Инвида ОДП и Элигард

• лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Эндометриоз (для уменьшения болевого синдрома и регрессии внутриматочных патологических изменений).

Паллиативное лечение рака простаты (в качестве альтернативного средства, когда орхиэктомия или применение эстрогенов не приемлемы для лечения конкретного пациента) в составе комбинированной терапии с бикалутамидом.

Препарат Инвида ОДП предназначен для приема внутрь и не требует запивания водой, однако при желании можно запивать препарат водой.

Пленки следует принимать приблизительно за 1 ч до планируемой сексуальной активности.

При приеме Инвида ОДП во время еды начало действия препарата может задерживаться по сравнению с приемом препарата натощак.

Рекомендуемая доза препарата Инвида ОДП составляет 50 мг (1 пленка).

С учетом эффективности и переносимости доза препарата может быть увеличена до 100 мг. Максимальная разовая доза составляет 100 мг 1 раз/сут.

Употребление алкоголя может временно ухудшить способность к достижению эрекции. Чтобы получить максимальную пользу от препарата, не рекомендуется злоупотреблять алкоголем до начала приема силденафила.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) назначение препарата следует обязательно согласовать с лечащим врачом.

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью назначение препарата следует обязательно согласовать с лечащим врачом.

Пациенты, получающие сопутствующее лечение другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол), перед началом применения препарата должны проконсультироваться с врачом.

Для уменьшения риска развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после стабилизации их состояния на фоне терапии альфа-адреноблокаторами и консультации с лечащим врачом.

Способ применения

Важно: не следует прикасаться к пленке влажными руками.

1. Взять саше, найти отметку с надписью "открыть" на одной из коротких сторон.

2. Осторожно открыть саше, потянув за свободные края в противоположных направлениях, отделив их друг от друга, и освободить пленку.

3. Сухими пальцами взять пленку из саше и поместить ее в полость рта - на язык, после чего пленка быстро растворится в слюне, которая может быть легко проглочена.

Элигард следует применять только под контролем специалиста здравоохранения, имеющего достаточный опыт для оценки эффективности лечения.

Элигард назначают в виде подкожной инъекции один раз в месяц при дозировке 7.5 мг, 1 раз в 3 месяца при дозировке 22.5 мг и 1 раз в 6 месяцев при дозировке 45 мг. Содержимое двух заранее наполненных стерильных шприцев должно быть смешано непосредственно перед п/к введением препарата Элигард. Введенный раствор образует депо препарата, обеспечивающее постоянное высвобождение лейпрорелина в течение указанного периода.

Как правило, терапия распространенного рака предстательной железы с использованием препарата Элигард предусматривает длительное лечение и не должна прекращаться при наступлении улучшения или ремиссии. Элигард может применяться в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии в сочетании с лучевой терапией у пациентов с локализованным раком высокого риска и местно-распространенным раком предстательной железы.

Место инъекции следует периодически менять. Необходимо избегать попадания препарата в артерию или вену.

Ответ на терапию препаратом Элигард необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови. Результаты клинических исследований показали, что концентрация тестостерона увеличивалась в течение первых 3 дней лечения у большинства пациентов, не подвергавшихся орхиэктомии, а затем снижалась до уровней ниже таковых при медикаментозной кастрации в течение 3-4 недель. После достижения данные показатели остаются неизменными при продолжении терапии лекарственным препаратом (<1.0% случаев прорывного повышения концентраций тестостерона). Если ответ пациента на терапию является недостаточным, необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остается на кастрационном уровне. В случае предполагаемой или известной ошибки при смешивании у пациента должна быть определена концентрация тестостерона в связи с тем, что в результате неправильного приготовления, смешивания или введения препарата могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, не подвергавшихся хирургической кастрации и получающих агонисты ГнРГ, такие как лейпрорелин, лечение агонистами ГнРГ может быть продолжено на фоне применения ингибиторов биосинтеза андрогенов или ингибиторов андрогенных рецепторов.

Коррекция доз для особых популяций пациентов

Клинических данных по применению препарата Элигард у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью нет.

В случае предполагаемой или известной ошибки при смешивании у пациента должна быть определена концентрация тестостерона в связи с тем, что в результате неправильного приготовления, смешивания или введения препарата могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Рекомендации по приготовлению раствора для введения

Если препарат был приготовлен с нарушением инструкций, его не следует использовать в связи с тем, что при неправильном приготовлении раствора для п/к введения могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Сначала рекомендуется подготовить пациента к введению препарата, а затем приступить к приготовлению раствора в соответствии с рекомендациями, представленными ниже.

Упаковку достают из холодильника примерно за 30 мин до использования и выдерживают при комнатной температуре.

После извлечения из холодильника препарат может храниться в оригинальной упаковке при комнатной температуре (не выше 25°С) до 4 недель.

Шаг 1. Извлечь из коробки две контурные ячейковые упаковки и открыть их, потянув за свободный край алюминиевой фольги, извлечь содержимое ячейковых упаковок (рис. 1.1 и 1.2) и положить на чистую поверхность. Следует выбросить пакетики с влагопоглотителем.

Шаг 2. Взять шприц Б и извлечь из него короткий поршень синего цвета вместе с прикрепленным ограничителем серого цвета (не следует выкручивать поршень из ограничителя), следует выбросить их (рис. 2).

Не следует смешивать содержимое шприцев пока синий короткий поршень с прикрепленным ограничителем серого цвета не будет извлечен из шприца Б.

Шаг 3. Взять белый поршень для шприца Б и вставить его в шприц Б со стороны оставшегося серого ограничителя (рис. 3, шаг 1), провернуть поршень по часовой стрелке до ограничителя (рис. 3, шаг 2).

Шаг 4. Снять серый резиновый колпачок со шприца Б и отложить шприц (рис. 4).

Шаг 5. Взять шприц А и, удерживая его в вертикальном положении, чтобы избежать протечки растворителя, открутить прозрачный колпачок со шприца А (рис. 5).

.

Шаг 6. Соединить два шприца вместе, шприц А снизу, и вкрутить шприц Б в шприц А по часовой стрелке до полной фиксации (рисунки 6а, 6b).

Не следует закручивать шприцы слишком плотно.

Шаг 7. Перевернуть соединенные шприцы так, чтобы шприц Б оказался снизу, и нажать на поршень шприца А до момента полного ввода содержимого шприца А (растворитель) в шприц Б (содержащий порошок лейпрорелина ацетата), шприцы следует держать вертикально (рис. 7).

Шаг 8. Держа шприцы в строго горизонтальном положении, тщательно перемешать содержимое обоих шприцев,
поочередно нажимая осторожным движением на поршень то одного, то другого шприца (приблизительно 60 раз, что занимает около 60 секунд), для получения однородного вязкого раствора (рис. 8).

Следует избегать перегиба системы (это может стать причиной протечки, поскольку шприцы могут быть недостаточно плотно закручены).

После тщательного перемешивания получается вязкий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета (могут наблюдаться оттенки белого или светло-желтого цвета).

Важно: необходимо использовать раствор сразу после приготовления, поскольку его вязкость со временем увеличивается. Замораживать готовый продукт запрещено.

Следует помнить о том, что препарат нужно смешивать так, как описано в инструкции; встряхивание не обеспечит надлежащего перемешивания.

Шаг 9. Держать шприцы вертикально, шприц Б - снизу. Шприцы должны быть надежно закреплены. Нажимая на поршень шприца А, и слегка оттягивая вниз поршень шприца Б, переместить все содержимое в шприц Б (рис. 9).

Шаг 10. Открутить шприц А, продолжая нажимать на поршень шприца А (рис. 10). Необходимо убедиться, что содержимое не вытекает из шприца, т.к. не удастся закрепить иглу надлежащим образом в случае утечки.

Внимание: в растворе могут присутствовать один большой или несколько маленьких пузырьков воздуха, это допустимо.

Не следует пытаться удалять пузырьки из шприца Б на этом этапе, поскольку это может привести к потере препарата.

Шаг 11

• Держать шприц Б вертикально и оттянуть поршень белого цвета, чтобы не допустить потери препарата.
• Открыть упаковку со стерильной иглой, сняв бумажный клапан, и извлечь безопасную иглу. Не следует удалять откидное защитное устройство.
• Прикрепить безопасную иглу к шприцу Б, удерживая шприц и осторожно закручивая иглу по часовой стрелке приблизительно на три четверти оборота до закрепления иглы (рис. 11).

Важно: не перетягивать иглу слишком сильно, так как может треснуть разъем иглы, что приведет к утечке препарата во время инъекции.

В случае если разъем иглы треснул, имеет внешние признаки повреждения или если произошла утечка, препарат не следует использовать. Замена поврежденной иглы на аналогичную недопустима, препарат вводить не следует. Весь препарат следует безопасно утилизировать.

В случае повреждения разъема иглы следует использовать новую дополнительную упаковку препарата.

Шаг 12. Переместить защитное устройство в направлении от иглы и перед введением препарата снять защитный колпачок с иглы (рис. 12).

Важно: не следует приводить в действие защитное устройство иглы до введения препарата.

Шаг 13. До начала введения удалить большие пузырьки воздуха из шприца Б. Ввести препарат подкожно, параллельно удерживая защитное устройство на расстоянии от иглы. Необходимо убедиться в том, что введен весь препарат из шприца Б.

Шаг 14. После инъекции необходимо незамедлительно активировать защитное устройство иглы любым из двух способов, описанных ниже.

1 способ. Закрытие на плоской поверхности

Положить шприц с иглой на плоскую поверхность вниз рычагом защитного устройства и нажатием на рычаг активировать защитный механизм (рис. 14.1а).

Необходимо убедиться, что рычаг переведен в закрытое положение и кончик иглы полностью закрыт (до характерного щелчка) (рис. 14.1b).

2 способ. Закрытие большим пальцем

Поместить большой палец на защитное устройство (рис. 14.2а), накрыть наконечник иглы и активировать защитный механизм. Необходимо убедиться, что рычаг переведен в закрытое положение и кончик иглы полностью закрыт (до характерного щелчка) (рис. 14.2b).

Шаг 15. После закрытия защитного механизма немедленно поместить иглу и шприц в соответствующий контейнер для острых предметов.

• гиперчувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата;
• при постоянном или с перерывами применении донаторов оксида азота (такие как амилнитрит), органических нитратов или нитритов в любых лекарственных формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов;
• применение у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна (в т. ч. с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, тяжелая сердечная недостаточность, угрожающие жизни аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.));
• перенесенные в последние 6 месяцев инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в т.ч. пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое нарушение ФДЭ сетчатки);
• печеночная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени тяжести;
• по зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин и детей до 18 лет;
• одновременный прием других лекарственных препаратов для лечения эректильной дисфункции;
• одновременный прием ритонавира;
• фенилкетонурия.

С осторожностью:

• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт.ст.);
• обструкция выходного тракта левого желудочка, в т.ч. при аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиоиатии;
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• при одновременном приеме альфа-адреноблокаторов (опасность развития ортостатической гипотензии);
• пациентам с потерей зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза (независимо от того, произошло ли это вследствие приема ингибитора ФДЭ5 или нет).

• повышенная чувствительность к лейпрорелину, другим агонистам ГнРГ или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы;
• хирургическая кастрация;
• в качестве единственного лечения у пациентов с раком предстательной железы со сдавлением спинного мозга или наличием метастазов в позвоночник.

Противопоказан женщинам и детям.

Побочные эффекты классифицированы согласно следующей частоте: очень часто (не менее 10%); часто (не менее 1%, но менее 10%); нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%); редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%); очень редко (менее 0.01%, в т.ч. единичные случаи).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - нарушение мозгового кровообращения, обморок; частота неизвестна - транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия; нечасто - поражение конъюнктивы, нарушение слезотечения; частота неизвестна - передняя ишемическая оптическая невропатия, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная смерть.

Со стороны органов дыхания: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны половых органов: нечасто - гематоспермия, кровотечение из полового члена; частота неизвестна - приапизм, пролонгированная эрекция.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: редко - боль в груди, усталость.

Нежелательные явления, вызванные приемом препарата Элигард, обусловлены главным образом специфическим фармакологическим действием лейпрорелина, вызывающим увеличение и снижение концентрации гормонов. Самыми распространенными побочными эффектами являлись: "приливы", недомогание, тошнота и слабость, раздражение в месте введения препарата. Слабые или умеренно выраженные "приливы" наблюдались у приблизительно 58% пациентов.

Следующие нежелательные явления были зафиксированы во время проведения клинических исследований препарата Элигард у пациентов с распространенным раком предстательной железы. Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит; нечасто - инфекция мочевыводящих путей, ограниченная инфекция кожных покровов.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ухудшение течения сахарного диабета.

Психические нарушения: нечасто - необычные сновидения, депрессия, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница, нарушение вкусовых ощущений, нарушение обоняния, вертиго; редко - непроизвольные патологические движения.

Со стороны сердца: неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - "приливы"; нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - обморок, коллапс.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - ринорея, диспноэ; неизвестно - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, гастроэнтерит, колит; нечасто - запор, сухость во рту, диспепсия, рвота; редко - метеоризм, отрыжка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - экхимозы, эритема; часто - зуд, ночная потливость; нечасто - холодный пот, повышенное потоотделение; редко - алопеция, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в конечностях, миалгия, дрожь, слабость; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение мочеиспускания, затрудненное мочеиспускание, дизурия, никтурия, олигурия; нечасто - спазм мочевого пузыря, гематурия, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность грудных желез, боль в яичках, атрофия яичек, гипертрофия грудных желез, бесплодие, эректильная дисфункция, уменьшение размеров полового члена; нечасто - гинекомастия, импотенция, тестикулярные нарушения; редко - боль в грудной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, жжение в месте введения, парестезия в месте введения; часто - недомогание, боль в месте введения, кровоподтек, жжение (ощущение покалывания в месте инъекции); нечасто - зуд в месте введения, уплотнение в месте введения, заторможенность, болевые ощущения, пирексия; редко - образование язвы в месте введения; очень редко - некроз в месте введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - гематологические изменения, анемия.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности КФК, увеличение времени коагуляции; нечасто - повышение активности АЛТ, гипертриглицеридемия, увеличение протромбинового времени, увеличение массы тела.

К другим нежелательным явлениям при приеме лейпрорелина ацетата относятся: периферические отеки, эмболия легочной артерии, ощущение сердцебиения, миалгия, мышечная слабость, нарушение кожной чувствительности, озноб, головокружение, кожная сыпь, амнезия и нарушение зрения. При продолжительном применении препаратов данного класса отмечали атрофию мышц. Редко поступали сообщения о случаях возникновения инфаркта, вызванного гипофизарной апоплексией после приема антагонистов ГнРГ краткосрочного и длительного действия. Также были зафиксированы случаи возникновения тромбоцитопении и лейкопении, изменения толерантности к глюкозе.

После введения аналога агониста ГнРГ редко были описаны случаи возникновения судорог.

После введения агониста ГнРГ редко были описаны случаи развития анафилактических/анафилактоидных реакций.

Местные реакции после введения препарата Элигард такие же, как и при п/к введении других препаратов. В целом, местные реакции после введения препарата носят умеренный характер и являются краткосрочными.

Изменение плотности костной ткани

В публикациях отмечалось уменьшение плотности костей у мужчин после орхиэктомии или терапии аналогами ГнРГ. Можно предположить, что долгосрочная терапия лейпрорелином приводит к усилению симптомов остеопороза, что повышает риск переломов.

Усиление симптомов и признаков заболевания

Терапия лейпрорелина ацетатом может привести к усилению симптомов заболевания в течение первых недель лечения. В случае заболеваний с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевых путей или гематурией возможно возникновение таких неврологических осложнений, как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5).

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт.ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее действие на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты.

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Манселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

Лейпрорелин является синтетическим непептидным аналогом естественного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который при длительном применении ингибирует секрецию гипофизарного гонадотропина и подавляет тестикулярный стероидогенез у мужчин. Аналог обладает большей эффективностью, чем естественный гормон, и его воздействие обратимо при прекращении лечения. Однако время восстановления концентрации тестостерона может варьировать среди пациентов.

Применение лейпрорелина сначала приводит к повышению концентрации циркулирующего ЛГ и ФСГ, в результате чего временно повышается концентрация гонадных стероидов, тестостерона и дигидротестостерона у мужчин. При продолжительном применении лейпрорелина содержание ЛГ и ФСГ снижается. У мужчин содержание тестостерона снижается до кастрационного уровня (≤50 нг/дл) в течение 3-5 недель после начала лечения. Среднее содержание тестостерона через 6 месяцев лечения составляет 6.1 (±0.4) нг/дл для дозировки 7.5 мг; 10.1 (±0.7) нг/дл для дозировки 22.5 мг и 10.4 (±0.53) нг/дл для дозировки 45 мг. Эти значения сопоставимы с содержанием тестостерона после выполнения билатеральной орхиэктомии.

Все пациенты в клиническом исследовании препарата Элигард 7.5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 6-й неделе лечения; 94% пациентов - к 28 дню и 98% пациентов - к 35 дню. Все пациенты в клиническом исследовании препарата Элигард 22.5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 5-й неделе; 99% пациентов - к 28 дню. Все пациенты (за исключением одного) в клиническом исследовании препарата Элигард 45 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 4-й неделе. У подавляющего большинства пациентов концентрации тестостерона уменьшались ниже 20 нг/дл, хотя полноценное преимущество данных низких уровней тестостерона пока еще не было установлено.

Концентрации ПСА снизились на 94% через 6 месяцев лечения при применении препарата Элигард 7.5 мг, на 98% - при применении препарата Элигард 22.5 мг, на 97% - при применении препарата Элигард 45 мг.

Длительные исследования показали, что постоянная терапия поддерживает концентрацию тестостерона ниже кастрационного уровня на протяжении до 7 лет и, по всей видимости, на неопределенный срок.

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин (в среднем через 60 мин), биодоступность составляет в среднем 41% (25-63%). При приеме с пищей С_max снижается на 20-40%, а время достижения С_max увеличивается на 60 мин. Однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение

Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет 105 л. Связь силденафила и его основного активного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% от введенной дозы и не является дозозависимой. Через 90 мин после однократного приема силденафила менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме.

Метаболизм

Силденафил в основном метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) микросомальных изоферментов печени. Основным циркулирующим активным метаболитом является N-десметилметаболит, активность которого в отношении фосфодиэстеразы составляет 50% активности силденафила, а его концентрация в плазме крови достигает 40% концентрации силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму с Т_1/2 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80% от принятой внутрь дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% от принятой внутрь дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, концентрация свободного силденафила и его активного метаболита увеличена приблизительно на 90% по сравнению с пациентами в возрасте 18-45 лет. Концентрация силденафила в плазме крови, не связанного с белками составляет 40%.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменяется при приеме 50 мг, а С_max и AUC для N-десметилметаболита увеличиваются на 73% и 126% соответственно. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, в результате С_max и AUC увеличиваются на 88% и 100% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек той же возрастной группы. C_max и AUC N-десметилметаболита увеличиваются на 79% и 200% соответственно.

У пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, С_max и AUC увеличиваются на 47% и 84% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Всасывание

После первой инъекции через 4-8 ч средний уровень концентрации лейпрорелина (C_max), определяемой в сыворотке крови, повышается до 25.3 нг/дл, 127 нг/дл и 82 нг/дл при применении лейпрорелина в дозе 7.5 мг, 22.5 мг и 45 мг соответственно. После первоначального повышения (фаза плато составляет от 2 до 28 дней для дозировки 7.5 мг; от 3 до 84 дней - для дозировки 22.5 мг, от 3 до 168 дней - для дозировки 45 мг) уровень лейпрорелина в сыворотке оставался относительно стабильным: 0.28-1.67 нг/мл для дозировки 7.5 мг и 0.2-2 нг/мл для дозировок 22.5 и 45 мг. Данные о накоплении вещества при повторных инъекциях отсутствуют.

Распределение

Средний V_d в равновесном состоянии после в/в однократного введения лейпрорелина здоровым добровольцам мужчинам составлял 27 л. По данным исследований in vitro связывание с белками плазмы составляет от 43% до 49%.

Выведение

При введении 1 мг лейпрорелина ацетата в/в здоровым добровольцам мужчинам выяснилось, что при применении двухкамерной модели средний клиренс составил 8.34 л/ч с конечным T_1/2 приблизительно 3 ч. Исследований по выведению препарата Элигард не проводилось. Исследований по лекарственному метаболизму препарата Элигард не проводилось.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

В период лечения следует применять негормональные средства контрацепции. В случае наступления беременности лечение необходимо прекратить.

Препарат противопоказан детям.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.

Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна (см. раздел "Противопоказания").

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата Инвида ОДП врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать силденафил следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Кроме того, врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

При возникновении дефекта зрения следует немедленно обратиться к врачу.

Нарушение слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях с использованием всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о внезапном снижении или потере слуха у пациентов. Однако в большинстве случаев у этих пациентов имелись факторы риска развития данной патологии, и не было выявлено никакой корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с внутренними кровотечениями или активной пептической язвой желудка отсутствуют, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Применение совместно с другими средствами для лечения нарушений эрекции

Безопасность и эффективность силденафила совместно с другими средствами для лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку возможно снижение АД, развитие нарушения зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования, и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При неправильном приготовлении раствора для п/к введения могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Элигард должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ответ на терапию препаратом Элигард необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови. Результаты клинических исследований показали, что концентрация тестостерона увеличивается в первые 3 дня лечения у большинства пациентов без орхиэктомии, а затем снижается до уровня медикаментозной кастрации в течение 3-4 недель. Впоследствии данные показатели остаются неизменными при продолжении терапии лекарственным препаратом. В случае, если ответ пациента на терапию является недостаточным, необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остается на кастрационном уровне.

Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT. Перед назначением препарата Элигард следует оценивать соотношение пользы и риска (включая возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт") у пациентов с указаниями в анамнезе или факторами риска удлинения интервала QT, принимающих препараты, которые могут удлинять интервал QT.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта при приеме мужчинами препаратов-агонистов ГнРГ. Такой риск не подкреплен достаточным количеством результатов в пределах обобщенного соотношения показателей, поэтому его следует внимательно оценивать вместе с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний при принятии решения о выборе метода лечения для пациентов, страдающих раком простаты. Пациенты, принимающие препараты-агонисты ГнРГ, должны проходить обследование на предмет появления симптомов и признаков, свидетельствующих о развитии сердечно-сосудистых заболеваний, а также проходить лечение, основанное на современных принципах клинической практики.

Временное повышение содержания тестостерона

Элигард, как и другие препараты-агонисты ГнРГ, в течение первой недели лечения вызывает кратковременное повышение концентрации тестостерона, дигидротестостерона и кислой фосфатазы в сыворотке крови, в связи с чем у пациентов могут усилиться симптомы или возникнуть новые, такие как боль в костях, неврологические расстройства, гематурия, обструкция мочеточника или инфравезикальная обструкция. Эти симптомы обычно проходят при продолжении терапии.

Дополнительное применение соответствующего антиандрогена за 3 дня до начала терапии препаратом Элигард и продолжение его приема в течение первых 2 или 3 недель лечения предупреждает последствия первоначального повышения концентрации тестостерона.

После выполнения кастрации хирургическим путем применение препарата Элигард не приводит к дальнейшему снижению тестостерона в сыворотке крови.

Изменения плотности костей

В публикациях отмечалось уменьшение плотности костей у мужчин после орхиэктомии или терапии агонистом ГнРГ.

Антиандрогенная терапия значительно повышает риск переломов костей в результате возникновения остеопороза. Информация по данному вопросу в настоящее время ограничена. Переломы, связанные с развитием остеопороза, отмечались у 5% пациентов, получавших антиандрогенную терапию на протяжении 22 месяцев, а также у 4% больных при продолжительности лечения от 5 до 10 лет. В целом, риск переломов костей в результате возникновения остеопороза выше такового для патологических переломов. Помимо продолжительного дефицита тестостерона на развитие остеопороза может влиять преклонный возраст, курение, потребление алкоголя, лишний вес и недостаточные физические нагрузки.

Гипофизарная апоплексия

В течение пострегистрационного периода применения препарата, поступали сообщения о случаях возникновения гипофизарной апоплексии (редко) (клинический синдром, возникающий после инфаркта гипофиза), у большинства пациентов симптомы проявлялись после приема препаратов-агонистов ГнРГ через 2 недели после приема первой дозы, у некоторых - в течение первого часа. В данном случае, гипофизарная апоплексия проявляется в виде таких симптомов как головная боль, рвота, нарушение зрения, офтальмоплегия, изменение психического состояния и сердечно-сосудистой недостаточности, и требует немедленного оказания медицинской помощи.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия и повышенный риск развития сахарного диабета отмечались у мужчин, принимавших препараты-агонисты ГнРГ. Гипергликемия может свидетельствовать о развитии сахарного диабета или ухудшении гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует периодически производить мониторинг концентрации глюкозы в крови и/или гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов, принимающих препараты-агонисты ГнРГ, а также осуществлять подбор необходимых современных методов лечения гипергликемии или сахарного диабета.

Судороги

В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о возникновении судорог у пациентов, получавших лечение лейпрорелина ацетатом при наличии или в отсутствие в анамнезе предрасполагающих факторов. При судорогах следует проводить лечение, основанное на современных клинических рекомендациях.

Другие явления

При применении агонистов ГнРГ сообщалось также о случаях возникновения обструкции мочевыводящих путей и компрессии спинного мозга, что может привести к параличу как с развитием фатальных осложнений, так и без них. В случае компрессии спинного мозга или развитии нарушения функции почек следует прибегнуть к стандартной терапии этих осложнений.

За пациентами с метастазами в позвоночник и/или головной мозг, а также за пациентами с обструкцией мочевыводящих путей следует вести тщательное наблюдение в течение нескольких первых недель лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как повышенная усталость, головокружение, нарушения зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы соответственно увеличивать клиренс силденафила.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.

Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором CYP3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг), на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови, С_max силденафила в крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и мощным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут), на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови, С_max силденафила увеличивалась на 300% (в 4 раза), а AUC - на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови приблизительно составляла 200 нг/мл (при однократном применении одного силденафила - 5 нг/мл), что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила. Одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C_max, Т_max, константу скорости выведения и Т_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента никорандил может вступать в серьезное взаимодействие с силденафилом и привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкМ). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, как при длительном применении, так и при применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщалось о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами CYP3A4.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: систолического - на 8 мм рт.ст., диастолического - на 7 мм рт. ст.

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия препарата Элигард с другими препаратами не проводилось. О взаимодействии препарата Элигард с другими лекарственными препаратами не сообщалось.

В связи с тем, что андрогенная депривация может удлинять интервал QT, следует тщательно взвесить одновременное применение препарата Элигард с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

При однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен, поскольку силденафил прочно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Данных относительно передозировки не имеется. В случае передозировки больному следует проводить симптоматическое лечение.