзия; очень редкие – панкреатит, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие - желтуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечастые – боль в глоточно-гортанной области, заложенность носа, кашель, одышка, гипервентиляция легких, свистящее дыхание; редкие – синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые – миалгия, скелетно-мышечная боль, нечастые – мышечные спазмы, боль в спине, артралгия, скованность в суставе, опухание сустава, мышечная слабость, боль в шее.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые – сыпь, зуд, акне, сухость кожи, экзема, эритема, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи; редкие – отек Квинке, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые – дизурия, поллакиурия, недержание мочи, задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечастые – снижение либидо, аноргазмия, выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, изменения менструального цикла, дискомфорт в груди, сексуальная дисфункция, вагинальные выделения, нарушение эякуляции, нагрубание молочных желез; очень редкие – приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: очень редкие – синдром "отмены" у новорожденных.

Другие: частые – увеличение массы тела; нечастые – снижение массы тела, озноб, отек лица, нарушение походки, отеки (в т.ч. генерализованные отеки, периферические отеки, мягкие отеки), увеличение температуры тела, лихорадка, жажда, дискомфорт в области груди; очень редкие – гипотермия.

Лабораторные тесты: нечастые – увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение концентрации холестерина в крови, увеличение концентрации триглицеридов в крови.

Информация о дозозависимых побочных эффектах приведена в таблице 1.

Таблица 1. Побочные эффекты, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с шизофренией, получающих препарат Инвега в клинических исследованиях.

Таблица 2. Побочные эффекты, зарегистрированные у ≥2% подростков (12-17 лет) с шизофренией, получающих препарат Инвега в клинических исследованиях.

* Экстрапирамидные расстройства включают: окулогирный криз, мышечная ригидность, скелетно-мышечная ригидность, скованность в затылке, кривошея, тризм, брадикинезия, зубчатое колесо жесткости, дискинезия, дистония, экстрапирамидные расстройства, гипертония, гипокинезия, непроизвольные мышечные сокращения, паркинсонизма походки, паркинсонизм, тремор и беспокойство. Сонливость включает в себя сонливость седативный эффект и гиперсомнию. Бессонница включает в себя бессонницу и начальную бессонницу. Тахикардия включает в себя тахикардию, синусовую тахикардию, и увеличение частоты сердечных сокращений. Гипертония включает гипертонию и повышение кровяного давления. Гинекомастия включает в себя гинекомастию и набухание груди.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, однако по профилю высвобождения и фармакокинетическим характеристикам препарат Инвега значительно отличается от лекарственных форм рисперидона для приема внутрь с немедленным высвобождением. Побочные эффекты, о которых сообщалось при применении рисперидона, могут наблюдаться при применении палиперидона.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях, проведенных с участием пожилых пациентов с шизофренией, профиль безопасности препарата был такой же, как и для более молодых пациентов. Препарат Инвега не был изучен у пациентов с деменцией. В исследованиях с другими антипсихотическими препаратами были отмечены увеличение риска смерти и цереброваскулярных нарушений. У пожилых пациентов с деменцией повышен риск возникновения инсульта.

Другие зафиксированные случаи

Экстрапирамидный симптом

В проведенных клинических исследованиях не было различий при приеме плацебо, дозировки 3 мг и дозировки 6 мг. Дозозависимые экстрапирамидные симптомы были зафиксированы при приеме высоких доз препарата Инвега (9 мг и 12 мг). При клинических исследованиях шизоаффективных расстройств случаи экстрапирамидного синдрома были выявлены при более высоких дозах препарата Инвега , чем при приеме плацебо, у всех групп пациентов без явной взаимосвязи с дозировками. Экстрапирамидные расстройства включали объединенный анализ и следующие симптомы: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией, сравнивалось соотношение случаев повышения массы тела более чем на 7% от постоянной массы тела. Приблизительно одинаковое соотношение было выявлено при приеме препарата Инвега 3 мг и 6 мг в сравнении с плацебо и более высокая вероятность увеличения массы тела была выявлена для препарата Инвега 9 мг и 12 мг в сравнении с плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с шизоаффективными расстройствами, у более высокого процента пациентов, принимавших препарат Инвега (5%), было отмечено повышение массы тела более 7% в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (1%). В этом исследовании 27 пациентов разделили на 2 группы, увеличение массы тела более 7% при приеме низких доз препарата Инвега (3 мг и 6 мг) составляло 3%, для пациентов, принимавших высокие дозы препарата Инвега (9 мг и 12 мг), - 7%, и 1% - в группе, где пациенты принимали плацебо.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией увеличение концентрации пролактина в сыворотке, было отмечено при приеме препарата Инвега у 67% пациентов. Побочные реакции, которые могут предполагать увеличение уровня пролактина (например, аменорея, галакторея, гинекомастия) были отмечены более чем в 2% случаев. Максимальное значение увеличения концентрации пролактина в сыворотке были замечены на 15-й день лечения, и оставались выше обычного уровня до окончания лечения.

Классовые эффекты

При приеме антипсихотических препаратов, могут встречаться следующие побочные явления увеличение интервала QT, желудочковая аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия), неожиданная и необъяснимая смерть, остановка сердца и желудочковая тахикардия по типу "пируэт" При приеме антипсихотических препаратов были выявлены случаи венозной тромбоэмболии, включая случаи эмболии легких и случаи тромбоза глубоких вен.

Побочные эффекты классифицированы по частоте в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но 1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%, включая единичные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоз шунта (может произойти, главным образом, у пациентов, которые имеют склонность к гипотензии или при наличии осложнений артериовенозной фистулы: стеноз или аневризма); очень редко - тромбоцитоз, тромбоэмболические нарушения, ИЭЦА.

Со стороны иммунной системы: часто - кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко - анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения вплоть до тонико-клонических судорог).

Со стороны скелетно-мышечной и суставной ткани: часто - артралгия.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром (особенно в начале терапии), симптомы которого обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или дней, в т.ч. лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание.

Механизм действия

Палиперидон – это центрально действующий антагонист дофаминовых D₂-рецепторов, обладающий такжевысоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-HT_2A-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа₁- и альфа₂-адренергических рецепторов и Н₁-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета₁- и бета₂-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении.

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Человеческий эритропоэтин является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который является основным регулятором эритропоэза путем специфических взаимодействий с эритропоэтиновыми рецепторами на эритроидных клетках-предшественниках костного мозга. Он действует как митоз-стимулирующий фактор и дифференцирующий гормон. Продукция эритропоэтина в первую очередь происходит и регулируется с помощью почек в ответ на изменения концентрации кислорода в тканях. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) нарушается продукция эндогенного эритропоэтина и основной причиной анемии является дефицит эритропоэтина. У пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, этиология анемии носит многофакторный характер. У таких пациентов причиной анемии является как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин.

Эпоэтин тета является идентичным по своей аминокислотной последовательности и схожим по своему углеводному составу (гликозилирование) эндогенному эритропоэтину человека.

Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на результатах исследований у взрослых пациентов.

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3-12 мг 1 раз/сут).

Абсорбция

После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и максимальная концентрация (C_max) достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата один раз в сутки.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций 38% по сравнению со 125% для обычных лекарственных форм).

После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, и соотношение площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) AUC (+)/AUC (-) в равновесном состоянии составляет примерно 1.6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23%-33% при доверительном интервале 90%).

После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C_max и AUC увеличились, в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C_max и AUC увеличились, в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови.

Распределение

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения – 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином и альбумином.

Биотрансформация и элиминация

Через 1 неделю после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% – в кале.

Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6.5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то, что в общей популяции активность изофермента CYP2D6 существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона.

Конечный период полувыведения палиперидона составляет около 23 ч.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Особые группы

Пациенты с нарушениями функции печени

Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина (КК). Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК от 50 до <80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до <50 мл/мин) и на 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 10 до <30 мл/мин). Средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч.

Подростки

Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела <51 кг на 23% выше, чем у подростков с массой тела ≥51 кг, что не клинически значимо. Возраст не влияет на концентрацию палиперидона в плазме.

Пожилые пациенты

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.

Расовая принадлежность

Изменений доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега . Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях на японцах и европиоидах.

Пол

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Курение

Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Фармакокинетика эпоэтина тета была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с ХПН и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию. Фармакокинетика эпоэтина тета не зависит от возраста или пола.

Биодоступность эпоэтина тета при п/к введении - 31% от показателя биодоступности при в/в введении. T_max эпоэтина тета в плазме крови - 10-14 ч.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) после п/к введения 40 МЕ/кг конечный T_1/2 выше, чем после в/в введения, в среднем 25 ч после однократной дозы и 34 ч в стабильном состоянии после повторных доз 3 раза в неделю. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, после повторного п/к введения 20 000 MЕ эпоэтина тета 1 раз в неделю, T_1/2 - 29 ч после первой дозы и 28 ч при многократном применении. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

V_d примерно равен объему циркулирующей крови.

У пациентов с ХПН, подвергнутых гемодиализу, T_1/2 эпоэтина тета составляет 6 ч после однократной дозы и 4 ч после повторного в/в введения эпоэтина тета 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика эпоэтина тета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

В настоящее время нет данных о безопасности палиперидона для беременных женщин и внутриутробного развития плода. Препарат возможно применять у беременных женщин только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин не известно.

В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены" различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следовательно, необходимо осуществлять особое наблюдение за новорожденными. Если необходимо прерывание лечения во время беременности, то необходимо снижать дозу постепенно.

Лактация

Палиперидон в клинически значимых дозах проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат не следует назначать в период лактации.

Информация об эффективности и безопасности при применении препарата Эпоратио при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Злокачественный нейролептический синдром

Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.

Поздняя дискинезия

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.

Удлинение интервала QT

Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инвега пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе, врожденным удлинением интервала QT и совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Инвега наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушениями обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией установлена не полностью. У пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета следует регулярно контролировать уровень глюкозы. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейная история диабета) должны пройти контроль уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета. Пациенты, у которых при лечении атипичными нейролептиками развиваются симптомы гипергликемии, должны пройти контроль уровня глюкозы в крови. В некоторых случаях симптомы гипергликемии исчезли при прекращении приема атипичных антипсихотических препаратов, однако для некоторых пациентов требуется антидиабетическое лечения, несмотря на прекращение приема подозреваемого препарата.

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Как и другие антагонисты D₂-допаминовых рецепторов, палиперидон повышает уровень пролактина и это повышение сохраняется в течение всего приема препарата. Действие палиперидона сравнимо с таковым у рисперидона, препарата обладающего наибольшим влиянием на уровень пролактина среди других антипсихотических препаратов.

Гиперпролактинемия, независимо от этиологии, может подавлять экспрессию ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) гипотоламуса, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, ослабляя половой стероидогенез у женщин и у мужчин. У пациентов, принимавших препараты, увеличивающих уровень пролактина, были зарегистрированы галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Продолжительная гиперпролактинемия ассоциированная с гипогонадизмом может привести к снижению плотности костной ткани у женщин и у мужчин.

Исследования на культурах тканей in vitro показали, что примерно одна треть случаев рака молочной железы у людей пролактин-зависима. Это следует учитывать при назначении препаратов, повышающих уровень пролактина, пациентам с выявленным ранее раком молочной железы. Клинические и эпидемиологические исследования, проведенные до настоящего времени, не показали связи между приемом атипичных антипсихотических препаратов и образованием опухолей у людей. Однако имеющиеся данные слишком ограничены, чтобы делать окончательные выводы.

Ортостатическая гипотензия

Палиперидон обладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), цереброваскулярными заболеваниями, а также с состояниями, способствующими артериальной гипотензии (например, обезвоживание, гиповолемия и терапия антигипертензивными препаратами).

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. Этот эффект, в случае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, а также такие заболевания, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга.

Приапизм

Препараты, обладающие альфа-адреноблокирующими эффектами, могут вызывать приапизм. В постмаркетинговых исследованиях палиперидона были получены сообщения о развитии приапизма.

Суицидальные попытки

Возможность суицидальных попыток характерна для психических заболеваний, поэтому терапия пациентов с высоким риском должна проводиться под тщательным наблюдением. В этих случаях препарат Инвега должен выписываться в минимальном количестве таблеток для уменьшения риска передозировки.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотических средств, в том числе при применении препарата Инвега . Агранулоцитоз отмечался очень редко в течение постмаркетинговых наблюдений. Пациентам, с клинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимой лейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Инвега должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно, при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л) должны прекратить применение препарата Инвега до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Инвега и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами группы антагонистов α₁-адренорецепторов.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Беременность и уход за ребенком

Пациент должен уведомить своего врача о беременности или ее планировании во время лечения препаратом Инвега . Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инвега кормящим матерям.

Употребление алкоголя

Пациенты должны избегать употребления алкоголя во время лечения препаратом Инвега .

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ, например, болезни, связанные с хронической диареей, могут вызвать уменьшение всасывания палиперидона.

Таблетки Инвега производятся с использованием технологии осмотического высвобождения действующего вещества, при которой осмотическое давление обеспечивает высвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешне напоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активного трехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемой мембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащих лекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающего слоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе со стороны лекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощью лазера. В желудочно-кишечном тракте цветная оболочка быстро растворяется, вода начинает поступать внутрь таблетки через полупроницаемую контролирующую мембрану. Мембрана контролирует уровень поступления воды, а это, в свою очередь, контролирует уровень высвобождения лекарственного вещества.

Гидрофильные полимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель, содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в куполе. Нерастворимые компоненты таблетки выводятся из организма со стулом. Пациенты не должны волноваться, если заметят в кале что-то похожее на таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Палиперидон может нарушать деятельность, требующую быстрой психической реакции, а также может иметь зрительные эффекты, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к палиперидону.

Для всех пациентов со значениями ферритина сыворотки крови менее 100 мкг/л или с насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется дополнительное лечение препаратами железа. С целью обеспечения эффективного эритроцитопоэза следует тщательно оценивать показатели содержания железа у каждого пациента перед началом и во время терапии. Отсутствие эффекта при терапии препаратом Эпоратио следует считать основанием для поиска других этиопатогенетических факторов развития анемии. Поэтому до начала лечения необходимо исключить дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, которые могут уменьшать эффективность эпоэтинов.

Эритропоэтическая реакция также может быть ослаблена при интеркуррентных инфекциях, воспалительных процессах или травмах, скрытой кровопотере, гемолизе эритроцитов, алюминиевой интоксикации, скрытых гематологических расстройствах или фиброзе костного мозга.

В случае исключения наиболее распространенных причин отсутствия эритропоэтической реакции, при обнаружении у пациента резкого снижения концентрации Hb, связанного с ретикулоцитопенией, следует провести определение антиэритропоэтиновых антител и исследование костного мозга для дифференциального диагноза с ИЭЦА, которая является показанием к прекращению лечения препаратом Эпоратио. Описаны случаи, когда ИЭЦА была вызвана нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител в связи с применением терапии препаратом Эпоратио. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эпоэтинами, поэтому пациентам с подозрением или подтверждением наличия нейтрализующих антител не следует применять препарат Эпоратио.

При терапии препаратом Эпоратио у пациентов может повышаться АД, особенно на начальном этапе лечения. АД следует контролировать до начала и во время терапии, чтобы избежать острых осложнений таких, как гипертонический криз с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение походки) и связанных с ними осложнений (судороги), которые также могут отмечаться у пациентов как с нормальным, так и с пониженным АД. Особое внимание должно быть уделено внезапной острой мигренеподобной головной боли в качестве возможного предупредительного сигнала.

Повышение АД может потребовать лечения гипотензивными лекарственными препаратами или увеличения их дозы. Если АД остается высоким, может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Эпоратио. При стабилизации и успешном контроле АД терапию препаратом Эпоратио следует начать заново в сниженной дозе.

Ошибочное применение препарата Эпоратио у здоровых людей может привести к чрезмерному приросту концентрации Hb и гематокрита, что может привести к возникновению опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений.

По причине ограниченного клинического опыта, эффективность и безопасность препарата Эпоратио не установлены у пациентов с нарушением функции печени или гомозиготной серповидно-клеточной анемией.

В клинических исследованиях у пациентов в возрасте старше 75 лет, отмечалась более высокая частота серьезных и тяжелых нежелательных явлений независимо от причинно-следственных связей с терапией препаратом Эпоратио. Кроме того, смертельные случаи были более частыми в этой группе пациентов по сравнению с молодыми пациентами.

Анемия, связанная с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе

Возможность применения препарата Эпоратио у пациентов с нефросклерозом, не подвергавшихся диализу, должна быть определена индивидуально, поскольку нельзя исключить возможное ускоренное развитие почечной недостаточности.

Во время гемодиализа пациентам, принимающим препарат Эпоратио, может потребоваться повышение дозы антикоагулянтного средства с целью профилактики тромбоза артериовенозного шунта.

У пациентов с ХПН концентрация Hb в фазе стабилизации не должна превышать верхний предел концентрации Hb, рекомендованной в разделе "Режим дозирования". В клинических исследованиях наблюдалась повышенная смертность и серьезные сердечно-сосудистые осложнения, когда эпоэтины вводили пациентам с концентрацией Hb более 12 г/дг (7.45 ммоль/л).

Анемия у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию

Эритропоэтины - это факторы роста, которые главным образом стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае с любым фактором роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост злокачественных новообразований любого типа.

В ряде контролируемых клинических исследований применения эпоэтинов у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием, не продемонстрировано повышения общей выживаемости или уменьшения риска прогрессирования опухоли. По данным контролируемых клинических исследований, применение эпоэтинов может привести:

• к сокращению времени до прогрессирования опухоли у пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb более 14 г/дл (8.69 ммоль/л);
• к сокращению общей выживаемости и увеличению числа смертельных случаев, связанных с прогрессированием заболевания в течение 4 мес с начала лечения, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при обеспечении целевой концентрации Hb от 12 до 14 г/дл (от 7.45 до 8.69 ммоль/л);
• к повышению риска смерти у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получающих химиотерапию и лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb 12 г/дл (7.45 ммоль/л).

Препарат Эпоратио противопоказан для применения у этих пациентов.

На основании вышеизложенного, в некоторых клинических ситуациях переливание крови предпочтительней для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Решение для применения рекомбинантных эритропоэтинов должно быть основано на оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента, при которой должна приниматься во внимание специфическая клиническая картина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эпоратио не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инвега с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Влияние палиперидона на другие препараты

Палиперидон, скорее всего, не участвует в клинически значимых фармакокинетических взаимодействиях с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биопревращения препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Исходя из этого, нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. В исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2C19 или CYP3A4.

В высоких концентрациях палиперидон является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Учитывая тот факт, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо с осторожностью использовать в комбинациях с другими препаратами центрального действия и с алкоголем. Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов дофамина. Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный эффект при использовании препарата одновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Фармакокинетическое взаимодействие палиперидона и лития маловероятно.

Одновременное назначение препарата Инвега в дозировке 12 мг 1 раз/сут и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (в дозировке 500–2000 мг 1 раз в день) не влияет на фармакокинетику вальпроата. В клинических исследованиях у пациентов, принимающих постоянную дозу вальпроата, концентрация вальпроата в плазме крови не отличалась от таковой для пациентов, принимавших вместе с вальпроатом препарат Инвега в дозировке 3–15 мг.

Способность других препаратов влиять на палиперидон

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. Исследования in vitro выявили минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина.

Палиперидон ограниченно метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании на взрослых добровольцах взаимодействия палиперидона с пароксетином, потенциальным ингибитором изофермента CYP2D6, не наблюдалось клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Совместное применение палиперидона с 200 мг карбамазепина два раза в сутки вызывало уменьшение C_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Данное уменьшение вызвано увеличением клиренса палиперидона на 35% в результате индукции карбамазепином почечного Р-гликопротеина. Небольшое уменьшение количества препарата, экскретируемого в неизмененном виде, позволяет предположить, что при совместном применении карбамазепин имеет незначительное влияние на CYP метаболизм или биодоступность палиперидона. При назначении карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и увеличена при необходимости. И, наоборот, при отмене карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и уменьшена при необходимости.

Палиперидон, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется преимущественно в неизменном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины – на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, который, как известно, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении препарата Инвега в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (2 таблетки по 500 мг 1 раз в день) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Инвега при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента.

Одновременное применение палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона и рисперидона возможно повышение уровней палиперидона в крови.

На основании полученных к настоящему времени данных не выявлено какого-либо взаимодействия эпоэтина тета с другими лекарственными препаратами.

Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя смешивать эпоэтин тета с другими лекарственными препаратами или инъекционными растворами.

В целом, объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляют собой усиленные фармакологические эффекты этого лекарственного средства, т. е. сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия и фибрилляция желудочков наблюдалась при передозировке пероральным палиперидоном. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов.

При оценке терапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировки необходимо помнить о том, что Инвега является препаратом с пролонгированным высвобождением действующего вещества. Специфического антидота палиперидона не существует. Необходимо осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют в/в введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметических средств. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить м-холиноблокаторы. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций необходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки.

Симптомы: терапевтический индекс препарата Эпоратио очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. полицитемия с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение: при полицитемии терапию препаратом Эпоратио прекращают. При необходимости проводят флеботомию.