Инвега и Париет

• шизофрения, в т.ч. в фазе обострения у взрослых;
• профилактика обострений шизофрении у взрослых;
• лечение шизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет;
• терапия шизоаффективных расстройств: в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с антидепрессантами и/или нормотимиками у взрослых.

• язвенная болезнь желудка в фазе обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Шизофрения

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг один раз в сутки. Наблюдается общая тенденция к усилению эффекта при применении больших доз препарата. В случае, если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалами более 5 суток.

Подростки (12-17 лет)

Рекомендуемая доза у подростков составляет 3 мг один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы возможно только после клинической переоценки, с возрастанием дозы на 3 мг в сутки с интервалами более 5 суток.

Шизоаффективные расстройства

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 6 мг один раз в сутки, утром. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 6–12 мг один раз в сутки. Увеличение дозы, если оно необходимо, должно проводиться только после оценки клинического состояния больного. В случае если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалами более 4 суток. Поддерживающая терапия у пациентов с шизоаффективными расстройствами не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов со слабой или средней степенью нарушений функции печени не требуется снижения дозы. Применение Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 50, но <80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг один раз в сутки. Эта доза может быть увеличена до 6 мг один раз в сутки после оценки состояния пациента и с учетом переносимости препарата. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК≥10, но <50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг один раз в сутки. Применение препарата Инвега у пациентов с КК<10 мл/мин не изучалось, в связи с чем не рекомендуется назначать препарат этим пациентам.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Вместе с тем, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пожилых пациентов с деменцией в связи с повышенным риском возникновения инсульта.

Эффективность и безопасность препарата Инвега у пациентов старше 65 лет при шизоаффективных расстройствах не изучалась.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность лекарственного препарата Инвега для лечения шизофрении у детей младше 12 лет не изучалась. Эффективность и безопасность лекарственного препарата Инвега для лечения шизоаффективных расстройств у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Особые группы пациентов

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от того, курит пациент или нет.

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами

В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами. Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, и поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Таблетки препарата Париет следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в фазе обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе обострения рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс эзофагите рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут.

Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента.

После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Элисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг 1 раз/сут или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых больных с синдромом Золлингера-Элисона длительность лечения рабепразолом составляла до 1 года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинацией антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых пациентов.

При назначении препарата Париет пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

• повышенная чувствительность к палиперидону, рисперидону, а также к любому вспомогательному ингредиенту препарата.

C осторожностью

Судорожные состояния в анамнезе и заболевания, снижающие порог судорожной готовности

Как и другие антипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порог судорожной готовности.

Дисфагия и сужение просвета желудочно-кишечного тракта (возможность обструкции)

Таблетки Инвега не деформируются и почти не меняют свою форму в желудочно-кишечном тракте, и поэтому их не следует назначать пациентам с сильным сужением просвета желудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным), а также пациентам, которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациенты с деменцией

Эффективность и безопасность палиперидона не оценивали у пожилых пациентов с деменцией. Мета-анализ 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что у пожилых пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшие рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врачи должны внимательно взвешивать возможные риски и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития злокачественного нейролептического синдрома или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам. Проявления этой повышенной чувствительности включают, помимо экстрапирамидных симптомов, спутанность сознания, притупленность реакцийи постуральную гипотензию с частыми падениями.

• повышенная чувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

• у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени;
• в детском возрасте.

Ниже указаны нежелательные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1 % и < 10 %), нечастые (≥0,1 % и <1 %), редкие (≥0,01 % и <0,1 %) и очень редкие (<0,01 %).

Инфекции: частые – инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечастые – инфекции мочевыводящих путей, акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекции уха, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, тонзиллит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечастые – анемия, снижение гематокрита, нейтропения, снижение количества лейкоцитов; редкие – тромбоцитопения; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – гиперпролактинемия; очень редкие – неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые – увеличение активности креатинфосфокиназы, анорексия, гипергликемия; редкие – сахарный диабет, гипогликемия, водная интоксикация; очень редкие – диабетический кетоацидоз.

Нарушения психики: частые – бессонница (в т.ч. начальная и средняя бессонница), мания; нечастые – "кошмарные" сновидения, нарушения сна, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые - акатизия, дистония, дизартрия, повышение мышечного тонуса, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость, тремор, слюнотечение; нечастые – цереброваскулярные нарушения, постуральное головокружение, дискинезия, судороги, обморок, нарушение внимания, гипестезия, потеря сознания, парестезия, психомоторная гиперактивность, поздняя дискинезия, гипокинезия, опистотонус.

Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, повышением активности креатинфосфокиназы, миоглобинурией, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны органов зрения: нечастые – конъюнктивит, сухость глаз, фотофобия, слезотечение; с неизвестной частотой: синдром дряблой радужки (интраоперационный).

Нарушение со стороны органа слуха и лабриринтные нарушения: нечастые – боль в ушах, вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые – брадикардия, ощущение сердцебиения, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, изменения на ЭКГ, увеличение интервала QT, ишемия, "приливы" крови, повышение артериального давления, снижение артериального давления; редкие – фибрилляция предсердий; очень редкие – тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – тошнота, диарея, запор, дискомфорт в верхнем отделе живота, диспепсия, повышенный аппетит; нечастые – пониженный аппетит, воспаление губы, дисфагия, недержание кала, непроходимость тонкой кишки, метеоризм, гастроэнтерит, отек языка, зубная боль, дисгевзия; очень редкие – панкреатит, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие - желтуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечастые – боль в глоточно-гортанной области, заложенность носа, кашель, одышка, гипервентиляция легких, свистящее дыхание; редкие – синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые – миалгия, скелетно-мышечная боль, нечастые – мышечные спазмы, боль в спине, артралгия, скованность в суставе, опухание сустава, мышечная слабость, боль в шее.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые – сыпь, зуд, акне, сухость кожи, экзема, эритема, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи; редкие – отек Квинке, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые – дизурия, поллакиурия, недержание мочи, задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечастые – снижение либидо, аноргазмия, выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, изменения менструального цикла, дискомфорт в груди, сексуальная дисфункция, вагинальные выделения, нарушение эякуляции, нагрубание молочных желез; очень редкие – приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: очень редкие – синдром "отмены" у новорожденных.

Другие: частые – увеличение массы тела; нечастые – снижение массы тела, озноб, отек лица, нарушение походки, отеки (в т.ч. генерализованные отеки, периферические отеки, мягкие отеки), увеличение температуры тела, лихорадка, жажда, дискомфорт в области груди; очень редкие – гипотермия.

Лабораторные тесты: нечастые – увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение концентрации холестерина в крови, увеличение концентрации триглицеридов в крови.

Информация о дозозависимых побочных эффектах приведена в таблице 1.

Таблица 1. Побочные эффекты, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с шизофренией, получающих препарат Инвега в клинических исследованиях.

Таблица 2. Побочные эффекты, зарегистрированные у ≥2% подростков (12-17 лет) с шизофренией, получающих препарат Инвега в клинических исследованиях.

* Экстрапирамидные расстройства включают: окулогирный криз, мышечная ригидность, скелетно-мышечная ригидность, скованность в затылке, кривошея, тризм, брадикинезия, зубчатое колесо жесткости, дискинезия, дистония, экстрапирамидные расстройства, гипертония, гипокинезия, непроизвольные мышечные сокращения, паркинсонизма походки, паркинсонизм, тремор и беспокойство. Сонливость включает в себя сонливость седативный эффект и гиперсомнию. Бессонница включает в себя бессонницу и начальную бессонницу. Тахикардия включает в себя тахикардию, синусовую тахикардию, и увеличение частоты сердечных сокращений. Гипертония включает гипертонию и повышение кровяного давления. Гинекомастия включает в себя гинекомастию и набухание груди.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, однако по профилю высвобождения и фармакокинетическим характеристикам препарат Инвега значительно отличается от лекарственных форм рисперидона для приема внутрь с немедленным высвобождением. Побочные эффекты, о которых сообщалось при применении рисперидона, могут наблюдаться при применении палиперидона.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях, проведенных с участием пожилых пациентов с шизофренией, профиль безопасности препарата был такой же, как и для более молодых пациентов. Препарат Инвега не был изучен у пациентов с деменцией. В исследованиях с другими антипсихотическими препаратами были отмечены увеличение риска смерти и цереброваскулярных нарушений. У пожилых пациентов с деменцией повышен риск возникновения инсульта.

Другие зафиксированные случаи

Экстрапирамидный симптом

В проведенных клинических исследованиях не было различий при приеме плацебо, дозировки 3 мг и дозировки 6 мг. Дозозависимые экстрапирамидные симптомы были зафиксированы при приеме высоких доз препарата Инвега (9 мг и 12 мг). При клинических исследованиях шизоаффективных расстройств случаи экстрапирамидного синдрома были выявлены при более высоких дозах препарата Инвега , чем при приеме плацебо, у всех групп пациентов без явной взаимосвязи с дозировками. Экстрапирамидные расстройства включали объединенный анализ и следующие симптомы: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией, сравнивалось соотношение случаев повышения массы тела более чем на 7% от постоянной массы тела. Приблизительно одинаковое соотношение было выявлено при приеме препарата Инвега 3 мг и 6 мг в сравнении с плацебо и более высокая вероятность увеличения массы тела была выявлена для препарата Инвега 9 мг и 12 мг в сравнении с плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с шизоаффективными расстройствами, у более высокого процента пациентов, принимавших препарат Инвега (5%), было отмечено повышение массы тела более 7% в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (1%). В этом исследовании 27 пациентов разделили на 2 группы, увеличение массы тела более 7% при приеме низких доз препарата Инвега (3 мг и 6 мг) составляло 3%, для пациентов, принимавших высокие дозы препарата Инвега (9 мг и 12 мг), - 7%, и 1% - в группе, где пациенты принимали плацебо.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией увеличение концентрации пролактина в сыворотке, было отмечено при приеме препарата Инвега у 67% пациентов. Побочные реакции, которые могут предполагать увеличение уровня пролактина (например, аменорея, галакторея, гинекомастия) были отмечены более чем в 2% случаев. Максимальное значение увеличения концентрации пролактина в сыворотке были замечены на 15-й день лечения, и оставались выше обычного уровня до окончания лечения.

Классовые эффекты

При приеме антипсихотических препаратов, могут встречаться следующие побочные явления увеличение интервала QT, желудочковая аритмия (фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия), неожиданная и необъяснимая смерть, остановка сердца и желудочковая тахикардия по типу "пируэт" При приеме антипсихотических препаратов были выявлены случаи венозной тромбоэмболии, включая случаи эмболии легких и случаи тромбоза глубоких вен.

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что Париет обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

При приеме препарата Париет в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные действия: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Нарушения со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - гипомагниемия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности печеночных ферментов, редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница, очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось. Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ИПП возможно увеличении риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел "Особые указания"). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с цирррозом.

Механизм действия

Палиперидон – это центрально действующий антагонист дофаминовых D₂-рецепторов, обладающий такжевысоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-HT_2A-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа₁- и альфа₂-адренергических рецепторов и Н₁-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета₁- и бета₂-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении.

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования H⁺-K⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. H⁺-K⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно1 час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с H⁺-K⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на результатах исследований у взрослых пациентов.

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3-12 мг 1 раз/сут).

Абсорбция

После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и максимальная концентрация (C_max) достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата один раз в сутки.

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций 38% по сравнению со 125% для обычных лекарственных форм).

После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, и соотношение площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) AUC (+)/AUC (-) в равновесном состоянии составляет примерно 1.6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23%-33% при доверительном интервале 90%).

После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C_max и AUC увеличились, в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C_max и AUC увеличились, в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови.

Распределение

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения – 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином и альбумином.

Биотрансформация и элиминация

Через 1 неделю после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% – в кале.

Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6.5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то, что в общей популяции активность изофермента CYP2D6 существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона.

Конечный период полувыведения палиперидона составляет около 23 ч.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Особые группы

Пациенты с нарушениями функции печени

Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина (КК). Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК от 50 до <80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до <50 мл/мин) и на 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 10 до <30 мл/мин). Средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч.

Подростки

Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела <51 кг на 23% выше, чем у подростков с массой тела ≥51 кг, что не клинически значимо. Возраст не влияет на концентрацию палиперидона в плазме.

Пожилые пациенты

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.

Расовая принадлежность

Изменений доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега . Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях на японцах и европиоидах.

Пол

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Курение

Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Всасывание

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его C_max в плазме достигаются примерно через 3.5 ч после приема дозы в 20 мг. Изменение C_max и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а T_1/2 из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни C_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

У здоровых людей

После приема однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченного рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (М1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК< 5мл/мин/1.73м²), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и C_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и C_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а C_maxповышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1.9 раза, а C_max в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как C_max увеличивается на 40%.

В настоящее время нет данных о безопасности палиперидона для беременных женщин и внутриутробного развития плода. Препарат возможно применять у беременных женщин только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин не известно.

В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома "отмены" различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следовательно, необходимо осуществлять особое наблюдение за новорожденными. Если необходимо прерывание лечения во время беременности, то необходимо снижать дозу постепенно.

Лактация

Палиперидон в клинически значимых дозах проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат не следует назначать в период лактации.

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет.

Экспериментальные исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения

фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Париет не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому Париет нельзя назначать кормящим женщинам.

Прием препарата Париет противопоказан детям до 12 лет, поскольку в настоящее время отсутствует опыт его применения в педиатрической практике.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Злокачественный нейролептический синдром

Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.

Поздняя дискинезия

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.

Удлинение интервала QT

Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инвега пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе, врожденным удлинением интервала QT и совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Инвега наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушениями обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией установлена не полностью. У пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета следует регулярно контролировать уровень глюкозы. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейная история диабета) должны пройти контроль уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета. Пациенты, у которых при лечении атипичными нейролептиками развиваются симптомы гипергликемии, должны пройти контроль уровня глюкозы в крови. В некоторых случаях симптомы гипергликемии исчезли при прекращении приема атипичных антипсихотических препаратов, однако для некоторых пациентов требуется антидиабетическое лечения, несмотря на прекращение приема подозреваемого препарата.

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Как и другие антагонисты D₂-допаминовых рецепторов, палиперидон повышает уровень пролактина и это повышение сохраняется в течение всего приема препарата. Действие палиперидона сравнимо с таковым у рисперидона, препарата обладающего наибольшим влиянием на уровень пролактина среди других антипсихотических препаратов.

Гиперпролактинемия, независимо от этиологии, может подавлять экспрессию ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) гипотоламуса, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, ослабляя половой стероидогенез у женщин и у мужчин. У пациентов, принимавших препараты, увеличивающих уровень пролактина, были зарегистрированы галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Продолжительная гиперпролактинемия ассоциированная с гипогонадизмом может привести к снижению плотности костной ткани у женщин и у мужчин.

Исследования на культурах тканей in vitro показали, что примерно одна треть случаев рака молочной железы у людей пролактин-зависима. Это следует учитывать при назначении препаратов, повышающих уровень пролактина, пациентам с выявленным ранее раком молочной железы. Клинические и эпидемиологические исследования, проведенные до настоящего времени, не показали связи между приемом атипичных антипсихотических препаратов и образованием опухолей у людей. Однако имеющиеся данные слишком ограничены, чтобы делать окончательные выводы.

Ортостатическая гипотензия

Палиперидон обладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), цереброваскулярными заболеваниями, а также с состояниями, способствующими артериальной гипотензии (например, обезвоживание, гиповолемия и терапия антигипертензивными препаратами).

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. Этот эффект, в случае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, а также такие заболевания, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга.

Приапизм

Препараты, обладающие альфа-адреноблокирующими эффектами, могут вызывать приапизм. В постмаркетинговых исследованиях палиперидона были получены сообщения о развитии приапизма.

Суицидальные попытки

Возможность суицидальных попыток характерна для психических заболеваний, поэтому терапия пациентов с высоким риском должна проводиться под тщательным наблюдением. В этих случаях препарат Инвега должен выписываться в минимальном количестве таблеток для уменьшения риска передозировки.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотических средств, в том числе при применении препарата Инвега . Агранулоцитоз отмечался очень редко в течение постмаркетинговых наблюдений. Пациентам, с клинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимой лейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Инвега должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно, при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л) должны прекратить применение препарата Инвега до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Инвега и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами группы антагонистов α₁-адренорецепторов.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Беременность и уход за ребенком

Пациент должен уведомить своего врача о беременности или ее планировании во время лечения препаратом Инвега . Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Инвега кормящим матерям.

Употребление алкоголя

Пациенты должны избегать употребления алкоголя во время лечения препаратом Инвега .

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ

Условия, приводящие к уменьшению нахождения препарата в ЖКТ, например, болезни, связанные с хронической диареей, могут вызвать уменьшение всасывания палиперидона.

Таблетки Инвега производятся с использованием технологии осмотического высвобождения действующего вещества, при которой осмотическое давление обеспечивает высвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешне напоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активного трехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемой мембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащих лекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающего слоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе со стороны лекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощью лазера. В желудочно-кишечном тракте цветная оболочка быстро растворяется, вода начинает поступать внутрь таблетки через полупроницаемую контролирующую мембрану. Мембрана контролирует уровень поступления воды, а это, в свою очередь, контролирует уровень высвобождения лекарственного вещества.

Гидрофильные полимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель, содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в куполе. Нерастворимые компоненты таблетки выводятся из организма со стулом. Пациенты не должны волноваться, если заметят в кале что-то похожее на таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Палиперидон может нарушать деятельность, требующую быстрой психической реакции, а также может иметь зрительные эффекты, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к палиперидону.

Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

Таблетки препарата Париет нельзя разжевывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов препарата Париет от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Париет пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Париет не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающее замещение магния и отмену терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики), медицинские работники должны контролировать уровень магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Париет другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н₂-рецепторов или ИПП.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличитьT_1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если поражения кожи появляются, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное исполльзование ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или тонкокишечной непроходимости. Дозировка и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Париет для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте старше 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым желудка, случаи язвы желудка или операций на желудке а анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте старше 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Париет другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н₂-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед началом терапии препаратом Париет , отпускаемым без рецепта. Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Париет без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Париет перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Париет , отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Париет оказывает влияние на способность водить автомобиль и работать с техникой. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инвега с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Влияние палиперидона на другие препараты

Палиперидон, скорее всего, не участвует в клинически значимых фармакокинетических взаимодействиях с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биопревращения препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Исходя из этого, нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. В исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2C19 или CYP3A4.

В высоких концентрациях палиперидон является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Учитывая тот факт, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо с осторожностью использовать в комбинациях с другими препаратами центрального действия и с алкоголем. Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов дофамина. Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный эффект при использовании препарата одновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Фармакокинетическое взаимодействие палиперидона и лития маловероятно.

Одновременное назначение препарата Инвега в дозировке 12 мг 1 раз/сут и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (в дозировке 500–2000 мг 1 раз в день) не влияет на фармакокинетику вальпроата. В клинических исследованиях у пациентов, принимающих постоянную дозу вальпроата, концентрация вальпроата в плазме крови не отличалась от таковой для пациентов, принимавших вместе с вальпроатом препарат Инвега в дозировке 3–15 мг.

Способность других препаратов влиять на палиперидон

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. Исследования in vitro выявили минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина.

Палиперидон ограниченно метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании на взрослых добровольцах взаимодействия палиперидона с пароксетином, потенциальным ингибитором изофермента CYP2D6, не наблюдалось клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Совместное применение палиперидона с 200 мг карбамазепина два раза в сутки вызывало уменьшение C_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Данное уменьшение вызвано увеличением клиренса палиперидона на 35% в результате индукции карбамазепином почечного Р-гликопротеина. Небольшое уменьшение количества препарата, экскретируемого в неизмененном виде, позволяет предположить, что при совместном применении карбамазепин имеет незначительное влияние на CYP метаболизм или биодоступность палиперидона. При назначении карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и увеличена при необходимости. И, наоборот, при отмене карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и уменьшена при необходимости.

Палиперидон, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется преимущественно в неизменном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины – на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, который, как известно, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении препарата Инвега в дозировке 12 мг 1 раз в день и таблеток натрия дивалпроекса пролонгированного действия (2 таблетки по 500 мг 1 раз в день) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Инвега при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента.

Одновременное применение палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона и рисперидона возможно повышение уровней палиперидона в крови.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома P450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируется системой цитохрома P450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max для рабепразола увеличились на 11% и 34% соответственно, а для 14-гидрокси-кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и C_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или с атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ИПП. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ИПП, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако C_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro c использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т. е. в концентрации, в 50 раз превышающей C_max для здоровых добровольцев после 14 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить T_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина А (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение Париета должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

В целом, объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляют собой усиленные фармакологические эффекты этого лекарственного средства, т. е. сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия и фибрилляция желудочков наблюдалась при передозировке пероральным палиперидоном. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов.

При оценке терапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировки необходимо помнить о том, что Инвега является препаратом с пролонгированным высвобождением действующего вещества. Специфического антидота палиперидона не существует. Необходимо осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют в/в введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметических средств. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить м-холиноблокаторы. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций необходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки.

Симптомы: данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение: специфический антидот для препарата Париет неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.