Индапамид/Периндоприл и Кветиапин

Эссенциальная артериальная гипертензия.

• лечение шизофрении;
• лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 1 раз/сут.

Для пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) рекомендуется начинать терапию с необходимых доз однокомпонентных препаратов. Максимальная рекомендуемая доза комбинации периндоприл/индапамид составляет 0.625 мг/2 мг 1 раз/сут.

Пациентам с КК, равным или превышающим 60 мл/мин, коррекции дозы не требуется при условии регулярного контроля концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови.

Кветиапин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Лечение шизофрении

Кветиапин-СЗ назначают 2 раза/сут. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 50 мг, 2 сутки - 100 мг, 3 сутки - 200 мг, 4 сутки - 300 мг.

Начиная с 4 суток, доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин-СЗ применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием.

Кветиапин-СЗ назначают 2 раза/сут. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 100 мг, 2 сутки - 200 мг, 3 сутки - 300 мг, 4 сутки - 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин-СЗ назначают 1 раз/сут на ночь. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 50 мг, 2 сутки - 100 мг, 3 сутки - 200 мг, 4 сутки - 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Кветиапина составляет 600 мг.

Антидепрессивный эффект Кветиапина-СЗ был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность Кветиапина-СЗ в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста начальная доза препарата Кветиапин-СЗ составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Кветиапин-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Кветиапин-СЗ с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. на фоне приема других ингибиторов АПФ); наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); двусторонний стеноз почечных артерий или наличие одной функционирующей почки; печеночная энцефалопатия; тяжелая печеночная недостаточность; гипокалиемия; одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT; одновременный прием препаратов, способных вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"; одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, индапамиду и другим производным сульфонамида.

В связи с недостаточным опытом клинического применения данную комбинацию не следует применять: у пациентов, находящихся на гемодиализе; у пациентов с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

С осторожностью

Стеноз аортального клапана/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; реноваскулярная гипертензия, гипонатриемия (повышенный риск артериальной гипотензии у пациентов, которые получают бессолевую диету или диету с пониженным содержанием натрия); гиповолемия (включая диарею, рвоту); системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия); терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сахарный диабет, подагра, угнетение костномозгового кроветворения, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гиперкалиемия, стенокардия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), хроническая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, пожилой возраст, лабильность АД, представители негроидной расы (сниженная эффективность), спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле), проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран или десенсибилизация перед процедурой афереза ЛПНП, состояние после трансплантации почки, терапия препаратами лития, анестезия.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• несмотря на то, что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучались в клинических исследованиях, применение кветиапина у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью

У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе.

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на РААС и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головная боль, головокружение, астения, вертиго; нечасто - нарушение сна, лабильность настроения; очень редко - спутанность сознания; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, в том числе ортостатическая гипотензия; очень редко - нарушения ритма сердца, в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, а также стенокардия и инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (возможно, с летальным исходом).

Со стороны дыхательной системы: часто - на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель (длительно сохраняющийся во время приема препаратов этой группы и исчезающий после их отмены), одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, боль в эпигастрии, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита, диспепсия, запор, диарея; очень редко - ангионевротический отек кишечника, холестатическая желтуха, панкреатит, гепатит цитолитический или холестатический; частота неизвестна - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, крапивница, реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям, пурпура; у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; отмечены случаи реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - увеличение интервала QT на ЭКГ; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови; повышение активности печеночных ферментов; гипокалиемия, особенно значимая для пациентов, относящихся к группе риска; гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии. Одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка); гиперкалиемия, чаще преходящая; незначительное повышение концентрации креатинина в моче и в плазме крови, проходящее после отмены терапии, чаще у пациентов со стенозом почечной артерии, при лечении артериальной гипертензии диуретиками и в случае почечной недостаточности.

Наиболее часто (≥10%) - сонливость, головокружение, сухость во рту, синдром отмены, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации общего холестерина (главным образом, ЛПНП), снижение концентрации холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение концентрации гемоглобина и ЭПС.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты.

1. См. раздел "Особые указания".

2. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема Кветиапина-СЗ.

3. Возможно бессимптомное повышение активности (≥3 раза от ВГН при измерении в любое время) ACT, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема Кветиапина-СЗ.

4. Как и другие антипсихотические препараты и пльфа₁-адреноблокаторы, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях - обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел "Особые указания").

5. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

6. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения.

7. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥126 мг/дл (≥7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

8. Более высокая частота дисфагии на фоне Кветиапина-СЗ по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

9. Повышение исходной массы тела не менее чем на 7%. В основном, возникает в начале терапии у взрослых.

10. При изучении синдрома "отмены" в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях Кветиапина-СЗ в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома "отмены" существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

11. Повышение концентрации триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2.258 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1.694 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

12. Повышение концентрации общего холестерина ≥240 мг/дл (≥6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥200 мг/дл (≥5.172 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

13. См. далее по тексту.

14. Снижение количества тромбоцитов ≤100×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

15. Без связи с злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.

16. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥18 лет: >20 мкг/дл (≥869.56 пмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/дл (≥1304.34 пмоль/л) у женщин.

17. Может приводить к падению.

18. Снижение концентрации холестерина ЛПВП <40 мг/дл (<1.03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (<1.29 ммоль/л) у женщин.

19. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

20. На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений <80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время.Изменение концентрации ТТГ>5 мМЕд/л при измерении в любое время.

21. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет).

22. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кве- тиапина против 1.5% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л хотя бы при однократном применении отмечено у 0.21% пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.с

23. Снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤2 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении отмечалось у 11% пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8.3% пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6.2% в группе плацебо.

24. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ≥1×10⁹/л при измерении в любое время.

25. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ≤3×10⁹/л при измерении в любое время.

26. Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных с ней нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

27. На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (<0.5×10⁹/л) в сочетании с инфекциями.

28. См. раздел "Беременность и лактация".

Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.

Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мания в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо - 3.8%. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении и биполярном расстройстве частота ЭПС была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего T3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного T3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации T3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Антигипертензивное комбинированное лекарственное средство.

Индапамид относится к группе сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

Антигипертензивное действие проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС.

Периндоприл - ингибитор АПФ. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия и жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса; усиление мышечного периферического кровотока.

Периндоприл эффективен для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести.

Антигипертензивное действие достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Одновременное применение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Комбинированное лекарственное средство оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на диастолическое, так и на систолическое АД, как в положении "стоя", так и "лежа". уменьшает ГЛЖ, не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП), углеводный обмен (в т.ч. у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом). Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома "отмены".

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкил кветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ₂ и допаминовым рецепторам типов D₁ и D₂ головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкил кветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α₂-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкил кветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Эффективность

Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрием или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина при приеме в дозе 300 мг/сут и 600 мг/сут сопоставима.

Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза/сут, несмотря на то, что T_1/2 кветиапина составляет около 7 ч. Воздействие кветиапина на 5НТ₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз кветиапина не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо.

При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались.

При использовании кветиапина в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрием, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.

Комбинация индапамида и периндоприла не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови – 79%. T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 19 ч). Повторный прием препарата не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Биодоступность составляет 65-70%. Приблизительно 20% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат – активный метаболит. Прием препарата во время еды сопровождается уменьшением метаболизма периндоприла в периндоприлат (данный эффект не имеет существенного клинического значения). C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови менее 30% и зависит от концентрации периндоприла в плазме крови. Диссоциация периндоприлата, связанного с АПФ, замедлена. Вследствие этого "эффективный" T_1/2 составляет 25 ч. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции, а T_1/2 периндоприлата при повторном приеме соответствует периоду его активности, таким образом, равновесное состояние достигается через 4 сут. Периндоприл проникает через плацентарный барьер. Периндоприлат выводится из организма почками. T_1/2 метаболита составляет 3-5 ч. Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому изменения дозы не требуется.

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени.
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Метаболизм

Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкил кветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил кветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 5-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.

В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкил кветиапина плазмы выводится с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с калом. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного цитохромом Р450.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение кветиапина у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

Лечение у пожилых пациентов следует начинать с учетом снижения АД и функции почек.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. При возобновлении комбинированной терапии компоненты следует применять в низких дозах либо применять только один из них. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови – через 2 недели после начала терапии и каждые 2 месяца в дальнейшем. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного развития артериальной гипотензии, особенно у пациентов со стенозом почечных артерий. Поэтому при динамическом наблюдении пациентов следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае сочетания любого гипотензивного препарата и диуретика, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения возникает редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанки, склеродермии), а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с исходно нарушенной функцией почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой момент во время лечения. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то он обычно проходит самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проводить соответствующую терапию, например, ввести п/к эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

У пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям пациентов, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеком и асцитом. Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду этой системы и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать ее.

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.

Лечение комбинацией периндоприл/индапамид пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечных артерий следует начинать с низкой дозы препарата в условиях стационара, контролируя функцию почек и содержание калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене данной комбинации.

У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA) и пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия) лечение должно начинаться с низкой дозы препарата и под тщательным врачебным контролем.

В первый месяц терапии ингибиторами АПФ следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом и получающих лечение гипогликемическими препаратами для приема внутрь или инсулином.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Проведение общей анестезии на фоне применения ингибиторов АПФ может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих гипотензивным действием. Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в т.ч. периндоприла, за сутки до хирургической операции. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

При появлении желтухи или значительном повышении активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также целого ряда лекарственных средств. В таких случаях лечение следует проводить с осторожностью под регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови.

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенных пациентов (как получающих, так и не получающих сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени (с отеками и асцитом), ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно, полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

При повышении концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л).

В начале лечения диуретиком у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность неопасна для пациентов с исходно нормальной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Действие индапамида и периндоприла как по отдельности, так и в комбинации, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых людей в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале лечения или при добавлении других гипотензивных препаратов к проводимой терапии. В этом случае способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть снижена.

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет) Препарат Кветиапин-СЗ не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые побочные эффекты (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.

Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3.0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный мета-анализ не включает исследования, где использовался кветиапин.

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для плацебо для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1.0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

Сонливость

Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативный эффект. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным побочным эффектам. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо.

На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в т.ч. с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.

Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.

У пациентов с количеством нейтрофилов <<0.5×10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 0.5×10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение кветиапина в комбинации с сильными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ.

Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев с развитием кетоацидоза или комы, в т.ч. с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии (см. раздел "Побочное действие"). Следует регулярно контролировать массу тела.

Уровень липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, холестерина и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром "отмены") - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1 или 2 недель.

Неправильное применение и злоупотребление препаратом

Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Кветиапин не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Кветиапин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показала, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или с задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Нарушения со стороны печени

В случае развития желтухи прием препарата Кветиапин-СЗ следует прекратить.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Запор и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника, включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в т.ч. получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.

Панкреатит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов, холелитиаз и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3 неделе терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное назначение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению концентрации лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует регулярно контролировать содержание лития в плазме крови.

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г/сут): одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации и НПВП, особенно у пожилых пациентов: пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале совместной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Ингибиторы АПФ могут вызывать ангионевротический отек. Риск ангионевротического отека может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (применяется при острой диарее).

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (мТОР) (сиролимус, эверолимус, темсиролимус) . Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, принимающих ингибиторы мТОР одновременно с ингибиторами АПФ.

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Средства для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла – к артериальной гипотензии.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота: при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (ауротиомалат натрия), были описаны нитратоподобные реакции, включающие в себя: гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пирует», например, антиаритмическими средствами класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия, тозилат), соталолом; некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин); бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофенонами (дроперидол, галоперидол); другими нейролептиками (пимозид); другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует контролировать содержание калия в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию; контролировать интервал QT.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества: обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.

Изофермент цитохрома CYP3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся при участии изоферментов системы цитохрома Р450. При изучении совместного применения кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4 у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

В фармакокинетическом исследовании назначение кветиапина в различных дозах до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином. Совместное назначение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии Кветиапином-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препаратами вальпроевой кислоты).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина. Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.

Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QT_с интервала, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.

Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.