Инвокана и Цивалган

• сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
  • монотерапии;
  • в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.
• сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения риска серьезных неблагоприятных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта);
• для снижения риска терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), двукратного повышения концентрации креатинина в плазме крови, смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией с альбуминурией >300 мг/сут.

• лечение ЦМВ-ретинита у пациентов, больных СПИД;
• профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у пациентов из группы риска.

Внутрь. Препарат Инвокана принимают перед первым за сутки приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.

При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.

Рекомендации по дозированию на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) представлены в таблице 1, а также в подразделе "Применение препарата в особых клинических группах пациентов" для пациентов с почечной недостаточностью.

Таблица 1. Рекомендованная доза

* С альбуминурией >300 мг/сут.

⁺ Терапия препаратом Инвокана в дозе 100 мг может быть продолжена у пациентов до начала диализа или трансплантации почки.

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы канаглифлозина у пациентов в возрасте ≥75 лет, пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или других пациентов, для которых начальный индуцированный канаглифлозином диурез повышает риск нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема. У пациентов с достоверными признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей и подростков не изучались.

Пожилые пациенты (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста следует учитывать риск гиповолемии и нарушения функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по дозированию при начале терапии у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1.73 м² с альбуминурией более 300 мг/сут или у пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1.73 м² с альбуминурией 300 мг/сут или меньше. У пациентов, у которых терапия уже была начата и у которых были достигнуты критерии рСКФ <30 мл/мин/1.73 м² с альбуминурией более 300 мг/сут, терапия может быть продолжена в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Применение канаглифлозина не изучено у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и не рекомендовано в этой популяции.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.

Стандартный режим дозирования

Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы "Всасывание" и "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства").

Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел "Особые указания").

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел "Индукционная терапия ЦМВ-ретинита" раздела "Режим дозирования").

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантациониого периода.

Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или КК. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от КК, как это показано в таблице, представленной ниже (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства" и раздел "Особые указания").

КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

для мужчин=(140-возраст [лет])×(масса тела [кг])/(72)×(0.011×концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]);

для женщин=0.85×показатель для мужчин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропений, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты детского возраста

Валганцикловир не рекомендуются для применения у детей и подростков до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность применения у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена.

• гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз (ДКА);
• у пациентов, находящихся на диализе;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

• при ДКА в анамнезе;
• у пациентов с высоким риском ампутации нижних конечностей на фоне терапии канаглифлозином (у пациентов с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или наличием не менее 2 факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний);
• у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет);
• у пациентов, принимающих гипотензивные препараты или "петлевые" диуретики;
• при артериальной гипотензии в анамнезе.

• повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратами;
• абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел "Особые указания");
• КК менее 10 мл/мин;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Данные о нежелательных реакциях (HP), наблюдавшихся в ходе клинических исследований (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) канаглифлозина с частотой ≥2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - гангрена Фурнье (некротический фасциит промежности)³.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции³.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия при применении канаглифлозина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины***; нечасто - обезвоживание*; редко - диабетический кетоацидоз** ³.

Со стороны нервной системы: нечасто - постуральное головокружение*, обморок*.

Со стороны сосудов: нечасто - гипотензия*, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, жажда¹, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь², крапивница; редко - ангионевротический отек³.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - перелом костей***.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - полиурия или поллакиурия⁴, инфекция мочевых путей*** (пиелонефрит и уросепсис отмечались в пострегистрационном периоде); нечасто - почечная недостаточность³ (в основном в отношении снижения объема циркулирующей крови).

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто - вульвовагинальный кандидоз**^,5; часто - баланит, баланопостит**^,6.

Лабораторные показатели: часто - дислипидемия, повышение гематокрита**; нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации калия в крови**, повышение концентрации фосфата в крови.

Хирургические и медицинские процедуры: нечасто - ампутация нижних конечностей (главным образом пальцев и средней части стопы), особенно у пациентов с высоким риском заболеваний сердца.

* Связаны со снижением объема циркулирующей крови, см. раздел "Особые указания" и подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

** См. раздел "Особые указания" и подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

*** См. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

¹ Категория "жажда" включает в себя термины "жажда" и "полидипсия".

² Категория "сыпь" включает в себя термины "сыпь эритематозная", "сыпь генерализованная", "сыпь макулярная", "сыпь макуло-папулезная", "сыпь папулезная", "зудящая сыпь", "сыпь пустулезная", "сыпь везикулярная".

³ На основе данных фаз 3 и 4 клинических исследований, включая программы CANVAS и CREDENCE.

⁴ Категория "полиурия или поллакиурия" включает в себя термины "полиурия", "поллакиурия", "императивные позывы к мочеиспусканию", "никтурия" и "увеличение объема выделяемой мочи".

⁵ Категория "вульвовагинальный кандидоз" включает в себя термины "вульвовагинальный кандидоз", "вульвовагинальные грибковые инфекции", "вульвовагинит", "вульвит" и "генитальные грибковые инфекции".

⁶ Категория "баланит или баланопостит" включает в себя термины "баланит", "баланопостит", "кандидозный баланит" и "генитальные грибковые инфекции".

Описание отдельных нежелательных реакций

Ампутация нижней конечности

У пациентов с СД2 и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении препарата Инвокана наблюдалось примерно двукратное увеличение риска ампутации нижней конечности (0.63 против 0.34 явлений на 100 пациенто-лет). Вне зависимости от лечения препаратом Инвокана или плацебо риск ампутации был выше у пациентов с наличием в анамнезе ампутации, заболевания периферических сосудов и невропатии. Между группами препарата Инвокана 100 мг и плацебо в исследовании CREDENCE, представлявшем собой долгосрочное исследование нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек, различий с точки зрения риска ампутаций нижних конечностей зарегистрировано не было (1.2 и 1.1 события на 100 пациенто-лет соответственно; отношение рисков: 1.11; 95% ДИ: 0.79, 1.56). Среди пациентов, которым была проведена ампутация, самыми частыми локализациями в обеих группах лечения (71%) были пальцы и средний отдел стопы. Множественные ампутации (некоторые затрагивали обе нижние конечности) наблюдались редко и с одинаковой частотой в обеих группах лечения. Самые распространенные медицинские явления, при которых требовалась ампутация, в обеих группах лечения были представлены инфекциями нижней конечности, язвами на фоне диабетической стопы, заболеваниями периферических артерий и гангреной (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема

Частота всех HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была 1.2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1.3% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 1.1% при применении плацебо. Частота HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении препарата Инвокана была сравнима с таковыми при применении препаратов сравнения в двух активно-контролируемых исследованиях.

По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших "петлевые" диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до 60 мл/мин/1.73 м²) и пациентов в возрасте ≥75 лет отмечалась более высокая частота этих HP. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота отмены препарата в связи с возникновением HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, и частота таких серьезных HP при применении канаглифлозина не увеличивалась.

Гипогликемия при применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию

Частота гипогликемии была низкой (<6%) у пациентов, получавших канаглифлозин в качестве монотерапии или в качестве дополнения к терапии гипогликемическими средствами, не вызывающими гипогликемию. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины).

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

На основании спонтанных сообщений о нежелательных явлениях гангрена Фурнье была идентифицирована как нежелательная реакция класса ингибиторов SGLT2. Эти явления ранее не были идентифицированы как нежелательная реакция, поскольку гангрена Фурнье была диагностирована у слишком малого числа пациентов в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина, включая программы CANVAS и CREDENCE (частота в группах канаглифлозина и препарата сравнения была <0.1%). Все 4 случая гангрены Фурнье (2 участника из группы канаглифлозина и 2 - из группы препарата сравнения) в программе III и IV фазы клинических разработок канаглифлозина были серьезными.

Грибковые инфекции половых органов

Кандидозный вульвовагинит (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) отмечался у 10.4%, 11.4% и 3.2% женщин, получавших препарат Инвокана в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2.3% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0.7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом.

Кандидозный баланит или баланопостит отмечались у 4.2%, 3.7% и 0.6% мужчин, получавших препарат Инвокана в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Среди пациентов, получавших лечение канаглифлозином, у 0.9% отмечалось более одного эпизода инфекции. 0.5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом.

Частота возникновения фимоза составила 0.56 явлений на 100 пациенто-лет среди пациентов, которым не производилось обрезания. По данным этого анализа частота обрезания пациентов мужского пола, получавших канаглифлозин, составила 0.38 явлений на 100 пациенто-лет применения.

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей отмечались у 5.9%, 4.3% и 4.0% пациентов, получавших препарат Инвокана в дозе 100 мг, 300 мг и плацебо. Большинство инфекций были легкой или средней степени тяжести, частота серьезных HP не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение и продолжали получать терапию канаглифлозином. Частота повторяющихся инфекций не возрастала при применении канаглифлозина.

Переломы костей

Частота переломов костей, подтвержденных при стандартизированной оценке, составила 1.18 и 1.08 явлений на 100 пациенто-лет наблюдения для препарата Инвокана и плацебо соответственно.

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у 4397 пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота всех подтвержденных в ходе экспертной оценки переломов костей составила 1.18 и 1.21 явления на 100 пациенто-лет наблюдения в группах препарата Инвокана 100 мг и плацебо соответственно.

Не было выявлено нежелательного влияния канаглифлозина на минеральную плотность костей после 104 недель лечения.

Изменения лабораторных показателей

Повышение концентрации сывороточного калия. Среднее изменение концентрации сывороточного калия от исходного значения составило 0.5%, 1.0% и 0.6% при применении препарата Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5.4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4.4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7.0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4.8% пациентов, получавших плацебо. В целом повышение концентрации калия было легким (<6.5 мЭкв/л), преходящим и не требовало специального лечения.

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек в группе препарата Инвокана 100 мг по сравнению с группой плацебо различий в повышении концентрации калия в плазме, повышения частоты гиперкалиемии и абсолютного (>6.5 мЭкв/л) или относительного (выше верхней границы нормы и более чем на 15% от исходного уровня) повышения концентрации калия в плазме выявлено не было.

Повышение концентрации креатинина и азота мочевины сыворотки. Среднее изменение концентрации креатинина, сопровождавшееся снижением СКФ, от исходного значения составило 2.8%, 4.0% и 1.5% при применении препарата Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Среднее изменение концентрации азота мочевины от исходного значения составило 17.1%, 18.0% и 2.7% при применении препарата Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Данные изменения обычно наблюдались в течение 6 недель с момента инициации терапии. Впоследствии концентрация креатинина постепенно снижалась до исходного значения, а концентрация азота мочевины оставалась стабильной.

Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2.0% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4.1% при применении препарата в дозе 300 мг и 2.1% при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов: 0.7% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 1.4% при применении препарата в дозе 300 мг и 0.5% при применении плацебо.

После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.

В ходе длительных исследований сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших препарат Инвокана , отмечено начальное снижение среднего значения рСКФ с последующим постепенным повышением за время исследований (до 6.5 года). У пациентов, которые получали плацебо, было отмечено прогрессивное снижение рСКФ. После прекращения лечения происходил возврат рСКФ к прежнему значению, что свидетельствует в пользу того, что относительно быстрые изменения гемодинамики при терапии препаратом Инвокана могут играть роль в изменении почечной функции. Кроме того, при лечении препаратом Инвокана было отмечено замедление прогрессирования альбуминурии, одного из маркеров поражения почек.

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек частота нефрологических нежелательных явлений была ниже в группе канаглифлозина 100 мг по сравнению с группой плацебо (5.71 и 7.91 на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана 100 мг и плацебо соответственно). У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось прогрессирующее снижение рСКФ, в то время как в группе препарата Инвокана 100 мг сначала наблюдалось снижение средней рСКФ, однако в дальнейшем скорость снижения постепенно уменьшилась (на протяжении периода до 3.5 года). В конце лечения среднее значение рСКФ в группе плацебо было на 1.61 мл/мин/1.73 м² ниже, чем в группе препарата Инвокана 100 мг.

Изменение концентрации холестерина. Средние изменения ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0.11 ммоль/л (4.5%) и 0.21 ммоль/л (8.0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг соответственно. Наблюдалось меньшее увеличение концентрации общего холестерина от исходного значения по сравнению с плацебо - 2.5% и 4.3% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Увеличение ЛПВП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составило 5.4% и 6.3% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Увеличение концентрации холестерина, не связанного с ЛПВП, от исходного значения по сравнению с плацебо составило 0.05 ммоль/л (1.5%) и 0.13 ммоль/л (3.6%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось при применении препарата Инвокана по сравнению с плацебо. Концентрация аполипопротеина В, число частиц ЛПНП и концентрация холестерина, не связанного с ЛПВП, повышались в меньшей степени по сравнению с изменениями концентрации ЛПНП.

Повышение концентрации гемоглобина. Средние изменения концентрации гемоглобина от исходного значения составили 4.7 г/л (3.5%), 5.1 г/л (3.8%) и -1.8 г/л (-1.1%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. В конце лечения у 4.0%, 2.7% и 0.8% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно, концентрация гемоглобина была выше верхней границы нормы.

Повышение концентрации сывороточного фосфата. При применении препарата Инвокана наблюдалось дозозависимое повышение концентрации сывороточного фосфата. В 4 клинических исследованиях средние изменения концентрации сывороточного фосфата составили 3.6%, 5.1% и 1.5% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Случаи повышения концентрации сывороточного фосфата более 25% от исходного значения наблюдались у 0.6%, 1.6% и 1.3% пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно.

Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (-10.1% и -10.6%, соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1.9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы

Не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Нежелательные реакции в особых группах пациентов

Пожилые пациенты (>65 лет)

В объединенном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем профиль безопасности канаглифлозина у больных пожилого возраста в целом соответствует таковому для молодых пациентов. У пациентов старше 75 лет наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, связанных со снижением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), - 5.27%, 6.08% и 2.41% явлений на 100 пациенто-лет применения препарата Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Отмечалось снижение СКФ на 3.4, 4.7 и 4.15 мл/мин/1.73 м² при применении препарата Инвокана в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо соответственно. Среднее исходное значение СКФ составило 62.5, 64.7 и 63.5 мл/мин/1.73 м² для канаглифлозина в дозе 100 мг, канаглифлозина в дозе 300 мг и контрольной группы соответственно.

Пациенты с СД2 и рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1.73 м² (КК от 45 до <60 мл/мин), получавшие лечение для контроля гипергликемии

При анализе пациентов с исходным значением рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1.73 м² КК от 45 до <60 мл/мин) частота HP, связанных со снижением внутрисосудистого объема, составила 4.61 при лечении препаратом Инвокана 100 мг и 4.37 при лечении препаратом Инвокана 300 мг в сравнении с 3 явлениями на 100 пациенто-лет применения при лечении плацебо (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). Было отмечено повышение концентрации креатинина в сыворотке на 5.92 и 6.98 мкмоль/л при лечении препаратом Инвокана 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 7.03 мкмоль/л при лечении плацебо. Было отмечено повышение концентрации мочевины на 0.92 и 0.77 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана 100 мг и 300 мг соответственно по сравнению с 0.57 ммоль/л при лечении плацебо. Частота снижения рСКФ (более 30%) в любой момент времени в ходе лечения составила 5.17, 6.62 и 5.82 явлений на 100 пациенто-лет применения при лечении препаратом Инвокана 100 мг, 300 мг и плацебо соответственно. Для последнего значения после исходного, частота такого снижения на 100 пациенто-лет составила 2.52 явления при лечении препаратом Инвокана 100 мг, 1.91 при лечении препаратом Инвокана 300 мг и 3.2 при лечении плацебо (см. раздел "Особые указания").

Частота повышения концентрации калия в сыворотке (более 5.4 мЭкв/л и на 15% выше исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 4.11 явления при лечении препаратом Инвокана 100 мг, 4.33 при лечении препаратом Инвокана 300 мг и 3.8 при лечении плацебо. Редко наблюдались более тяжелые повышения у пациентов с умеренным нарушением функции почек, у которых были изначально повышенные концентрации калия, и/или которые получали несколько препаратов, снижающих экскрецию калия, таких как калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.

Изменения концентрации фосфатов в сыворотке составили 0 и 0.02 ммоль/л при лечении препаратом Инвокана 100 мг и при лечении препаратом Инвокана 300 мг соответственно в сравнении с 0 ммоль/л при лечении плацебо. Частота повышения концентрации фосфатов (более 1.65 ммоль/л и на 25% от исходного) на 100 пациенто-лет применения составила 0.93 явления при лечении препаратом Инвокана 100 мг, 1.15 при лечении препаратом Инвокана 300 мг и 0.71 при лечении плацебо. В целом, эти случаи повышения были транзиторными и не требовали специфического лечения.

Пациенты с СД2 и рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1.73 м² (КК от 30 до <60 мл/мин), получавшие лечение по поводу хронической болезни почек

В долгосрочном исследовании нефрологических исходов в субпопуляции пациентов с рСКФ до начала лечения от 45 до <60 мл/мин/1.73 м² (КК от 45 до <60 мл/мин), частота нежелательных реакций, связанных со снижением внутрисосудистого объема, была схожей: 2.3 и 2.6 явления на 100 пациенто-лет в группах препарата Инвокана 100 мг и плацебо соответственно. В том же исследовании у пациентов с рСКФ от 30 до <45 мл/мин/1.73 м² (КК от 30 до <45 мл/мин) частота была выше в группе препарата Инвокана 100 мг по сравнению с группой плацебо (4.9 и 2.6 явления на 100 пациенто-лет соответственно).

Дисбаланса по отклонению концентрации фосфатов между группами лечения как в целом, так и по категориям, установленным на основании рСКФ (от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин/1.73 м² (КК от 45 до <60 или от 30 до <45 мл/мин) обнаружено не было.

Данные клинических исследований

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У пациентов, получавших валганцикловир перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром в/в - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования

В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у больных с ЦМВ-ретинитом являлись: диарея (38%), лихорадка (26%), тошнота (25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) и тошнота (9%).

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях (вплоть до 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом валганцикловира у пациентов после трансплантации солидных органов являлись: диарея (30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%), головная боль (22%), отеки нижних конечностей (21%), запор (20%), боли в спине (20%), бессонница (20%), повышение АД (18%), рвота (16%). Данные явления встречались с такой же частотой и при пероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Нежелательными явлениями, которые встречались у больных после трансплантации солидных органов с частотой ≥2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ-ретинитом, были: повышение АД (18%), гиперкреатининемия (10%), гиперкалиемия (14%), нарушение функции печени (9%). Данные явления встречаются с такой же частотой при пероральном приеме ганцикловира и могут рассматриваться как проявление основного заболевания.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода), были: лейкопения (9%), диарея (7%), тошнота (6%), нейтропения (5%).

Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ≥5% с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации солидных органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны мочеполовой системы: снижение КК.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации солидных органов (по 100-е сутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации солидных органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов.

Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.

Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.

Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом: астения; бактериальные, грибковые и вирусные инфекции; недомогание; мукозит; реакция фотосенсибилизации; дрожь; сепсис.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЩФ, креатинфосфокиназы, ЛДГ в крови, снижение глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в т.ч. желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Опыт постмаркетингового применения препарата

Опыт применения ганцикловира

Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или в/в), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира.

Механизм действия

Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.

Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического АД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного переносчика SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.

По данным доклинических моделей сахарного диабета и клинических исследований, блокируя SGLT2-зависимую реабсорбцию глюкозы и натрия, канаглифлозин усиливает поступление натрия в дистальные канальцы, тем самым укрепляя тубулогломерулярную обратную связь, что снижает внутриклубочковое давление и подавляет гиперпролиферацию и потенциально может обладать нефропротективным эффектом. Поскольку нефропротективный эффект канаглифлозина наблюдается на уровне отдельных нефронов и не зависит от степени контроля гипергликемии (которая зависит от общего количества функционирующих нефронов), предупреждение дальнейшего ухудшения функции почек предположительно будет наблюдаться даже у пациентов с уже имеющимися нарушениями.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с СД2, ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В исследованиях I фазы у пациентов с СД2, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг или 300 мг, снижение ППГ приводило к повышению выведения глюкозы почками на 77-119 г/сут; наблюдаемое выведение глюкозы почками соответствует потере от 308 до 476 ккал/сут. Снижение ППГ и повышение выведения глюкозы почками сохранялось в течение 26-недельного периода терапии у пациентов с СД2. Наблюдалось умеренное увеличение суточного объема мочи (<400-500 мл), которое снижалось через несколько дней применения препарата. Наблюдалось преходящее повышение выведения почками мочевой кислоты под действием канаглифлозина (повышение до 19% по сравнению с исходным значением в день 1, и затем снижение до 6% в день 2, 1% в день 13). Это сопровождалось сохраняющимся снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови примерно на 20%.

Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с СД2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.

В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QT_c ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг максимальная концентрация канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1.4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут.

Гликемия натощак

В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами (ПГПП) приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от -1.2 ммоль/л до -1.9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -1.9 ммоль/л до -2.4 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Постпрандиальная гликемия

В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум ПГПП проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1.5 ммоль/л до -2.7 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от -2.1 ммоль/л до -3.5 ммоль/л - при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний постпрандиальной гликемии.

Функция бета-клеток

Исследования применения канаглифлозина у пациентов с СД2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с в/в ганцикловиром.

Применение валганцикловира позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных в/в доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром+инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 мес после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент(R-) (D+/R-)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших валганцикловир (900 мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза/сут) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 мес составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 мес после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 мес составила 98.1% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 98.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 мес составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);

2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 мес после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.

Доклинические данные по безопасности

Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышах соответствуют положительным результатам таких же исследований ганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. раздел "Особые указания"). У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.

Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с СД2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Т_max)) достигается через 1-2 ч. Плазменные средняя максимальная концентрация (C_max) и площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость "концентрация/время" (AUC) канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полу выведения (Т_1/2) составил 10.6 ч и 13.1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4-5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг 1 раз/сут. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.

Распределение

Средний V_d канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной в/в инфузии у здоровых людей составил 83.5 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм

О-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз 1А9 и 2В4 (UGT1A9 и UGT2B4) до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. Увеличение AUC канаглифлозина (на 26% и 18%) наблюдалось у пациентов-носителей аллелей генов UGT1 А9*3 и UGT2B4*2, соответственно. Не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническую значимость. CYP3A4- опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).

Выведение

После приема однократной дозы ¹⁴С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41.5%, 7.0% и 3.2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная рециркуляция канаглифлозина была незначительна.

Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30.5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1.30 до 1.55 мл/мин.

Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых людей после внутривенного введения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. C_max канаглифлозина умеренно увеличивалась на 13%, 29% и 29% у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно, но не у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 17%, 63% и 50% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.

Пациенты с нарушением функции печени. После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) показатели C_max и AUC_∞ повышались на 7% и 10% соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11% соответственно, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина.

Дети (<18 лет). В ходе педиатрического клинического исследования I фазы были изучены фармакокинетика и фармакодинамика канаглифлозина у детей и подростков в возрасте ≥10 и <18 лет с СД2, которые получали стабильную дозу метформина. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические ответы соответствовали таковым у взрослых пациентов. Эффективность и безопасность препарата Инвокана в педиатрической популяции определены не были.

Другие группы пациентов. Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом, и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в ЖКТ, в стенке кишечника и быстро метаболизируется в печени с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. AUC₂₄ и С_max составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC₂₄ (примерно на 30%), так и средний показатель С_max (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение.

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы крови не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный V_d ганцикловира после в/в введения составил 0.680±0.161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением T_1/2 в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режим дозирования" и раздел "Особые указания").

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC_0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.

Беременность

Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность канаглифлозина. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что канаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Так как неизвестно, проникает ли канаглифлозин или его метаболиты в грудное молоко человека, нельзя исключить риск для ребенка, в связи с чем, прием канаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказан.

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").

Во время лечения валганцикловиром женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный для матери оправдывает возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

С осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста.

Общие

Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов. Противопоказано применение канаглифлозина при ДКА.

Препарат Инвокана не следует применять в целях снижения гликемии у пациентов с СД2 и рСКФ от <45 мл/мин/1.73 м².

Почечная недостаточность

Эффективность канаглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и практически отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел "Режим дозирования").

У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² или КК <60 мл/мин отмечена более высокая частота HP, связанных со снижением объема циркулирующей крови (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия), в особенности при дозе 300 мг. Кроме того, у таких пациентов чаще отмечается повышение концентрации калия в крови и наблюдается более значительное возрастание концентрации креатинина в плазме крови и азота мочевины в крови (см. раздел "Побочное действие").

Поэтому у пациентов с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² или КК <60 мл/мин доза канаглифлозина не должна превышать 100 мг 1 раз/сут (см. раздел "Режим дозирования"). Рекомендуется следующий мониторинг функции почек:

• перед началом лечения канаглифлозином и впоследствии не реже чем 1 раз в год (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие");
• перед началом одновременного применения с лекарственными препаратами, которые могут снизить функцию почек и впоследствии периодически.

Диабетический кетоацидоз (ДКА)

Пациенты с ДКА в анамнезе исключались из клинических исследований. Следует с осторожностью применять препарат Инвокана у пациентов с ДКА в анамнезе. У многих пациентов были обнаружены условия, увеличивающие риск возникновения ДКА (например, инфекции, отмена инсулинотерапии). В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о редких случаях ДКА, в т.ч. об угрожающих жизни состояниях и летальных исходах, у пациентов с СД2, получавших терапию SGLT2, в т.ч. канаглифлозином.

Безопасность и эффективность канаглифлозина у пациентов с СД1 не установлены, и канаглифлозин не следует использовать у пациентов с СД1. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что ДКА чаще развивается у пациентов с СД1, получающих ингибиторы SGLT2.

Случаи ДКА, возникавшие у пациентов с концентрацией глюкозы в крови ниже 13.9 ммоль/л, были зарегистрированы и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Следует провести анализ мочи на кетоновые тела при возникновении симптомов метаболического ацидоза, таких как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в области живота, спутанное состояние, фруктовый запах изо рта, необычная усталость и сонливость. При развитии ДКА у пациентов с СД2 применение препарата Инвокана следует немедленно прекратить.

У пациентов с СД2, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств или в случае тяжелых острых заболеваний терапию препаратом Инвокана следует временно прекратить. Таким пациентам необходим мониторинг с целью выявления ДКА. Терапия препаратом Инвокана может быть возобновлена после стабилизации состояния пациента.

Ампутация нижних конечностей

В ходе длительных клинических исследований препарата Инвокана у пациентов с СД2 с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или по крайней мере 2 факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при лечении препаратом Инвокана было отмечено повышение риска ампутации нижних конечностей по сравнению с плацебо (0.63 и 0.34 явления на 100 пациенто-лет соответственно), что соответствовало примерно двукратному увеличению частоты ампутаций преимущественно за счет ампутаций пальцев стопы и среднего отдела стопы (см. раздел "Побочное действие"). В долгосрочном клиническом исследовании у пациентов с СД2 и хронической болезнью почек у пациентов, получавших препарат Инвокана 100 мг, отличий в риске ампутаций нижних конечностей по сравнению с пациентами из группы плацебо обнаружено не было. В связи с тем, что механизм не был определен, факторы риска ампутации (кроме общих факторов) неизвестны.

До начала лечения препаратом Инвокана следует оценить факторы из анамнеза пациента, которые могут увеличить риск ампутации. В качестве меры предосторожности следует рассмотреть необходимость тщательного наблюдения за пациентами с более высоким риском ампутации и консультирования пациента о важности рутинного профилактического ухода за нижними конечностями и поддержания адекватной гидратации. Следует рассмотреть отмену препарата Инвокана у пациентов с явлениями, которые могут предшествовать ампутации, такими как кожная язва нижней конечности, инфекция, остеомиелит и гангрена.

Канцерогенность и мутагенность

Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Фертильность

Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами

Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.

Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.

Снижение внутрисосудистого объема

Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к HP, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие "петлевые" диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.

В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего повышения сывороточного креатинина и сопутствующего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и нередко требовало перерывов в лечении канаглифлозином.

Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нечасто приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Перед назначением препарата Инвокана необходимо оценить функцию почек. Рекомендуется проводить более частый контроль функции почек у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м².

Следует с осторожностью применять канаглифлозин у пациентов, для которых снижение АД, обусловленное приемом препарата, может представлять риск, например, у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1.73 м², у пациентов, принимающих гипотензивные препараты, с артериальной гипотензией в анамнезе, у пациентов, принимающих петлевые диуретики, у пожилых пациентов (≥65 лет).

Повышение гематокрита

На фоне применения канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенным гематокритом.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщения о некротическом фасциите промежности (ГФ), редкой, но серьезной и потенциально опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, были выявлены в рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Инвокана . Случаи ГФ были зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многочисленные операции и смерть.

Пациентам, получающим препарат Инвокана , при возникновении болезненности, эритемы, отечности в области гениталий или промежности на фоне лихорадки или общего недомогания, следует провести оценку состояния на предмет некротического фасциита. В случае подозрения развития ГФ следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, провести хирургическое удаление некротизированных тканей. Применение препарата Инвокана следует прекратить, в последующем необходимо тщательное наблюдение за концентрацией глюкозы в крови и назначение пациенту соответствующей альтернативной терапии для контроля гликемии.

Грибковые инфекции половых органов

В связи с механизмом ингибирования SGLT2 и повышением UGE в клинических исследованиях канаглифлозина отмечали развитие вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин (см. раздел "Побочное действие"). Повышенная вероятность развития инфекции отмечена у мужчин и женщин, имеющих в анамнезе генитальные микозы. Баланит или баланопостит наблюдались главным образом у необрезанных мужчин и в ряде случаев приводили к фимозу и/или обрезанию. Большая часть случаев микозов гениталий поддавались местному противогрибковому лечению, или по назначению медицинского работника, или при самостоятельном лечении при продолжении применения препарата Инвокана .

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности III функционального класса (по классификации NYHA) ограничен. Отсутствует опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (по классификации NYHA).

Лабораторный анализ мочи

Вследствие механизма действия канаглифлозина, у пациентов, принимающих его, анализ мочи на глюкозу будет давать положительный результат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития HP, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии HP.

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. подраздел "Правила обращения с препаратом" раздела "Особые указания"). Кроме того, вероятно, что валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы "Побочное действие", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания", подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").

У больных, получающих валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режим дозирования" и раздел "Побочное действие").

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режим дозирования" и раздел "Побочное действие").

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), может усиливать их токсическое действие.

Биодоступность ганцикловира из валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток валганцикловира, чем рекомендовано (см. разделы "Режим дозирования" и "Передозировка").

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации и быстроты психомоторных реакций

При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортным средством и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения валганцикловиром следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и работе с машинами и механизмами. При появлении опасных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики

Канаглифлозин может усиливать эффект диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина

Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызывать гипогликемию. Поэтому в случае использования в комбинации с канаглифлозином могут потребоваться более низкие дозы инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина, чтобы снизить риск гипогликемии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на канаглифлозин

Метаболизм канаглифлозина происходит, главным образом, путем глюкуронирования посредством УДФ-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4. Канаглифлозин транспортируется Р-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности рака молочной железы (BCRP).

Индукторы ферментов (такие как: растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз) могут приводить к снижению экспозиции канаглифлозина. После одновременного применения канаглифлозина и рифампицина (индуктор различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты) наблюдалось снижение AUC канаглифлозина на 51% и C_max на 28%. Такое снижение системной экспозиции может снизить эффективность.

Если необходимо применять индуктор ферментов UGT одновременно с канаглифлозином, рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови с целью оценки ответа на канаглифлозин. Следует рассмотреть возможность повышения дозы до 300 мг 1 раз/сут, если пациенты переносят лечение канаглифлозином в дозе 100 мг 1 раз/сут, имеют СКФ ≥60 мл/мин/1.73 м² или КК ≥60 мл/мин и требуют дополнительного контроля концентрации глюкозы в крови. У пациентов с СКФ от 45 мл/мин/1.73 м² до <60 мл/мин/1.73 м² или КК от 45 мл/мин до <60 мл/мин, принимающих канаглифлозин в дозе 100 мг, получающих одновременно индуктор UGT и требующих дополнительного контроля концентрации глюкозы в крови, можно рассмотреть возможность применения других антигипергликемических средств.

Колестирамин потенциально может снижать системную экспозицию канаглифлозина. Принимать канаглифлозин следует не менее чем за 1 ч до или через 4-6 ч после приема секвестранта желчных кислот с целью минимизации возможного влияния на абсорбцию. Исследования взаимодействия свидетельствуют о том, что метформин, гидрохлоротиазид, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и левоноргестрел), циклоспорин и/или пробенецид не влияют на фармакокинетику канаглифлозина.

Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты

Дигоксин

Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней с однократным применением дигоксина в дозе 0.5 мг и последующим приемом по 0.25 мг/сут в течение 6 дней привела к повышению на 20% AUC и на 36% C_max дигоксина, вероятно, вследствие ингибирования P-gp. Было обнаружено, что канаглифлозин ингибирует P-gp in vitro. За пациентами, принимающими дигоксин или другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин) следует осуществлять соответствующее наблюдение.

Дабигатран

Влияние одновременного применения канаглифлозина (слабый ингибитор P-gp) на дабигатрана этексилат (субстрат P-gp) не изучали. Поскольку концентрации дабигатрана могут возрастать в присутствии канаглифлозина, при применении дабигатрана в комбинации с канаглифлозином требуется мониторинг пациентов на предмет признаков кровотечения или анемии.

Симвастатин

Комбинация канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 6 дней с однократным приемом симвастатина (субстрата CYP3A4) в дозе 40 мг приводила к возрастанию на 12% AUC и на 9% C_max симвастатина и возрастанию на 18% AUC и на 26% C_max кислоты симвастатина. Это возрастание экспозиции симвастатина и его активного метаболита не считается клинически значимым.

Ингибирование BCRP канаглифлозином на уровне кишечника нельзя исключить, поэтому может иметь место повышение экспозиции лекарственных препаратов, транспортируемых BCRP, например, некоторых статинов типа розувастатина и некоторых противораковых препаратов.

В исследованиях взаимодействия канаглифлозин в равновесном состоянии не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глибенкламида, парацетамола, гидрохлоротиазида или варфарина.

Влияние лекарственного препарата на результаты лабораторных исследований

Количественное определение 1,5-AG

Повышение концентрации глюкозы в моче при приеме препарата Инвокана может приводить к занижению уровней 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) и делает анализ 1,5-AG ненадежным методом при оценке контроля концентрации глюкозы. Поэтому определение 1,5-AG не следует использовать при оценке гликемического контроля у пациентов, получающих канаглифлозин. Более подробную информацию можно получить, обратившись к конкретному производителю материалов для определения 1,5-AG.

Лекарственные взаимодействия валганцикловира

На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира также могут проявляться при приеме валганцикловира.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.

Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Особые указания").

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Эго объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Особые указания").

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при в/в, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г/сут отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении валганцикловира (см. раздел "Особые указания").

Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному в/в введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин: залцитабин повышал AUC₀.₈ перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16.3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием T_1/2 на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC_0-8 и С_max при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение С_min на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение С_max креатинина в сыворотке крови.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксичсский эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксикарбамидом), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел "Особые указания").

Симптомы

Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза/сут в течение 12 недель у пациентов с СД2, как правило, хорошо переносились.

Лечение

В случае передозировки необходимо проводить обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить невсосавшееся вещество из ЖКТ, проводить клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение КК) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы "Особые указания" и "Режим дозирования").

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при в/в введении

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке валганцикловира. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при в/в введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

• гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
• желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.