Ингарон и Толизор

• лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулеза легких в комплексной терапии;
• профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью;
• лечение онкологических заболеваний в комплексной терапии в качестве иммуномодулятора, в т.ч. в комбинации с химиотерапией;
• лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (Herpes zoster) в монотерапии;
• лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии;
• лечение хронического простатита в комплексной терапии;
• лечение аногенитальных бородавок (вирус папилломы человека) и предотвращение рецидива заболевания.

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени тяжести (в т.ч. мышечный спазм при дорсопатиях).

Препарат вводят в/м или п/к. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Дозу препарата устанавливают индивидуально.

Для лечения больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим вирусным гепатитом С, а также ВИЧ/СПИД инфекцией и туберкулезом легких средняя суточная доза для взрослых составляет 500 00 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, ежедневно или через день. Курс лечения составляет от 1 до 3 месяцев, при необходимости через 1-2 месяца курс лечения повторяют.

Для профилактики инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью обычно средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, ежедневно или через день. Курс лечения - 5-15 инъекций, при необходимости курс продлевают или повторяют через 10-14 дней.

Для лечения онкологических заболеваний средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, через день.

Для лечения генитальной герпесвирусной инфекции, опоясывающего лишая (Herpes zoster) и урогенитального хламидиоза средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 МЕ. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Для лечения хронического простатита суточная доза составляет 100 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, через день. Курс лечения составляет 10 инъекций.

Для лечения аногенитальных бородавок суточная доза составляет 100 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, после проведенной криодеструкции, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Препарат принимают внутрь, после еды, не разжевывая, не открывая капсулу, запивая небольшим количеством воды. Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Дозу препарата подбирают исходя из индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата.

Назначают по 50 мг 3 раза/сут, постепенно повышая дозу до 150 мг 3 раза/сут. Рекомендуемая суточная доза - 150-450 мг, разделенная на три приема.

Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Повышенная чувствительность к интерферону гамма; беременность.

Для в/м и п/к введения: аутоиммунные заболевания, сахарный диабет.

Для интраназального введения: детский возраст до 7 лет.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• myasthenia gravis;
• возраст до 18 лет;
• грудное вскармливание;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Местные реакции: локальная болезненность в месте п/к введения в виде слабой боли ломящего характера (подобно перетренированной мышце) и гиперемии.

Применение высоких доз свыше 1 000 000 ME может сопровождаться развитием гриппоподобного синдрома: головная боль, слабость, повышение температуры тела, боли в суставах. Слабо выраженные симптомы не требуют фармакологической коррекции. При выраженных явлениях - купирование с помощью парацетамола.

Профиль безопасности толперизона подтверждается данными применения более чем у 12000 пациентов. В соответствии с этими данными наиболее частыми были нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

В пострегистрационный период реакции гиперчувствительности составили около 50-60% всех побочных реакций. Большинство побочных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA и частотой: нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия; очень редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - нарушение сна, бессонница; редко - слабость, депрессия; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - синдром дефицита внимания, тремор, судороги, недомогание, парестезия, летаргия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия; редко - стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу; очень редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, носовое кровотечение, учащенное дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, сухость во рту, тошнота; редко - боли в эпигастральной области, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность средней степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - аллергический дерматит, повышенная потливость, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, боль в мышцах, боль в конечностях; редко - дискомфорт в конечностях; очень редко - остеопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - энурез, протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - астения, дискомфорт, чувство усталости; редко - чувство опьянения, чувство жара, раздражительность, жажда; очень редко - дискомфорт в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипербилирубинемия, изменение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко - гиперкреатининемия.

*В рамках пострегистрационного мониторинга сообщалось об ангионевротическом отеке, включая отек лица и губ (частота неизвестна).

Если любые из указанных в инструкции реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Рекомбинантный интерферон гамма человека, состоит из 144 аминокислотных остатков, лишен первых трех аминокислотных остатков Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Молекулярная масса 16.9 кДа. Получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2 × 10⁷ ЕД/мг белка.

Интерферон гамма (иммунный интерферон) является важнейшим провоспалительным цитокином. продуцентами которого в организме человека являются естественные киллерные клетки, CD4 Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону гамма имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. Интерферон гамма активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробоцидность, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, тем самым вызывая гибель внутриклеточных паразитов. Интерферон гамма ингибирует В-клеточный ответ, интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию СD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокинов активированных киллеров.

Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С₂ и С₄ компонентов системы комплемента.

В отличие от других интерферонов повышает экспрессию антигенов ГКГС как I, так и II классов на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами. Интерферон гамма блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. Интерферон гамма оказывает цитотоксическое воздействие на вирус-инфицированные клетки.

Интерферон гамма блокирует синтез β-TGF, ответственных за развитие фиброза легких и печени.

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Механизм действия полностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона. Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину толперизон обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами антагонистов α-адренорецепторов и антимускариновым действием.

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкой кишки. Максимальная плазменная концентрация (C_max) отмечается через 0.5-1 ч после приема. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20%. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно до 100% и увеличивает максимальную плазменную концентрацию примерно на 45% по сравнению с приемом препарата натощак, задерживая время достижения C_max примерно на 30 мин.

Метаболизм

Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Практически полностью (более 99%) выводится почками в виде метаболитов. Т_1/2 после приема внутрь - около 2.5 ч.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Противопоказано интраназальное применение интерферона гамма у детей в возрасте до 7 лет.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются реакции гиперчувствительности.

Аллергические реакции проявляются от легких кожных до тяжелых системных, включая анафилактический шок. Симптомы аллергической реакции: покраснение, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек (отек Квинке), тахикардия, артериальная гипотензия и одышка.

Пациенты женского пола с реакциями гиперчувствительности к другим препаратам или аллергическими реакциями в анамнезе подвержены более высокому риску.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций.

Пациентам следует быть внимательными в отношении любых симптомов гиперчувствительности. Если возникли симптомы, следует немедленно прекратить прием толперизона и немедленно обратиться к врачу. Не следует повторно назначать толперизон после эпизода гиперчувствительности к лекарственному препарату, его содержащему.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Толизор не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, у которых наблюдалось головокружение, сонливость, нарушение внимания, судороги, нарушение зрения или мышечная слабость во время приема препарата, должны обратиться к врачу.

Исследования фармакокинетического лекарственного взаимодействия с маркерным субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном показали, что одновременное применение толперизона может повысить содержание в крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (тиоридазин, толтеродин, венлафаксин, атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин).

В лабораторных экспериментах на микросомах печени человека и гепатоцитах человека значительного ингибирования или индукции других изоферментов CYP (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не обнаружено.

В связи с разнообразием метаболических путей толперизона повышение экспозиции толперизона при одновременном применении субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов не ожидается.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Несмотря на то, что толперизон является препаратом центрального действия, седативный эффект его очень низкий. При одновременном применении с другими миорелаксантами центрального действия дозу толперизона следует уменьшать.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому при одновременном применении следует рассматривать уменьшение дозы нифлумовой кислоты или других НПВС.

Данные о передозировке толперизона немногочисленны. В доклинических исследованиях острой токсичности высокие дозы толперизона вызывали атаксию, тонико-клонические судороги, одышку и дыхательный паралич. Толперизон не имеет специфического антидота. При передозировке рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.