Инвида ОДП и Урсосан форте

• лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

• неосложненная желчнокаменная болезнь: билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней при функционирующем желчном пузыре; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии;
• хронические гепатиты различного генеза (в т.ч. токсические, лекарственные);
• холестатические заболевания печени различного генеза, в т.ч. первичный билиарный цирроз (при отсутствии признаков декомпенсации), первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз);
• неалкогольная жировая болезнь печени, в т.ч. неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• хронические вирусные гепатиты;
• дискинезии желчевыводящих путей;
• билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит.

Препарат Инвида ОДП предназначен для приема внутрь и не требует запивания водой, однако при желании можно запивать препарат водой.

Пленки следует принимать приблизительно за 1 ч до планируемой сексуальной активности.

При приеме Инвида ОДП во время еды начало действия препарата может задерживаться по сравнению с приемом препарата натощак.

Рекомендуемая доза препарата Инвида ОДП составляет 50 мг (1 пленка).

С учетом эффективности и переносимости доза препарата может быть увеличена до 100 мг. Максимальная разовая доза составляет 100 мг 1 раз/сут.

Употребление алкоголя может временно ухудшить способность к достижению эрекции. Чтобы получить максимальную пользу от препарата, не рекомендуется злоупотреблять алкоголем до начала приема силденафила.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) назначение препарата следует обязательно согласовать с лечащим врачом.

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью назначение препарата следует обязательно согласовать с лечащим врачом.

Пациенты, получающие сопутствующее лечение другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол), перед началом применения препарата должны проконсультироваться с врачом.

Для уменьшения риска развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после стабилизации их состояния на фоне терапии альфа-адреноблокаторами и консультации с лечащим врачом.

Способ применения

Важно: не следует прикасаться к пленке влажными руками.

1. Взять саше, найти отметку с надписью "открыть" на одной из коротких сторон.

2. Осторожно открыть саше, потянув за свободные края в противоположных направлениях, отделив их друг от друга, и освободить пленку.

3. Сухими пальцами взять пленку из саше и поместить ее в полость рта - на язык, после чего пленка быстро растворится в слюне, которая может быть легко проглочена.

Принимают внутрь, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Для растворения холестериновых желчных камней средняя суточная доза составляет 10 мг/кг (до 12-15 мг/кг). Суточную дозу принимают однократно на ночь. Курс лечения - 6-12 месяцев и более до полного растворения камней. Если камни в желчном пузыре не уменьшаются в размере после 12 месяцев лечения, урсодезоксихолевую кислоту следует отменить.

Для профилактики повторного образования камней рекомендуется применение в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Для профилактики повторного холелитиаза после холецистэктомии назначают по 250 мг (1 капс. или 1/2 таб.) 2 раза/сут в течение нескольких месяцев.

При хронических гепатитах различного генеза (в т.ч. токсические, лекарственные), хронических вирусных гепатитах, неалкогольной жировой болезни печени, в т.ч. неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет 6-12 месяцев и более.

При холестатических заболеваниях печени различного генеза, в т.ч. первичном билиарном циррозе (при отсутствии признаков декомпенсации), первичном склерозирующем холангите, кистозном фиброзе (муковисцидозе) средняя суточная доза составляет 12-15 мг/кг, при необходимости - 20-30 мг/кг. В течение первых 3 месяцев лечения суточную дозу следует делить на 2-3 приема. В случае улучшения биохимических показателей крови суточную дозу принимают однократно на ночь. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.

При дискинезии желчевыводящих путей средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите средняя суточная доза составляет 250 мг (1 капс. или 1/2 таб.) 1 раз на ночь. Курс лечения - от 2 недель до 6 месяцев, при необходимости - до 2 лет.

• гиперчувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата;
• при постоянном или с перерывами применении донаторов оксида азота (такие как амилнитрит), органических нитратов или нитритов в любых лекарственных формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов;
• применение у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна (в т. ч. с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, тяжелая сердечная недостаточность, угрожающие жизни аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.));
• перенесенные в последние 6 месяцев инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в т.ч. пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое нарушение ФДЭ сетчатки);
• печеночная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени тяжести;
• по зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин и детей до 18 лет;
• одновременный прием других лекарственных препаратов для лечения эректильной дисфункции;
• одновременный прием ритонавира;
• фенилкетонурия.

С осторожностью:

• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт.ст.);
• обструкция выходного тракта левого желудочка, в т.ч. при аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиоиатии;
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• при одновременном приеме альфа-адреноблокаторов (опасность развития ортостатической гипотензии);
• пациентам с потерей зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза (независимо от того, произошло ли это вследствие приема ингибитора ФДЭ5 или нет).

• повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нефункционирующий желчный пузырь;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции поджелудочной железы.

Урсодезоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений для применения, однако у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется применять препарат в данной лекарственной форме.

Побочные эффекты классифицированы согласно следующей частоте: очень часто (не менее 10%); часто (не менее 1%, но менее 10%); нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%); редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%); очень редко (менее 0.01%, в т.ч. единичные случаи).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - нарушение мозгового кровообращения, обморок; частота неизвестна - транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия; нечасто - поражение конъюнктивы, нарушение слезотечения; частота неизвестна - передняя ишемическая оптическая невропатия, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная смерть.

Со стороны органов дыхания: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половых органов: нечасто - гематоспермия, кровотечение из полового члена; частота неизвестна - приапизм, пролонгированная эрекция.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: редко - боль в груди, усталость.

Определение частоты побочных эффектов (количество случаев/число наблюдений): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота не может быть подсчитана по доступным данным.

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой часто наблюдались диарея или пастообразный стул. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко отмечалась сильная боль в верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой в очень редких случаях наблюдалось кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза на поздних стадиях в очень редких случаях отмечалась декомпенсация цирроза печени, которая регрессировала после прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в очень редких случаях может наблюдаться крапивница.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5).

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт.ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее действие на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты.

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Манселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

Гепатопротектор. Оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. Обладая высокими полярными свойствами, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) встраивается в мембрану гепатоцита, холангиоцита и эпителиоцита ЖКТ, стабилизирует ее структуру и защищает клетку от повреждающего действия солей токсичных желчных кислот, снижая таким образом их цитотоксический эффект. Образует нетоксичные смешанные мицеллы с липофильными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при холестатических заболеваниях печени, билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите.

При холестазе УДХК активирует Са²-зависимую альфа-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и др.), концентрации которых у больных с хроническими заболеваниями печени повышены. Уменьшая их концентрацию и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, повышает их "фракционный" оборот при энтерогепатической циркуляции, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник.

Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; способствует постепенному распаду холестериновых желчных камней, что достигается преимущественно за счет дисперсии холестерина и формирования жидких кристаллов; уменьшает литогенный индекс желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов.

Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие.

Иммуномодулирующее действие УДХК обусловлено угнетением экспрессии антигенов гистосовместимости - HLA-1 - на мембранах гепатоцитов и HLA-2 - на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов, образованием интерлейкина-2, уменьшением количества эозинофилов, подавлением иммунокомпетентных иммуноглобулинов (Ig), в первую очередь - IgM; регуляцией апоптоза гепатоцитов и эпителиоцитов ЖКТ. Задерживает прогрессирование фиброза.

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин (в среднем через 60 мин), биодоступность составляет в среднем 41% (25-63%). При приеме с пищей С_max снижается на 20-40%, а время достижения С_max увеличивается на 60 мин. Однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение

Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет 105 л. Связь силденафила и его основного активного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% от введенной дозы и не является дозозависимой. Через 90 мин после однократного приема силденафила менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме.

Метаболизм

Силденафил в основном метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) микросомальных изоферментов печени. Основным циркулирующим активным метаболитом является N-десметилметаболит, активность которого в отношении фосфодиэстеразы составляет 50% активности силденафила, а его концентрация в плазме крови достигает 40% концентрации силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму с Т_1/2 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80% от принятой внутрь дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% от принятой внутрь дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, концентрация свободного силденафила и его активного метаболита увеличена приблизительно на 90% по сравнению с пациентами в возрасте 18-45 лет. Концентрация силденафила в плазме крови, не связанного с белками составляет 40%.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменяется при приеме 50 мг, а С_max и AUC для N-десметилметаболита увеличиваются на 73% и 126% соответственно. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, в результате С_max и AUC увеличиваются на 88% и 100% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек той же возрастной группы. C_max и AUC N-десметилметаболита увеличиваются на 79% и 200% соответственно.

У пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, С_max и AUC увеличиваются на 47% и 84% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Всасывание и распределение

УДХК абсорбируется в тощей и верхних отделах подвздошной кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а в терминальных отделах подвздошной кишки - посредством активного транспорта. Показатель резорбции обычно составляет 60-80%.

При приеме внутрь 50 мг УДХК С_max через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. Время достижения С_max составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер.

При систематическом приеме препарата УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень составляет до 60%) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся в тонком отделе кишечника УДХК поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро экскретируется с желчью в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Применение урсодезоксихолевой кислоты при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного (адекватных строго контролируемых исследований применения урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин не проводилось).

Женщинам репродуктивного возраста урсодезоксихолевую кислоту следует принимать при одновременном применении надежных средств контрацепции. Перед началом лечения следует исключить наличие беременности.

Данные о выделении урсодезоксихолевой кислоты с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения урсодезоксихолевой кислоты в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.

Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна (см. раздел "Противопоказания").

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата Инвида ОДП врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать силденафил следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Кроме того, врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

При возникновении дефекта зрения следует немедленно обратиться к врачу.

Нарушение слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях с использованием всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о внезапном снижении или потере слуха у пациентов. Однако в большинстве случаев у этих пациентов имелись факторы риска развития данной патологии, и не было выявлено никакой корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с внутренними кровотечениями или активной пептической язвой желудка отсутствуют, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Применение совместно с другими средствами для лечения нарушений эрекции

Безопасность и эффективность силденафила совместно с другими средствами для лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку возможно снижение АД, развитие нарушения зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования, и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение урсодезоксихолевой кислоты с целью растворения желчных камней возможно при соблюдении следующих условий: камни должны быть холестериновыми (рентгенонегативными), их размер - не более 15-20 мм, функционирующий желчный пузырь с сохраненной проходимостью пузырного и общего желчного протока, заполнен желчными камнями не более чем наполовину.

При длительном применении урсодезоксихолевой кислоты с целью растворения желчных камней каждые 4 недели в первые 3 мес лечения, в дальнейшем - каждые 3 мес следует проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 мес по данным УЗИ желчного пузыря, желчевыводящих путей.

После полного растворения камней рекомендуется продолжать применение препарата в течение 3 месяцев для того, чтобы способствовать растворению остатков камней, размеры которых слишком малы для их обнаружения, и с целью профилактики рецидива камнеобразования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение урсодезоксихолевой кислоты не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. способность управлять автотранспортом, работа с движущимися механизмами).

Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы соответственно увеличивать клиренс силденафила.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.

Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором CYP3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг), на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови, С_max силденафила в крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и мощным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут), на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови, С_max силденафила увеличивалась на 300% (в 4 раза), а AUC - на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови приблизительно составляла 200 нг/мл (при однократном применении одного силденафила - 5 нг/мл), что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила. Одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C_max, Т_max, константу скорости выведения и Т_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента никорандил может вступать в серьезное взаимодействие с силденафилом и привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкМ). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, как при длительном применении, так и при применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщалось о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами CYP3A4.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: систолического - на 8 мм рт.ст., диастолического - на 7 мм рт. ст.

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Не следует применять одновременно с антацидами, содержащими алюминий, ионообменные смолы (колестирамин, колестипол), поскольку возможно снижение абсорбции урсодезоксихолевой кислоты. В случае необходимости эти препараты следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема УДХК.

Некоторые лекарственные препараты, такие как эстрогены, прогестогены (пероральные контрацептивы), неомицин, клофибрат, могут увеличивать холелитиаз, оказывая тем самым противоположный эффект способности урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

Урсодезоксихолевая кислота может повышать абсорбцию циклоспорина из кишечника, что требует проведения мониторинга концентрации циклоспорина в плазме крови, а при необходимости - коррекции его режима дозирования.

В отдельных случаях урсодезоксихолевая кислота может снижать абсорбцию ципрофлоксацина.

При однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен, поскольку силденафил прочно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.