Альтарго и Флутотера

Лечение инфекций кожи и ее придатков, вызванных чувствительными к ретапамулину микроорганизмами, а именно Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes:

• первичное импетиго;
• вторично инфицированные травматические повреждения, например, небольшие порезы, ссадины, края ушитой раны;
• вторично инфицированные дерматозы, включая пустулезный псориаз, осложненные атопический и контактный дерматиты.

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ);
• фолликулярные В-клеточные лимфомы;
• лимфомы из клеток мантийной зоны.

Мазь Альтарго необходимо наносить тонким слоем на пораженный участок кожи два раза в сутки в течение пяти дней.

На обработанный участок можно наложить стерильную марлевую повязку.

При отсутствии клинического эффекта в течение 3-4 дней, лечение, должно быть пересмотрено.

Безопасность и эффективность препарата Альтарго не исследовались при вторично инфицированных травматических повреждениях длиной более 10см или площадью поверхности более 100см, а также при вторично инфицированных дерматозах или первичном импетиго с площадью поражения, более 100 см² (или более 2% общей поверхности тела у детей).

Особые группы пациентов

Дети в возрасте младше 9 месяцев

Безопасность и эффективность мази ретапамулина у пациентов этой категории не изучалась.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется. Учитывая низкую систем]гую абсорбцию ретапамулина после наружного применения препарата, маловероятно, что при нарушении функции почек системная концентрация достигнет уровня клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется. Учитывая низкую системную абсорбцию ретапамулина после местного применения препарата маловероятно, что при нарушении функции печени системная концентрация достигнет уровня клинического значения.

Внутрь 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи. Таблегки следует принимать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

Больным ХЛЛ флударабин должен назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флутотерой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Нарушение функции почек

При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

• повышенная чувствительность к ретапамулину или любому другому компоненту мази;
• детский возраст до 9 месяцев.

С осторожностью: поскольку ингибиторы изофермента CYP3A4 могут дополнительно увеличивать системную абсорбцию ретапамулина, при совместном использовании ингибиторов изофермента CYP3A4 с ретапамулином у детей младшего возраста следует соблюдать осторожность.

• повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
• нарушение функции почек (ХПН) с клиренсом креатинина < 30 мл/мин;
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск/польза у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/ 100 и < 1 / 10), нечасто (≥ 1 /1 000 и < 1 /100), редко (≥ 1 / 10 000 и < 1 / 1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по данным, имеющимся в наличии). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: контактный дерматит.

Общие и местные реакции (реакции в месте применения)

Часто: раздражение.

Нечасто: зуд, боль, эритема.

Пострегистрационное наблюдение

Со стороны иммунной системы

Неизвестно: аллергические реакции, включая ангионевротический отек Квинке.

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина, в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%), часто (<10% - ≥1%), нечасто (<1% - ≥0,1%), редко (<0,1% - ≥0,01%).

Инфекции: очень часто - присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (как, например, реактивация латентных вирусов, в т.ч., вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мульти фокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч., аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Нарушения метаболизма: часто - анорексия; нечасто - в результате лизиса опухоли можег развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто — спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочеполовой системы: редко - геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, часто - озноб, недомогание, отеки.

У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, часто наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Ретапамулин представляет собой полусинтетическое производное вещества плевромутилина, который выделен путем ферментации из Clitopllus passeckerianus.

Ретапамулин избирательно ингибирует синтез белка в бактериальной клетке путем взаимодействия с 50S-субъединицей - рибосомы бактерии таким способом, который отличается от механизмов действия всех прочих, неплевромутилиновых, антибиотиков, взаимодействующих с рибосомами бактерий.

Данные показали, что центр связывания включает рибосомальный белок L3 и зону рибосомального центра Р, а также центр пептидилтрансфсразы. Связываясь с этим центром, плевромутилины ингибируют пептидильный перенос, частично блокируют взаимодействие с центром Р и препятствуют нормальному образованию активных рибосомальньгх субъединиц 50S, что приводит к ингибированию синтеза белка бактериальной клеткой при помощи различных механизмов.

В связи с особым механизмом действия перекрестная резистентность ретапамулина и иных классов антибиотиков в отношении специфичных возбудителей, по данным исследований in vitro, встречалась редко.

По данным исследований in vitro и клинических исследований ретапамулин активен в отношении большинства штаммов основных возбудителей инфекций кожи и ее придатков (Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes). Вместе с тем, в клинических условиях ретапамулин менее эффективен в отношении некоторых метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus.

Кроме того, препарат обладает активностью in vitro в отношении некоторых иных грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий.

Ретапамулин обладает преимущественно бактериостатическим действием в отношении возбудителей S. aureus и S. pyogenes.

Ретапамулин in vitro активен в отношении большинства штаммов Staphylococcus epidermidis, Steptococcus agalactiae, Steptococcus viridans, Proplonibaclerium acnes, Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp. и Porphyromonas spp.

Резистентность

В связи с особым механизмом действия перекрестная резистентность ретапамулина и иных классов антибиотиков в отношении специфичных возбудителей по данным исследований in vitro встречалась редко.

Ретапамулин продемонстрировал низкую способность к развитию устойчивости в условиях in vitro. Наибольший показатель минимальной подавляющей концентрации на основании данных последовательного пассажа S. aureus и S. pyogenes в присутствии субминимальных подавляющих концентраций (суб-МПК) ретапамулина составил 2 мкг/мл. В процессе лечения препаратом на протяжении программы клинического исследования развития резистентности к ретапамулину отмечено не было.

Противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-нраямазу и ДНК-ли газу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Исследования invitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Всасывание

Системная абсорбция после местного применения ретапамулина через интактную кожу у здоровых добровольцев была очень низкой. C_max после однократного нанесения 1 % мази ретапамулина на 200 см² поврежденной кожи составила 22,1 нг/мл.

В большинстве образцов плазмы у взрослых пациентов и детей, которые получали наружное лечение ретапамулином два раза в день при вторично инфицированных травматических повреждениях, концентрация препарата была ниже предела количественного определения (0,5 нг/мл). Максимальная выявленная концентрация ретапамулина у взрослых составила 10,7 нг/мл, а у детей (возраста 2-17 лет) — 18,5 нг/мл.

Ретапамулин не показан для лечения детей в возрасте до 9 месяцев.

Совместное применение с кетоконазолом

Совместное применение кетоконазола для приема внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки на фоне ежедневного наружного применения мази ретапамулина 1 % на поврежденную кожу здоровых взрослых мужчин повышало показатели AUC_(0-24) и C_max ретапамулина на 81 %. Совместное применение ретапамулина и ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола) у детей не исследовалось. В связи с низкой системной абсорбцией препарата после его местного применения у взрослых и детей в возрасте от 2-х лет и старше при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4 коррекция дозы ретапамулина у этих пациентов не требуется.

Распределение

Распределение препарата в тканях организма человека не изучалось. Ретапамулин связывается с белками плазмы крови примерно на 94 %.

Метаболизм

По данным исследований гепатоцитов человека in vitro основные пути метаболизма включали моноокисление и диокисление. Основным изоферментом, отвечающим за метаболизм ретапамулина в микросомах печени человека, является CYP3A4.

Выведение

Выведение ретапамулина из организма человека не изучалось.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связь с белками плазмы крови — незначительная. После приема внутрь максимальная концентрация (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 ч. Биодоступность составляет 50-65%. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой, незначительно снижает максимальную концентрацию и увеличивает время ее наступления, не изменяет период полу выведения.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. При хронической почечной недостаточности (ХПН) его клиренс снижается. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фертильность

Влияние ретапамулина на фертильность не установлено.

Беременность

Препарат не рекомендован в связи с отсутствием достаточного опыта использования ретапамулина у беременных. Влияние на постнатальное развитие ребенка не оценивалось.

Лактация.

Безопасность использования ретапамулина в период лактации не изучалась. В период лактации препарат не рекомендован в связи с отсутствием данных о проникновении лекарственного препарата в грудное молоко.

Безопасность и эффективность мази ретапамулина у детей младше 9 месяцев не изучалась.

Коррекция дозы не требуется.

В случае развития аллергической реакции или выраженного местного раздражения после применения мази ретапамулина лечение следует прекратить, остатки мази удалить с кожи, назначить альтернативное лечение имеющейся инфекции.

Не наносить на глаза; ретапамулин не был исследован в офтальмологической практике.

Не наносить на слизистые оболочки; эффективность и безопасность нанесения ретапамулина на слизистые оболочки не исследовались. Отмечались случаи развития носового кровотечения при нанесении ретапамулина на слизистую оболочку носа.

Не принимать внутрь.

Как и в случае с другими антибиотиками, длительное использование мази ретапамулина может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функций ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии солидных опухолей флударабином у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявлявшихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предпеченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. Однако, в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Больные, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Часто у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС/ОМЛ не наблюдались.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударбина у больных пожилого возраста (старше 75 лет) флударабин в этом возрасте должен назначаться с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии флударабином, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия у взрослых неизвестны.

Исследований по изучению лекарственных взаимодействий у детей не проводилось. У детей в возрасте до 2-х лет отмечалось увеличение системной абсорбции ретапамулина

Совместное применение ретапамулина и других наружных средств на одном и том же участке кожи не изучалось и не рекомендуется.

Использование флударабина в комбинации с пентостатином для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.

При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие.

Симптомы

О случаях передозировки ретапамулина неизвестно.

Лечение

Симптоматическое лечение показано при наличии любых симптомов передозировки препарата при наружном применении или случайном приеме внутрь.

Специфического антидота к препарату нет.

При превышении рекомендуемых доз флударабина возможно развитие необратимых изменений со стороны центральной нервной системы, потеря зрения, кома и летальный исход, а также развитие тяжелой формы тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и проводить поддерживающую терапию. Специфический антидот не известен.