Ингавирин и Нимопин

Лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у взрослых; профилактика гриппа А и В и других ОРВИ у взрослых; лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).

• профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы (после проведения в/в терапии инфузионным раствором);
• выраженные нарушения функции головного мозга у пожилых пациентов (в т.ч. снижение памяти и способности к концентрации внимания, эмоциональная лабильность).

Внутрь. Независимо от приема пищи.

У детей от 3 до 6 лет, которые испытывают трудности с проглатыванием капсулы, допускается разведение содержимого капсулы в воде или яблочном соке. Для этого необходимо аккуратно открыть капсулу над емкостью с небольшим количеством (50-70 мл) кипяченой воды или яблочного сока комнатной температуры, высыпать содержимое капсулы в воду или сок, перемешать смесь в течение 20 секунд и выпить ее целиком. Допускается добавление сахара. Смесь следует готовить непосредственно перед приемом; готовая смесь хранению не подлежит.

Для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций взрослым назначают по 90 мг 1 раз/сут, детям от 7 лет - по 60 мг 1 раз/сут, детям от 3 до 6 лет - по 30 мг 1 раз/сут.

Длительность лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей от 7 лет - 5-7 дней (в зависимости от тяжести состояния). Длительность лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей от 3 до 6 лет - 5 дней. Прием препарата начинают с момента появления первых симптомов заболевания, желательно не позднее 2 суток от начала болезни.

Взрослым и детям при выраженных симптомах, а также при наличии сопутствующих заболеваний (болезни дыхательной и сердечно-сосудистой систем, сахарный диабет, ожирение) следует принимать двойную дозу препарата в первые 3 дня заболевания, далее продолжить прием в обычной дозе в течение 2-4 дней.

Для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций после контакта с больными лицами взрослым и детям от 7 лет препарат назначают в течение 7 дней, детям от 3 до 6 лет - в течение 5 дней.

Если через 5 дней лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом. Препарат следует применять только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Интервалы между приемами должны составлять не менее 4 ч.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

• субарахноидальное кровоизлияние после разрыва аневризмы: рекомендуемая доза - 60 мг 6 раз/сут в течение 7 дней (после инфузионной терапии раствором нимодипина).
• нарушение функций головного мозга у пациентов пожилого возраста: рекомендуемая доза – 30 мг 3 раза/сут.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• выраженные нарушения функции печени (для терапии нарушений функций мозга);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• терапия противоэпилептическими средствами;
• одновременное применение с рифампицином;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью: артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), выраженная брадикардия, ишемия миокарда, тяжелая сердечная недостаточность, выраженная хроническая почечная (СКФ менее 20 мл/мин) и/или печеночная недостаточность, внутричерепная гипертензия, генерализованный отек тканей головного мозга.

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом и флекаинамидом (возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия).

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов вследствие наибольшей вероятности возрастных нарушений функции почек.

Редко: аллергические реакции.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия или тахикардия, аритмии, гиперемия кожи лица, развитие или усугубление имеющейся сердечной недостаточности и ишемии миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея или запор, метеоризм, сухость во рту, изменение аппетита (обычно повышение), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), в редких случаях – паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, мышечная ригидность, тремор, затруднение глотания), симптомы возбуждения ЦНС (бессонница, повышенная двигательная активность, возбуждение, агрессивность), депрессия, чрезмерная утомляемость, сонливость.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание.

Со стороны костно-мышечной системы: болезненность и отечность суставов.

Влияние на лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и ГГТ, повышение концентрации мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия.

Прочие: периферические отеки, повышенное потоотделение, снижение функции почек, галакторея, увеличение массы тела.

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин в отношении вирусов гриппа типа А (А(Н1N1), в т.ч. пандемический штамм A(H1N1pdm09 ("свиной"), A(H3N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса. В клиническом исследовании у амбулаторных пациентов с COVID-19 легкого течения препарат Ингавирин сокращал время до клинического выздоровления.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклео- протеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфицированных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (ФНОα), интерлейкинов (ИЛ-1β и ИЛ-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в т.ч. вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин относится к 4 классу токсичности - "Малотоксичные вещества" (при определении LD₅₀ в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин на систему кроветворения при приеме соответствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1,4-дигидропиридина, оказывает преимущественно церебровазодилатирующее и противоишемическое действие. Может предотвращать или устранять спазм сосудов, вызываемый различными вазоактивными веществами (в т.ч. серотонином, простагландинами, гистамином). Благодаря высокой липофильности проникает через ГЭБ.

Практически не влияет на проводимость в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах, а также сократимость миокарда. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.

У пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения нимодипин, расширяя сосуды головного мозга, улучшает мозговое кровообращение. При этом дополнительная перфузия, как правило, выражена в поврежденных областях и в участках головного мозга с недостаточным кровоснабжением. Применение нимодипина позволяет значительно снизить смертность и частоту развития ишемических неврологических расстройств на фоне субарахноидального кровоизлияния.

Всасывание и распределение

При применении в рекомендуемых дозах определение препарата в плазме крови доступными методиками не представляется возможным.

В экспериментальных исследованиях с использованием радиоактивной метки было установлено, что препарат быстро поступает в кровь из ЖКТ и равномерно распределяется по внутренним органам.

C_max в крови, плазме крови и большинстве органов достигаются через 30 мин после введения препарата. Величины AUC почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови (43.77 мкг×ч/г). Величины AUC селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови. Среднее время удержания препарата в крови - 37.2 ч.

При курсовом приеме препарата 1 раз/сут происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препарата были тождественными: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0.5-1 ч после приема и затем медленное снижение к 24 ч.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Основной процесс выведения происходит в течение 24 ч. За это время выводится 80% принятой дозы. В течение первых 5 ч выводится 34.8%, в последующие часы - 45.2%. Из них через кишечник выводится 77%, через почки - 23%.

Всасывание и распределение

Абсорбция - практически полная. Биодоступность - 8-12% (выраженный эффект "первого прохождения" через печень). T_max - 0.5-1 ч, C_max составляет 31 нг/мл. C_ss (через 0.6-1.6 ч после очередного приема) в плазме составляет 12.3-17.5 нг/мл у молодых и 26 нг/мл - у пожилых людей. Отмечается пропорциональный рост концентрации в плазме при повышении разовой дозы до 90 мг.

Нимодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (97-99%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышает концентрацию в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Выводится почками (менее 1% - в неизмененном виде) и с желчью (99%) в виде метаболитов (первостепенную роль играют дегидрогенизация дигидропиридинового кольца и окислительное расщепление сложных эфиров). Метаболиты практически лишены фармакологической активности. Кинетика выведения - линейная.

Применение препарата при беременности не изучалось.

Применение препарата в период лактации не изучалось, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет для показания "Профилактика гриппа А и В и других ОРВИ"; в детском возрасте до 7 лет (для Ингавирин 60 мг) для показания "Лечение гриппа А и В и других ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция)".

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не изучалось, однако, учитывая механизм действия и профиль побочных реакций, можно предположить, что препарат не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Назначение нимодипина пациентам пожилого возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний, тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 20 мл/мин) и тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями должно быть особенно тщательно обосновано. Во время терапии и после ее окончания такие пациенты нуждаются в регулярном врачебном наблюдении (включая неврологическое).

У пациентов с нарушениями функции печени из-за снижения интенсивности выраженного эффекта "первого прохождения" через печень и замедления метаболической инактивации биодоступность нимодипина может повышаться. Вследствие этого основное и побочное действие нимодипина, в частности его гипотензивный эффект, могут усиливаться. В таких случаях дозу препарата следует снизить в зависимости от степени снижения АД, а при необходимости применение нимодипина следует прекратить.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает нимодипин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Случаев взаимодействия препарата Ингавирин с другими лекарственными препаратами не выявлено.

Не рекомендуется одновременный прием других противовирусных препаратов.

Ксенобиотики, влияющие на активность изофермента CYP3A4, могут менять метаболический клиренс нимодипина.

Исходя из опыта применения нифедипина, можно ожидать, что рифампицин, индуцируя активность ферментов печени, способен ускорить метаболизм нимодипина и при их одновременном применении эффективность нимодипина снижается.

Предшествующее длительное назначение индукторов микросомального окисления (фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина) повышает метаболизм нимодипина.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм дигидропиридинов. Сочетания грейпфрутового сока и нимодипина следует избегать, т.к. это может привести к непредсказуемому повышению концентрации нимодипина в плазме.

Одновременное применение нимодипина с циметидином или вальпроевой кислотой также может привести к повышению концентрации нимодипина в плазме.

Сочетанное применение нимодипина и флуоксетина сопровождается повышением концентрации нимодипина в плазме (на 50%), при этом концентрация флуоксетина значительно снижается, а концентрация его активного метаболита норфлуоксетина остается неизменной.

Одновременное длительное применение нимодипина и нортриптилина приводит к небольшому снижению концентрации нимодипина (при этом концентрация нортриптилина в плазме крови не изменяется).

У пациентов, находящихся на долговременной терапии галоперидолом, не обнаружено лекарственного взаимодействия нимодипина с галоперидолом.

Нимодипин при одновременном в/в назначении с зидовудином приводит к значительному увеличению AUC последнего и снижению его V_d и клиренса.

Подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта.

У пациентов, принимающих гипотензивные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, другие БМКК, альфа-адреноблокаторы, метилдопа, симпатолитики и другие), назначение Нимопина усиливает выраженность гипотензивного действия. В силу этого во время применения нимодипина недопустимо в/в введение бета-адреноблокаторов.

С осторожностью следует назначать одновременно с дизопирамидом, флекаинидом, прокаинамидом, хинидином и другими препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (возможно усиление выраженности отрицательного инотропного действия и удлинения интервала QT).

Одновременное назначение с нимодипином потенциально нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, цефалоспоринов, фуросемида) может привести к нарушению функции почек. В случае необходимости их одновременного применения, а также у больных с почечной недостаточностью, лечение должно проводиться под тщательным контролем функции почек. При обнаружении нарушения функции почек прием нимодипина следует прекратить.

Усиливает аритмогенное действие лекарственных препаратов, способствующих выведению ионов калия.

Повышает риск развития побочных эффектов сердечных гликозидов, хинидина, карбамазепина, циклоспорина, теофиллина, вальпроевой кислоты, препаратов лития.

Гипотензивный эффект усиливается при одновременном назначении с ингаляционными анестетиками.

Гипотензивный эффект снижают симпатомиметики, НПВП (подавление синтеза простагландинов, задержка натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме).

Случаи передозировки препарата не описаны.

При острой передозировке препарата могут возникнуть следующие симптомы: значительное снижение АД, тахикардия или брадикардия, боли в эпигастрии, различные неврологические расстройства.

Лечение: при появлении симптомов острой передозировки применение нимодипина нужно немедленно прекратить. Мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке определяются ее симптомами. Если отмечается значительное снижение АД, следует ввести в/в допамин или норэпинефрин. Т.к. специфические антидоты нимодипина неизвестны, дальнейшая терапия других симптомов передозировки должна быть симптоматической. Первая помощь включает промывание желудка и прием активированного угля.