Ингарон и Нервентра

• лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулеза легких в комплексной терапии;
• профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью;
• лечение онкологических заболеваний в комплексной терапии в качестве иммуномодулятора, в т.ч. в комбинации с химиотерапией;
• лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (Herpes zoster) в монотерапии;
• лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии;
• лечение хронического простатита в комплексной терапии;
• лечение аногенитальных бородавок (вирус папилломы человека) и предотвращение рецидива заболевания.

• рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Препарат вводят в/м или п/к. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Дозу препарата устанавливают индивидуально.

Для лечения больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим вирусным гепатитом С, а также ВИЧ/СПИД инфекцией и туберкулезом легких средняя суточная доза для взрослых составляет 500 00 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, ежедневно или через день. Курс лечения составляет от 1 до 3 месяцев, при необходимости через 1-2 месяца курс лечения повторяют.

Для профилактики инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью обычно средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, ежедневно или через день. Курс лечения - 5-15 инъекций, при необходимости курс продлевают или повторяют через 10-14 дней.

Для лечения онкологических заболеваний средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, через день.

Для лечения генитальной герпесвирусной инфекции, опоясывающего лишая (Herpes zoster) и урогенитального хламидиоза средняя суточная доза для взрослых составляет 500 000 МЕ. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Для лечения хронического простатита суточная доза составляет 100 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, через день. Курс лечения составляет 10 инъекций.

Для лечения аногенитальных бородавок суточная доза составляет 100 000 ME. Препарат вводят 1 раз/сут, п/к, после проведенной криодеструкции, через день. Курс лечения составляет 5 инъекций.

Внутрь. Один раз в сутки, независимо от приема пищи. Капсулу следует запить достаточным количеством жидкости.

В случае пропуска дозы, ее нужно принять незамедлительно и продолжить терапию по той же схеме со следующего дня.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Нервентра не рекомендуется. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Нервентра у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому применять препарат Нервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

У пациентов детского возраста до 18 лет применять препарат Нервентра не рекомендуется (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Повышенная чувствительность к интерферону гамма; беременность.

Для в/м и п/к введения: аутоиммунные заболевания, сахарный диабет.

Для интраназального введения: детский возраст до 7 лет.

• гиперчувствительность к лахинимоду или другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• пациенты пожилого возраста;
• одновременное применение с мощными (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренными (флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторами изоферментаCYP3A4;
• легкая и умеренная печеночная недостаточность;
• легкая и умеренная почечная недостаточность.

Местные реакции: локальная болезненность в месте п/к введения в виде слабой боли ломящего характера (подобно перетренированной мышце) и гиперемии.

Применение высоких доз свыше 1 000 000 ME может сопровождаться развитием гриппоподобного синдрома: головная боль, слабость, повышение температуры тела, боли в суставах. Слабо выраженные симптомы не требуют фармакологической коррекции. При выраженных явлениях - купирование с помощью парацетамола.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при терапии препаратом Нервентра были головная боль (19,1%), боль в спине/шее (14,6%), боль в животе (10,3%). Боль в спине/шее, а также повышение активности печеночных трансаминаз (4,7%) были определены как маркеры безопасности.

Представленные нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований III фазы. В скобках указана частота нежелательных реакций в сравнении с плацебо.

Частота нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) - менее 0,01%.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - тревога.

Со стороны ЖКТ: очень часто - боль в животе; часто - запор, поражения зубов и десен, вздутие живота; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводягцих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекционные поражения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине/шее; часто - артралгия; нечасто - бурсит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - внезапные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - нарушение менструального цикла, маточное кровотечение.

Прочие: часто - периферические отеки, повышение концентрации фибриногена, повышение активности амилазы в сыворотке.

В плацебо-контролируемых исследованиях боль в спине/шее отмечалась у 14,6% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра в дозе 0,6 мг, и у 8,3% пациентов, получавших плацебо. Боль тяжелой степени отмечалась у 0,7% пациентов, получавших препарат Нервентра, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

В трех случаях боли в спине были описаны как серьезные нежелательные реакции при применении препарата Нервентра. Состояние двух пациентов улучшилось после симптоматической терапии, третьему пациенту потребовалась фиксационная терапия на уровне L5-S1. Все пациенты продолжили участие в исследовании.

Синдром Бадда-Киари был зафиксирован однократно у пациента с мутацией коагуляционного фактора V.

При проведении клинических исследований повышение активности печеночных трансаминаз отмечалось у 9.3% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, по сравнению с 5,3% в контрольной группе.

Клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы) отмечалось у 4,7% пациентов, получавших терапию препаратом Нервентра, чаще у мужчин. У 74% пациентов активность печеночных ферментов снижалась самостоятельно, несмотря на продолжавшуюся терапию. Сопутствующего повышения концентрации общего или прямого билирубина выявлено не было, признаков печеночной недостаточности не отмечалось.

Несмотря на незначительные отклонения показателей гемоглобина от нормы, прямой зависимости снижения концентрации гемоглобина у пациентов, принимающих препарат Нервентра, не выявлено.

Рекомбинантный интерферон гамма человека, состоит из 144 аминокислотных остатков, лишен первых трех аминокислотных остатков Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Молекулярная масса 16.9 кДа. Получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2 × 10⁷ ЕД/мг белка.

Интерферон гамма (иммунный интерферон) является важнейшим провоспалительным цитокином. продуцентами которого в организме человека являются естественные киллерные клетки, CD4 Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону гамма имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. Интерферон гамма активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробоцидность, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, тем самым вызывая гибель внутриклеточных паразитов. Интерферон гамма ингибирует В-клеточный ответ, интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию СD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокинов активированных киллеров.

Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С₂ и С₄ компонентов системы комплемента.

В отличие от других интерферонов повышает экспрессию антигенов ГКГС как I, так и II классов на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами. Интерферон гамма блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. Интерферон гамма оказывает цитотоксическое воздействие на вирус-инфицированные клетки.

Интерферон гамма блокирует синтез β-TGF, ответственных за развитие фиброза легких и печени.

Лахинимод является иммуномодулирующим препаратом, обладающим протективным действием по отношению к ЦНС.

В экспериментальных исследованиях на животных лахинимод продемонстрировал эффективность при различных типах аутоиммунного энцефаломиелита и других воспалительных/аутоиммунных заболеваниях.

Несмотря на то, что механизм действия лаквинимода до конца не изучен, было выявлено несколько направлений его активности.

В частности, лахинимод обладает модулирующим действием по отношению к иммунной системе, проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает прямое влияние на паренхиматозные клетки ЦНС, не обладая общим иммуносупрессивным действием. В экспериментальных моделях это выражалось в снижении демиелинизации и снижении числа аксонов.

В ходе клинических исследований при применении лахинимода в дозе 0,6 мг в сутки при лечении пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом была установлена эффективность лахинимода, которая выражалась в уменьшении активности заболевания, снижении атрофических процессов в головном мозге, снижении риска возникновения рецидивов заболевания и числа рецидивов, подтвержденных методом магнитно-резонансной терапии (МРТ) с контрастированием очаговых поражений при помощи гадолиния, а также замедлении прогрессирования инвалидизации пациентов.

Фармакокинетический профиль лахинимода характеризуется высокой биодоступностыо, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 98%), низким клиренсом (0,09 л/ч), низким объемом распределения (около 10 л), длительным конечным периодом полувыведения (около 80 ч). Фармакокинетика лахинимода носит линейный характер при применении в терапевтических дозах от 0,05 до 0,24 мг в сутки. При применении один раз в сутки лахинимод достигает равновесных концентраций в течение 14 дней. Колебания концентрации при применении один раз в сутки незначительны (около 30%).

Абсорбция

При приеме внутрь абсолютная биодоступность лахинимода составляет около 90%. При приеме натощак абсорбция быстрая, и максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается в течение 1 часа после приема лахинимода. При одновременном приеме жирной высококалорийной пищи время достижения максимальной концентрации (Т_max) увеличивается на 5 часов, C_max - на 30%, площадь под кривой «концентрация-время» - на 10%.

Распределение

Равновесный объем распределения лахинимода не зависит от дозы и составляет около 10 литров. Лахинимод обратимо связывается с белками плазмы крови, преимущественно с сывороточным альбумином. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизм

В ходе клинических исследований установлено, что системный клиренс лахинимода низкий, около 0,09 л/ч. Так как лахинимод не связывается с эритроцитами, его клиренс при приеме внутрь составляет 0,16 л/ч (плазменный клиренс/0,6), что соответствует 0,2% печеночного кровотока.

Основными путями метаболизма лахинимода являются гидроксилирование 6-, 8-хинолина, гидроксилирование анилина и N-деметилирование хинолинового кольца. Окисление лаквинимода происходит, в основном, при участии системы изофермента CYP 3А4. Метаболиты, концентрация которых составляет менее 1% после приема лахинимода, фармакологически не активны.

Выведение

Лахинимод выводится почками и желчью в основном в виде метаболитов. В ходе клинических исследований установлено, что примерно 79% от принятой дозы выводится в течение 14 дней почками (51%) и кишечником (28%). Около 3,5% лахинимода выводится в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 80 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин/1,73 м²) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг C_max не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,4 раза. Фармакокинетика лахинимода у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) не изучалась, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) при приеме лахинимода в дозе 0,6 мг C_max не отличалась от значений здоровых добровольцев, AUC повышалась в 1,2 и 2,3 раза соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось, поэтому применение лахинимода у данной группы пациентов не рекомендуется.

Препарат Нервентра противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

Женщинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции как в период терапии препаратом Нервентра, так и в течение 4-х недель после ее завершения.

Противопоказано интраназальное применение интерферона гамма у детей в возрасте до 7 лет.

У пациентов пожилого возраста исследований безопасности и эффективности не проводилось, поэтому применять препарат Нервентра у данной группы пациентов следует с осторожностью.

Применение препарата Нервентра может сопровождаться незначительным, бессимптомным повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ГГТ, ACT), что обычно может происходить в течение первых 6 месяцев лечения. Возвращение к исходному уровню активности обычно происходит в течение 3 месяцев при продолжении лечения препаратом.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует избегать применения препарата Нервентра.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Нервентра не рекомендуется.

Препарат Нервентра является мощным индуктором изофермента CYP3A2 системы цитохрома Р450 и при одновременном применении с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP3A2, может привести к заметному уменьшению их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении препарата Нервентра с субстратами изофермента CYP3A2 с узким терапевтическим индексом может потребоваться коррекция дозы и тщательное клиническое наблюдение за пациентом в начале лечения препаратом Нервентра или при его отмене. В начале лечения препаратом Нервентра доза субстрата изофермента CYP3A2, возможно, должна быть увеличена, чтобы поддержать его эффективность. При отмене препарата Нервентра, доза субстрата изофермента CYP3A2, возможно, должна быть снижена, чтобы предотвратить передозировку и, как следствие, развитие серьезных неблагоприятных явлений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 может увеличиться AUC лаквинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца) одновременного применения препарата Нервентра и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 может снизиться концентрация лахинимода в плазме крови и его эффективность. Не рекомендуется одновременное применение лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

В ранние сроки после начала лечения препаратом Нервентра может отмечаться бессимптомное снижение концентрации гемоглобина, как правило, преходящего характера, не требующее прекращения применения препарата Нервентра или применения антианемической терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Однако в случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Метаболизм лахинимода осуществляется в основном при участии изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 3,1 раза без изменения показателя C_max.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лахинимода увеличивалась в 2,5 раза без изменения показателя C_max.

При одновременном применении с циметидином в дозе 1600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев показатели AUC и C_max не изменялись.

При одновременном применении лахинимода и мощных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, верапамил) ингибиторов изофермента CYP3A4 может повыситься AUC лахинимода. Следует избегать длительного (более 1 месяца ) применения таких комбинаций.

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3А4

При одновременном применении с рифампицином в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня у здоровых добровольцев AUC лаквинимода снижалась в 5 раз без изменения показателя C_max.

При одновременном применении лахинимода с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин) может снизиться концентрация лахинимода и, как следствие, его эффективность, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Субстраты изофермента CYP3A2

При одновременном применении кофеина с повторными дозами лахинимода (0,6 мг) у здоровых добровольцев AUC и C_max кофеина снизились в 5 и в 2 раза соответственно. Лахинимод является мощным индуктором изофермента CYP1A2 и может привести к заметному уменьшению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются под действием изофермента CYP1А2. При одновременном применении лахинимода с субстратами изофермента CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, ропинирол, клозапин, метадон, теофиллин) необходимо регулировать дозу субстратов изофермента CYP1A2 и наблюдать за клиническим состоянием пациента в начале применения или при отмене лахинимода. В начале применения лахинимода в данной комбинации необходимо увеличить дозу субстратов изофермента CYP1A2 для того, чтобы поддержать их эффективность. При отмене лахинимода дозу субстратов изофермента CYP1A2 следует уменьшить для предотвращения передозировки, которая способна привести к развитию серьезных неблагоприятных явлений со стороны субстратов изофермента CYP1A2.

Субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении повторных доз лахинимода (0,6 мг) с мидазоламом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC мидазолама примерно в 1,5 раза без изменения C_max мидазолама.

Лахинимод является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что следует учитывать при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим индексом.

В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Нервентра выявлено не было. При приеме дозы, превышающей рекомендуемую в 4 раза (2,4 мг в сутки), профиль безопасности оставался схожим с профилем безопасности пациентов, принимающих рекомендуемую дозу.

Лечение: симптоматическая терапия.