Инвега и Оркамби

• шизофрения, в т.ч. в фазе обострения у взрослых;
• профилактика обострений шизофрении у взрослых;
• лечение шизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет;
• терапия шизоаффективных расстройств: в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с антидепрессантами и/или нормотимиками у взрослых.

• комбинация ивакафтор + лумакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте 2 лет и старше, гомозиготных по мутации f508del в гене CFTR (эффективность и безопасность комбинации ивакафтор + лумакафтор установлена только у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации f508del в гене CFTR).

Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Шизофрения

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг один раз в сутки. Наблюдается общая тенденция к усилению эффекта при применении больших доз препарата. В случае, если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалами более 5 суток.

Подростки (12-17 лет)

Рекомендуемая доза у подростков составляет 3 мг один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы возможно только после клинической переоценки, с возрастанием дозы на 3 мг в сутки с интервалами более 5 суток.

Шизоаффективные расстройства

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы, если оно необходимо, должно проводиться только после оценки клинического состояния больного. В случае если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалами более 4 суток. Поддерживающая терапия у пациентов с шизоаффективными расстройствами не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов со слабой или средней степенью нарушений функции печени не требуется снижения дозы. Применение Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 50, но <80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг один раз в сутки. Эта доза может быть увеличена до 6 мг один раз в сутки после оценки состояния пациента и с учетом переносимости препарата. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК≥10, но <50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг один раз в сутки. Применение препарата Инвега у пациентов с КК<10 мл/мин не изучалось, в связи с чем не рекомендуется назначать препарат этим пациентам.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Вместе с тем, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пожилых пациентов с деменцией в связи с повышенным риском возникновения инсульта.

Эффективность и безопасность препарата Инвега у пациентов старше 65 лет при шизоаффективных расстройствах не изучалась.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Инвега для лечения шизофрении у детей младше 12 лет не изучалась. Эффективность и безопасность лекарственного препарата Инвега для лечения шизоаффективных расстройств у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Особые группы пациентов

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от того, курит пациент или нет.

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами

В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами. Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, и поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Перед началом приема препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации f508del на обоих аллелях гена CFTR надежным и проверенным методом генотипирования.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Все содержимое каждого саше с гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости, и всю смесь следует принять внутрь.

Начало приема препарата возможно в любой день недели.

Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после приема препарата.

Некоторые примеры мягкой пищи включают пюре из фруктов, ароматизированный йогурт или пудинг, а также молоко или сок. Пища должна быть комнатной температуры или холоднее. Каждое саше предназначено только для однократного применения. Было показано, что после смешивания препарат стабилен в течение одного часа, поэтому его следует принимать в течение этого периода.

Стандартные дозы для пациентов в возрасте 2 лет и старше приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемая дозировка препарата Оркамби у пациентов в возрасте 2 лет и старше

Пропущенная доза

Если с момента пропуска дозы прошло менее 6 ч, пропущенную дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор необходимо принять как обычно с жиросодержащей пищей.

Если с момента пропуска дозы прошло более 6 ч, пациент должен подождать и принять препарат в запланированное время приема очередной дозы. Не следует принимать удвоенную дозу, чтобы восполнить пропуск очередной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

• печеночная недостаточность легкой степени (класс А по классификации Чайлд- Пью) - коррекции дозы не требуется;
• печеночная недостаточность средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью) - рекомендовано снижение дозы;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) - исследования с участием пациентов не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, чем у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Поэтому после оценки рисков и пользы от лечения рекомендуется применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор с осторожностью в сниженной дозе.

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью

• легкая и средняя степень почечной недостаточности - коррекции дозы не требуется;

• тяжелая почечная недостаточность (КК≤30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек - рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A

Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор + лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в т.ч. итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе приема комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

Если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приема мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе возобновленного лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.

• повышенная чувствительность к палиперидону, рисперидону, а также к любому вспомогательному ингредиенту препарата.

C осторожностью

Судорожные состояния в анамнезе и заболевания, снижающие порог судорожной готовности

Как и другие антипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порог судорожной готовности.

Дисфагия и сужение просвета желудочно-кишечного тракта (возможность обструкции)

Таблетки Инвега не деформируются и почти не меняют свою форму в желудочно-кишечном тракте, и поэтому их не следует назначать пациентам с сильным сужением просвета желудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным), а также пациентам, которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациенты с деменцией

Эффективность и безопасность палиперидона не оценивали у пожилых пациентов с деменцией. Мета-анализ 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что у пожилых пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшие рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врачи должны внимательно взвешивать возможные риски и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития злокачественного нейролептического синдрома или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам. Проявления этой повышенной чувствительности включают, помимо экстрапирамидных симптомов, спутанность сознания, притупленность реакцийи постуральную гипотензию с частыми падениями.

• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому компоненту препарата;
• возраст до 6 лет.

С осторожностью

• тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) или терминальная стадия заболевания почек;
• прогрессирующие заболевания печени;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации f508del в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Ниже указаны нежелательные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1 % и < 10 %), нечастые (≥0,1 % и <1 %), редкие (≥0,01 % и <0,1 %) и очень редкие (<0,01 %).

Инфекции: частые – инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечастые – инфекции мочевыводящих путей, акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекции уха, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, тонзиллит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечастые – анемия, снижение гематокрита, нейтропения, снижение количества лейкоцитов; редкие – тромбоцитопения; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – гиперпролактинемия; очень редкие – неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые – увеличение активности креатинфосфокиназы, анорексия, гипергликемия; редкие – сахарный диабет, гипогликемия, водная интоксикация; очень редкие – диабетический кетоацидоз.

Нарушения психики: частые – бессонница (в т.ч. начальная и средняя бессонница), мания; нечастые – "кошмарные" сновидения, нарушения сна, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые - акатизия, дистония, дизартрия, повышение мышечного тонуса, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость, тремор, слюнотечение; нечастые – цереброваскулярные нарушения, постуральное головокружение, дискинезия, судороги, обморок, нарушение внимания, гипестезия, потеря сознания, парестезия, психомоторная гиперактивность, поздняя дискинезия, гипокинезия, опистотонус.

Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, повышением активности креатинфосфокиназы, миоглобинурией, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны органов зрения: нечастые – конъюнктивит, сухость глаз, фотофобия, слезотечение; с неизвестной частотой: синдром дряблой радужки (интраоперационный).

Нарушение со стороны органа слуха и лабриринтные нарушения: нечастые – боль в ушах, вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые – брадикардия, ощущение сердцебиения, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, изменения на ЭКГ, увеличение интервала QT, ишемия, "приливы" крови, повышение артериального давления, снижение артериального давления; редкие – фибрилляция предсердий; очень редкие – тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – тошнота, диарея, запор, дискомфорт в верхнем отделе живота, диспепсия, повышенный аппетит; нечастые – пониженный аппетит, воспаление губы, дисфагия, недержание кала, непроходимость тонкой кишки, метеоризм, гастроэнтерит, отек языка, зубная боль, дисгевзия; очень редкие – панкреатит, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие - желтуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечастые – боль в глоточно-гортанной области, заложенность носа, кашель, одышка, гипервентиляция легких, свистящее дыхание; редкие – синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые – миалгия, скелетно-мышечная боль, нечастые – мышечные спазмы, боль в спине, артралгия, скованность в суставе, опухание сустава, мышечная слабость, боль в шее.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые – сыпь, зуд, акне, сухость кожи, экзема, эритема, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи; редкие – отек Квинке, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые – дизурия, поллакиурия, недержание мочи, задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечастые – снижение либидо, аноргазмия, выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, изменения менструального цикла, дискомфорт в груди, сексуальная дисфункция, вагинальные выделения, нарушение эякуляции, нагрубание молочных желез; очень редкие – приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: очень редкие – синдром "отмены" у новорожденных.

Другие: частые – увеличение массы тела; нечастые – снижение массы тела, озноб, отек лица, нарушение походки, отеки (в т.ч. генерализованные отеки, периферические отеки, мягкие отеки), увеличение температуры тела, лихорадка, жажда, дискомфорт в области груди; очень редкие – гипотермия.

Лабораторные тесты: нечастые – увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение концентрации холестерина в крови, увеличение концентрации триглицеридов в крови.

Информация о дозозависимых побочных эффектах приведена в таблице 1.

Таблица 1. Побочные эффекты, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с шизофренией, получающих препарат Инвега в клинических исследованиях.

Таблица 2. Побочные эффекты, зарегистрированные у ≥2% подростков (12-17 лет) с шизофренией, получающих препарат Инвега в клинических исследованиях.

* Экстрапирамидные расстройства включают: окулогирный криз, мышечная ригидность, скелетно-мышечная ригидность, скованность в затылке, кривошея, тризм, брадикинезия, зубчатое колесо жесткости, дискинезия, дистония, экстрапирамидные расстройства, гипертония, гипокинезия, непроизвольные мышечные сокращения, паркинсонизма походки, паркинсонизм, тремор и беспокойство. Сонливость включает в себя сонливость седативный эффект и гиперсомнию. Бессонница включает в себя бессонницу и начальную бессонницу. Тахикардия включает в себя тахикардию, синусовую тахикардию, и увеличение частоты сердечных сокращений. Гипертония включает гипертонию и повышение кровяного давления. Гинекомастия включает в себя гинекомастию и набухание груди.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, однако по профилю высвобождения и фармакокинетическим характеристикам препарат Инвега значительно отличается от лекарственных форм рисперидона для приема внутрь с немедленным высвобождением. Побочные эффекты, о которых сообщалось при применении рисперидона, могут наблюдаться при применении палиперидона.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях, проведенных с участием пожилых пациентов с шизофренией, профиль безопасности препарата был такой же, как и для более молодых пациентов. Препарат Инвега не был изучен у пациентов с деменцией. В исследованиях с другими антипсихотическими препаратами были отмечены увеличение риска смерти и цереброваскулярных нарушений. У пожилых пациентов с деменцией повышен риск возникновения инсульта.

Другие зафиксированные случаи

Экстрапирамидный симптом

В проведенных клинических исследованиях не было различий при приеме плацебо, дозировки 3 мг и дозировки 6 мг. Дозозависимые экстрапирамидные симптомы были зафиксированы при приеме высоких доз препарата Инвега (9 мг и 12 мг). При клинических исследованиях шизоаффективных расстройств случаи экстрапирамидного синдрома были выявлены при более высоких дозах препарата Инвега , чем при приеме плацебо, у всех групп пациентов без явной взаимосвязи с дозировками. Экстрапирамидные расстройства включали объединенный анализ и следующие симптомы: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией, сравнивалось соотношение случаев повышения массы тела более чем на 7% от постоянной массы тела. Приблизительно одинаковое соотношение было выявлено при приеме препарата Инвега 3 мг и 6 мг в сравнении с плацебо и более высокая вероятность увеличения массы тела была выявлена для препарата Инвега 9 мг и 12 мг в сравнении с плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с шизоаффективными расстройствами, у более высокого процента пациентов, принимавших препарат Инвега (5%), было отмечено повышение массы тела более 7% в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (1%). В этом исследовании 27 пациентов разделили на 2 группы, увеличение массы тела более 7% при приеме низких доз препарата Инвега (3 мг и 6 мг) составляло 3%, для пациентов, принимавших высокие дозы препарата Инвега (9 мг и 12 мг), - 7%, и 1% - в группе, где пациенты принимали плацебо.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией увеличение концентрации пролактина в сыворотке, было отмечено при приеме препарата Инвега у 67% пациентов. Побочные реакции, которые могут предполагать увеличение уровня пролактина (например, аменорея, галакторея, гинекомастия) были отмечены более чем в 2% случаев. Максимальное значение увеличения концентрации пролактина в сыворотке были замечены на 15-й день лечения, и оставались выше обычного уровня до окончания лечения.

Классовые эффекты

При приеме антипсихотических препаратов, могут встречаться следующие побочные явления увеличение интервала QT, желудочковая аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия), неожиданная и необъяснимая смерть, остановка сердца и желудочковая тахикардия по типу "пируэт" При приеме антипсихотических препаратов были выявлены случаи венозной тромбоэмболии, включая случаи эмболии легких и случаи тромбоза глубоких вен.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались в фазе III клинических исследований, были одышка (14.0% по сравнению с 7.8% в группе плацебо), диарея (11.0% против 8.4% в группе плацебо) и тошнота (10.2% против 7.6% в группе плацебо).

Серьезные нежелательные реакции включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности печеночных трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печеночную энцефалопатию.

Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 4.

Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции у пациентов, получавших ивакафтор + лумакафтор

* 1 пациент из 738

** 2 пациента из 738

Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях, полученных в ходе исследований, приведена ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции со стороны гепатобилиарной системы

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составляла 0.8%, 2.0% и 5.2% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и 0.5%, 1.9% и 5.1% у пациентов, получавших плацебо. Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности печеночных трансаминаз, составила 5.1% и 4.6% у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, наблюдались серьезные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности печеночных трансаминаз, в т.ч. у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приеме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена (см. раздел "Особые указания").

Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы, ухудшение функции печени с повышением активности АЛТ, АСТ, билирубина и печеночной энцефалопатией наблюдалось только у одного пациента через 5 дней после начала приема препарата и разрешилось после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор (см. раздел "Особые указания").

Во время 24-недельного открытого клинического исследования III фазы у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 5), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АСТ или АЛТ) >8, >5 и >3 × ВГН составила 5.3%, 8.8% и 19.3%. Ни у одного пациента не отмечалось повышение общего билирубина > 2 × ВГН.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности печеночных трансаминаз, за исключением одного пациента, который прекратил лечение.

Во время 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы с участием 204 пациентов в возрасте 6-11 лет (Исследование 7), частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и > 3 × ВГН составила 2.0%, 3.0% и 7.9% у пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента не отмечалось повышения общего билирубина > 2 × ВГН. Два пациента в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и два пациента в группе плацебо полностью прекратили лечение из-за повышения активности печеночных трансаминаз.

Во время 24-недельного открытого клинического исследования 3 фазы у 60 пациентов в возрасте 2-5 лет (исследование 8) частота максимального повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) > 8, > 5 и > 3 × ВГН составила 8.3% (5/60), 11.7% (7/60) и 15.0% (9/60). Ни у одного пациента не было отмечено повышение общего билирубина > 2 × ВГН. 3 пациента полностью прекратили лечение комбинацией ивакафтор/лумакафтор вследствие повышения активности печеночных трансаминаз.

Нарушения со стороны органов дыхания

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26.3% в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17.0% в группе плацебо. Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) до лечения. Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести - легкими или средней степени (см. раздел "Особые указания").

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования IIIb фазы (Исследование 6) у 46 пациентов в возрасте от 12 лет и старше с прогрессирующим заболеванием легких (относительный прогнозируемый ОФВ1 <40) [среднее значение относительного прогнозируемого ОФВ₁ 29.1 исходно (диапазон: от 18.3 до 42.0)], частота нежелательных явлений со стороны органов дыхания составила 65.2%. В подгруппе 28 пациентов, лечение которых было начато с полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор (2 таблетки каждые 12 ч), частота развития нарушений со стороны органов дыхания составила 71.4%, а у 18 пациентов, лечение которых было начато в сниженной дозе (1 таблетка каждые 12 ч первые 2 недели с последующим увеличением до полной дозы), эта частота составила 55.6%. Из пациентов, лечение у которых начали полной дозой комбинации ивакафтор + лумакафтор, только у одного пациента наблюдалось серьезная нежелательная реакция со стороны дыхательной системы, у 3 пациентов впоследствии доза была снижена и 3 пациента прекратили лечение. Отсутствовали случаи развития серьезных нежелательных реакций, снижения дозы или прекращения лечения у пациентов, когда терапия была начата с половинной дозы

В ходе 24-недельного открытого клинического исследования III фазы (Исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составлял 91.4), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 6.9% (4/58).

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы (Исследование 7) у пациентов в возрасте 6-11 лет (средний исходный показатель относительного прогнозируемого ОФВ₁ составил 89.8), частота нежелательных реакций со стороны дыхательной системы составила 18.4% у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор и у 12.9% пациентов в группе плацебо. При проведении последовательных спирометрических исследований выявлено снижение прогнозируемого ОФВ₁, в процентах в начале терапии. Абсолютное изменение показателей по сравнению с исходными, наблюдаемое через 4-6 ч после приема препарата, составило - 7.7 в 1-й день и 1.3 на 15-й день у пациентов в группе комбинации ивакафтор + лумакафтор. Снижение, наблюдаемое после приема препарата, разрешилось к 16-й неделе.

Нарушения менструального цикла

Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9.9% у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1.7% у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25.0%) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3.5%). Большинство этих реакций были несерьезными, а также легкими или умеренно выраженными.

Повышение АД

В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в т.ч. гипертензия) наблюдались у 0.9% (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.

У пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, максимальное повышение от исходных средних показателей (систолическое АД [САД] - 114 мм рт. ст. и диастолическое АД [ДАД] 69 мм рт. ст.) составляло 3.1 мм рт. ст. и 1.8 мм рт. ст. соответственно. У пациентов, получавших плацебо, максимальное повышение среднего САД и ДАД от исходных показателей (САД - 114 мм рт. ст., ДАД - 69 мм рт. ст.) составляло 0.9 мм рт. ст. и 0.9 мм рт. ст. соответственно.

Доля пациентов, у которых значение САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., как минимум в двух случаях, составила 3.4% и 1.5% в группе пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор соответственно, по сравнению с 1.6% и 0.5% у пациентов, получавших плацебо

Пострегистрационный опыт применения

Печеночная недостаточность

В пострегистрационном периоде у пациентов с муковисцидозом с ранее существовавшим циррозом печени с портальной гипертензией, которые получали комбинацию ивакафтор + лумакафтор, регистрировались случаи декомпенсации функции печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному исходу. В случае назначения комбинации ивакафтор+лумакафтор у данной группы пациентов за ними должен быть установлен надлежащий мониторинг после начала терапии, а дозировка должна быть снижена.

Механизм действия

Палиперидон – это центрально действующий антагонист дофаминовых D₂-рецепторов, обладающий такжевысоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-HT_2A-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа₁- и альфа₂-адренергических рецепторов и Н₁-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета₁- и бета₂-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении.

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Механизм действия

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация f508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка f508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка f508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала белка CFTR на поверхности клетки.

Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию f508del-CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка f508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка f508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Фармакодинамика

Влияние на хлориды пота

Изменение содержания хлорида пота в ответ на применение препарата ивакафтор + лумакафтор оценивалось в 24-недельном открытом клиническом исследовании фазы III (исследование 8) у 60 пациентов с муковисцидозом в возрасте 2-5 лет (гомозиготных по мутации f508del), которые получали ивакафтор 125 мг + лумакафтор 100 мг каждые 12 ч или комбинацию ивакафтор 188 мг + лумакафтор 150 мг каждые 12 ч в течение 24 недель. Лечение препаратом ивакафтор + лумакафтор приводило к снижению содержания хлорида пота в период с недели 4 по неделю 24. Среднее абсолютное изменение содержания хлорида пота на неделе 24 по сравнению с исходным уровнем составило -31.7 ммоль/л (95% ДИ: 35.7, 27.6; Р<0.0001). Кроме того, концентрация хлорида пота определялась после 2-недельного периода отмывки, чтобы оценить ответ на отмену препарата. Среднее абсолютное изменение хлорида пота с недели 24 по неделю 26 после 2-недельного периода отмывки показало увеличение концентрации на 33.0 ммоль/л (95% ДИ: 28.9, 37.1; Р<0.0001). Это изменение представляет собой возврат к исходному уровню после периода вымывания препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Уменьшение ЧСС: в ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований фазы III максимальное снижение ЧСС на 6 ударов в минуту относительно исходного уровня регистрировалось в день 1 и день 15. После недели 4 среди пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, среднее уменьшение ЧСС варьировало от 1 до 2 ударов по сравнению с исходным уровнем. Процент пациентов со значениями ЧСС <50 ударов в минуту во время лечения составил 11% среди получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор по сравнению с 4.9% среди получавших плацебо пациентов.

Влияние на интервал ОТ: влияние многократных доз ивакафтора 250 мг каждые 12 ч/лумакафтора 600 мг 1 раз/сут и ивакафтора 450 мг каждые 12 ч/лумакафтора 1000 мг 1 раз/сут на интервал QT_c оценивали в рандомизированном, плацебо и активно-контролируемом (400 мг моксифлоксацина) исследовании с акцентом на оценку интервала QT, проводимом в параллельных группах у 168 здоровых добровольцев. При применении ивакафтора 250 мг каждые 12 ч/лумакафтора 600 мг 1 раз/сут и ивакафтора 450 мг каждые 12 ч/лумакафтора 1000 мг 1 раз/сут значимых изменений интервала QT_c не наблюдалось.

Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на результатах исследований у взрослых пациентов.

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3-12 мг 1 раз/сут).

Абсорбция

После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и максимальная концентрация (C_max) достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата один раз в сутки.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций 38% по сравнению со 125% для обычных лекарственных форм).

После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, и соотношение площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) AUC (+)/AUC (-) в равновесном состоянии составляет примерно 1.6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23%-33% при доверительном интервале 90%).

После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C_max и AUC увеличились, в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C_max и AUC увеличились, в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови.

Распределение

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения – 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином и альбумином.

Биотрансформация и элиминация

Через 1 неделю после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% – в кале.

Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6.5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то, что в общей популяции активность изофермента CYP2D6 существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона.

Конечный период полувыведения палиперидона составляет около 23 ч.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Особые группы

Пациенты с нарушениями функции печени

Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина (КК). Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК от 50 до <80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до <50 мл/мин) и на 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 10 до <30 мл/мин). Средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч.

Подростки

Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела <51 кг на 23% выше, чем у подростков с массой тела ≥51 кг, что не клинически значимо. Возраст не влияет на концентрацию палиперидона в плазме.

Пожилые пациенты

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.

Расовая принадлежность

Изменений доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега . Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях на японцах и европиоидах.

Пол

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Курение

Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Экспозиция (AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приеме 2 раза/сут плазменная C_ss лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1.9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.

После перорального приема ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC_{0-12 ч} и С_max - 198 (64.8) мкг×ч/мл и 25.0 (7.96) мкг/мл для лумакафтора соответственно, и 3.66 (2.25) мкг×ч/мл и 0.602 (0.304) мкг/мл для ивакафтора соответственно.

После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC_{0-12 ч} и С_max в равновесном состоянии составили 9.08 (3.20) мкг×ч/мл и 1.12 (0.319) мкг/мл соответственно.

Всасывание

После многократного приема внутрь лумакафтора экспозиция повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана T_max лумакафтора составляет приблизительно 4 (2.0; 9.0) ч при приеме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора в целом повышалась при приеме в дозах от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана Т_max ивакафтора составляет приблизительно 4 ч (2.0; 6.0) при приеме с пищей.

Распределение

Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. При приеме внутрь с пищей в дозе 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся V_d в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23.5 л (48.7%) и 33.3 л (30.5%) соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приема ивакафтора внутрь в дозе 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся V_d для центральной и периферической камеры составил 95.0 л (53.9%) и 201 л (26.6%) соответственно.

Метаболизм

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A. Метаболиты M1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита M1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизмененном виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путем окисления и глюкуронирования.

Выведение

После перорального применения лумакафтора большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный Т_1/2 составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2.38 л/ч (29.4%) у пациентов с муковисцидозом.

После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87.8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Т_1/2 ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Кажущийся клиренс ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25.1 л/ч (40.5%) у пациентов с муковисцидозом.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Печеночная недостаточность. После многократного применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC_0-12ч приблизительно на 50% и C_max приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов). Влияние печеночной недостаточности легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50%. Поэтому у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 саше или менее в день после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор + лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8.6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0.18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6.6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

Пол. Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор в зависимости от пола.

Детский возраст. Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей. Информация представлена в таблице 1.

Таблица 1. Средняя экспозиция (SD) ивакафтора и лумакафтора по возрастным группам

В настоящее время нет данных о безопасности палиперидона для беременных женщин и внутриутробного развития плода. Препарат возможно применять у беременных женщин только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин не известно.

В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены" различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следовательно, необходимо осуществлять особое наблюдение за новорожденными. Если необходимо прерывание лечения во время беременности, то необходимо снижать дозу постепенно.

Лактация

Палиперидон в клинически значимых дозах проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат не следует назначать в период лактации.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор + лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости.

Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Ивакафтор: исследования токсичности, проведенные у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор + лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс. Безопасность применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор + лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут (приблизительно в 11 и 7 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).

Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/сут (приблизительно в 8 и 5 раз соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.

Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).

Злокачественный нейролептический синдром

Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.

Поздняя дискинезия

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.

Удлинение интервала QT

Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инвега пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе, врожденным удлинением интервала QT и совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Инвега наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушениями обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией установлена не полностью. У пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета следует регулярно контролировать уровень глюкозы. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейная история диабета) должны пройти контроль уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета. Пациенты, у которых при лечении атипичными нейролептиками развиваются симптомы гипергликемии, должны пройти контроль уровня глюкозы в крови. В некоторых случаях симптомы гипергликемии исчезли при прекращении приема атипичных антипсихотических препаратов, однако для некоторых пациентов требуется антидиабетическое лечения, несмотря на прекращение приема подозреваемого препарата.

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Как и другие антагонисты D₂-допаминовых рецепторов, палиперидон повышает уровень пролактина и это повышение сохраняется в течение всего приема препарата. Действие палиперидона сравнимо с таковым у рисперидона, препарата обладающего наибольшим влиянием на уровень пролактина среди других антипсихотических препаратов.

Гиперпролактинемия, независимо от этиологии, может подавлять экспрессию ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) гипотоламуса, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, ослабляя половой стероидогенез у женщин и у мужчин. У пациентов, принимавших препараты, увеличивающих уровень пролактина, были зарегистрированы галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Продолжительная гиперпролактинемия ассоциированная с гипогонадизмом может привести к снижению плотности костной ткани у женщин и у мужчин.

Исследования на культурах тканей in vitro показали, что примерно одна треть случаев рака молочной железы у людей пролактин-зависима. Это следует учитывать при назначении препаратов, повышающих уровень пролактина, пациентам с выявленным ранее раком молочной железы. Клинические и эпидемиологические исследования, проведенные до настоящего времени, не показали связи между приемом атипичных антипсихотических препаратов и образованием опухолей у людей. Однако имеющиеся данные слишком ограничены, чтобы делать окончательные выводы.

Ортостатическая гипотензия

Палиперидон обладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), цереброваскулярными заболеваниями, а также с состояниями, способствующими артериальной гипотензии (например, обезвоживание, гиповолемия и терапия антигипертензивными препаратами).

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. Этот эффект, в случае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, а также такие заболевания, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга.

Приапизм

Препараты, обладающие альфа-адреноблокирующими эффектами, могут вызывать приапизм. В постмаркетинговых исследованиях палиперидона были получены сообщения о развитии приапизма.

Суицидальные попытки

Возможность суицидальных попыток характерна для психических заболеваний, поэтому терапия пациентов с высоким риском должна проводиться под тщательным наблюдением. В этих случаях препарат Инвега должен выписываться в минимальном количестве таблеток для уменьшения риска передозировки.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотических средств, в том числе при применении препарата Инвега . Агранулоцитоз отмечался очень редко в течение постмаркетинговых наблюдений. Пациентам, с клинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимой лейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Инвега должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно, при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л) должны прекратить применение препарата Инвега до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Инвега и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами группы антагонистов α₁-адренорецепторов.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Беременность и уход за ребенком

Пациент должен уведомить своего врача о беременности или ее планировании во время лечения препаратом Инвега . Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инвега кормящим матерям.

Употребление алкоголя

Пациенты должны избегать употребления алкоголя во время лечения препаратом Инвега .

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ, например, болезни, связанные с хронической диареей, могут вызвать уменьшение всасывания палиперидона.

Таблетки Инвега производятся с использованием технологии осмотического высвобождения действующего вещества, при которой осмотическое давление обеспечивает высвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешне напоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активного трехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемой мембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащих лекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающего слоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе со стороны лекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощью лазера. В желудочно-кишечном тракте цветная оболочка быстро растворяется, вода начинает поступать внутрь таблетки через полупроницаемую контролирующую мембрану. Мембрана контролирует уровень поступления воды, а это, в свою очередь, контролирует уровень высвобождения лекарственного вещества.

Гидрофильные полимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель, содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в куполе. Нерастворимые компоненты таблетки выводятся из организма со стулом. Пациенты не должны волноваться, если заметят в кале что-то похожее на таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Палиперидон может нарушать деятельность, требующую быстрой психической реакции, а также может иметь зрительные эффекты, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к палиперидону.

Пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени

У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в т.ч. прогрессирующие заболевания печени.

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить.

Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы

Повышение активности печеночных трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор + лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.

Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, АСТ и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.

В случае значительного повышения активности АЛТ или АСТ, с/без одновременного повышенного билирубина [либо АЛТ, либо АСТ > 5 ВГН, либо АЛТ или АСТ > 3×ВГН с повышением билирубина > 2×ВГН] применение комбинации ивакафтор + лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния. После нормализации активности печеночных трансаминаз возобновление лечения возможно только после тщательной оценки пользы и риска применения.

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приема лекарств и могут быть серьезными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ₁ (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ₁ (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии. Преходящее снижение ОФВ₁ также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор + лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с легочным обострением, и начинать лечение у пациентов с легочным обострением не рекомендуется.

Влияние на АД

Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

• Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+лумакафтор

Субстраты изофермента CYP3A. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

Мощные индукторы изофермента CYP3A. Ивакафтор является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A, такими как рифампицин, значительно снижает экспозицию ивакафтора, что может снижать терапевтическую эффективность комбинации ивакафтор + лумакафтор, поэтому совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (в т.ч. рифампицином, зверобоем продырявленным [Hypericum perforatum]) не рекомендуется.

Катаракта

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор + лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации f508del в гене CFTR

Комбинация ивакафтор + лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию f508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. подраздел "С осторожностью").

Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR

Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией f508del на другом аллеле или без нее. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор + лумакафтор (см. подраздел "С осторожностью").

Пациенты после трансплантации органов

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, поэтому ее применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. См. также раздел "Лекарственное взаимодействие" по взаимодействию с иммунодепрессантами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии комбинации ивакафтор + лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инвега с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Влияние палиперидона на другие препараты

Палиперидон, скорее всего, не участвует в клинически значимых фармакокинетических взаимодействиях с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биопревращения препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Исходя из этого, нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. В исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2C19 или CYP3A4.

В высоких концентрациях палиперидон является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Учитывая тот факт, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо с осторожностью использовать в комбинациях с другими препаратами центрального действия и с алкоголем. Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов дофамина. Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный эффект при использовании препарата одновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Фармакокинетическое взаимодействие палиперидона и лития маловероятно.

Одновременное назначение препарата Инвега в дозировке 12 мг 1 раз/сут и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (в дозировке 500–2000 мг 1 раз в день) не влияет на фармакокинетику вальпроата. В клинических исследованиях у пациентов, принимающих постоянную дозу вальпроата, концентрация вальпроата в плазме крови не отличалась от таковой для пациентов, принимавших вместе с вальпроатом препарат Инвега в дозировке 3–15 мг.

Способность других препаратов влиять на палиперидон

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. Исследования in vitro выявили минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина.

Палиперидон ограниченно метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании на взрослых добровольцах взаимодействия палиперидона с пароксетином, потенциальным ингибитором изофермента CYP2D6, не наблюдалось клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Совместное применение палиперидона с 200 мг карбамазепина два раза в сутки вызывало уменьшение C_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Данное уменьшение вызвано увеличением клиренса палиперидона на 35% в результате индукции карбамазепином почечного Р-гликопротеина. Небольшое уменьшение количества препарата, экскретируемого в неизмененном виде, позволяет предположить, что при совместном применении карбамазепин имеет незначительное влияние на CYP метаболизм или биодоступность палиперидона. При назначении карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и увеличена при необходимости. И, наоборот, при отмене карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и уменьшена при необходимости.

Палиперидон, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется преимущественно в неизменном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины – на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, который, как известно, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении препарата Инвега в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (2 таблетки по 500 мг 1 раз в день) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Инвега при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента.

Одновременное применение палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона и рисперидона возможно повышение уровней палиперидона в крови.

Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.

Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4.3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор + лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор + лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить. Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP3A

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.

Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор + ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов. Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

Субстраты Р-гликопротеина

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C

Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9. Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.

Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками

Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (ОАТ) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3 и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТ3.

Установленное и другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие

В таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркер, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.

Рекомендации, представленные в графе "Комментарий для клинического применения" в таблице 5, основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия, клинической значимости или прогнозируемых взаимодействиях с точки зрения путей элиминации. Лекарственное взаимодействие, которые имеет наибольшее клиническое значение, перечислено в первую очередь.

Таблица 5. Установленное или другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие при применении комбинации ивакафтор + лумакафтор - рекомендации по дозировке при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор с другими лекарственными препаратами.

↑ - повышение; ↓ - снижение; ↔ - не изменяется

* - на основании клинических исследований взаимодействия. Все другие указанные взаимодействия не предполагаются.

Ложноположительные результаты определения тетрагидроканнабинола в моче

Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби . Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

В целом, объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляют собой усиленные фармакологические эффекты этого лекарственного средства, т. е. сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия и фибрилляция желудочков наблюдалась при передозировке пероральным палиперидоном. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов.

При оценке терапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировки необходимо помнить о том, что Инвега является препаратом с пролонгированным высвобождением действующего вещества. Специфического антидота палиперидона не существует. Необходимо осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют в/в введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметических средств. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить м-холиноблокаторы. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций необходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки.