Индивина и Эфавиренз

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах эстрогенной недостаточности.

• в составе комбинированной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Препарат назначают внутрь по 1 таб./сут ежедневно без перерыва. Таблетки следует принимать примерно в одно и то же время суток.

Лечение препаратом Индивина рекомендуется начинать с таблеток, содержащих эстрадиола валерат и медроксипрогестерона ацетат в соотношении 1 мг/2.5 мг. В зависимости от клинического эффекта доза может быть скорректирована.

Для предотвращения прорывных кровотечений обычно достаточно применения таблеток Индивины, содержащих 2.5 мг медроксипрогестерона ацетата. Если такое кровотечение началось и продолжается, а патология эндометрия исключена, дозу медроксипрогестерона ацетата можно увеличить, применяя таблетки 1 мг/5 мг.

Если 1 мг эстрадиола валерата недостаточно для облегчения симптомов дефицита эстрогена, то дозу можно увеличить до 2 мг, применяя таблетки 2 мг/5 мг.

Для поддерживающей терапии следует использовать наименьшие эффективные дозы. Лечение препаратом Индивина можно начинать в любой день, если женщина с аменореей ранее не получала ЗГТ или если женщина получала другой комбинированный лекарственный препарат для ЗГТ в непрерывном режиме. В том случае, если женщина ранее получала ЗГТ в циклическом режиме, начинать лечение Индивиной следует через 1 неделю после окончания очередного цикла ЗГТ.

При пропуске очередного приема препарата таблетку следует принять как можно скорее; при задержке в приеме препарата более чем на 12 ч пропущенную таблетку не принимают. Пропуск очередной дозы может вызвать прорывное кровотечение.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно перед сном на пустой желудок. Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются, рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослым и детям весом более 40 кг

Рекомендуемая доза - по 600 мг 1 раз в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Детям с массой тела более 32.5 кг препарат назначают в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ; для детей с массой тела от 32.5 кг дозы подбирают в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Эвафиренз можно назначать только тем детям, которые могут глотать таблетки.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении Эфавиренза 1 раз/сут

Коррекция дозы

При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел "Взаимодействие").

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза необходимо снизить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить дозу эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени применение препарата не рекомендуется, т.к. на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

• тромбоэмболические нарушения в настоящее время или в анамнезе;
• тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей;
• желтуха в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелые заболевания печени, в т.ч. опухоли печени, в настоящее время или в анамнезе;
• рак молочной железы (в т.ч. подозреваемый или в анамнезе);
• острый гепатит;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора);
• гормонозависимые опухоли эндометрия и молочной железы или других органов;
• эндометриоз;
• маточные кровотечения неясной этиологии;
• серповидно-клеточная анемия;
• опухоли гипофиза;
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность (установленная или предполагаемая);
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при рассеянном склерозе, волчаночном синдроме, эпилепсии, судорожном синдроме, сахарном диабете с сосудистыми осложнениями, при доброкачественных новообразованиях молочной железы, артериальной гипертензии (резистентной к терапии), хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме, порфирии, при отосклерозе с осложнениями во время предшествующей беременности, при эстрогенозависимых опухолях в анамнезе, желчнокаменной болезни, выраженном ожирении (в т.ч. в анамнезе), мигрени.

• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью;
• одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), т.к. конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания;
• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта;
• одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы;
• масса тела менее 32.5 кг (для дозы 200 мг), масса тела менее 40 кг (для дозы 600 мг);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• гиперчувствительность к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

• пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;
• пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• пациенты, имеющие судороги (в т.ч. в анамнезе);
• пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периодический контроль концентрации в крови);
• одновременное применение с дарунавиром, артеметером/люмефантрином.

В клинических исследованиях (как наиболее часто встречающийся побочный эффект) при лечении Индивиной описано чувство напряжения в молочных железах, наблюдающееся реже при дозе эстрадиола валерата 1 мг. В начале лечения может возникнуть маточное кровотечение, но оно обычно уменьшается или прекращается при продолжении лечения. Маточное кровотечение наблюдается чаще в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 2 первых лет после наступления менопаузы.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, мигрень, расстройства сна, изменение настроения, включая тревожное и депрессивное настроение, нарушения зрения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, диспепсия, рвота, метеоризм, холецистит, желчнокаменная болезнь, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), ЩФ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД; редко - тромбоз, ощущение сердцебиения.

Со стороны эндокринной системы: алопеция, гирсутизм, нагрубание молочных желез, увеличение миоматозных узлов, изменение либидо.

Со стороны половой системы: маточные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, многоформная эритема, узловатая эритема.

Прочие: колебания массы тела, периферические отеки, судороги в мышцах нижних конечностей, повышение активности ГГТ, волчаночный синдром; очень редко - хлоазма.

Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (< 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто - расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение мозжечковой координации и равновесия; нечасто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, тремор, судороги, патологическое мышление. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата.

Со стороны психики: часто - патологические сновидения, тревога, беспокойство, депрессия, бессонница, лабильность; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения; редко - завершенные самоубийства, бредовые состояния, мания, паранойя, невроз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - острый гепатит; редко -печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, амилазы. В некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и ЛПВП на 10-20%.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость, сосудистые нарушения, остеонекроз; нечасто - астения, "приливы" крови к коже лица.

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь, как правило, легкой и умеренной степени обычно проходит при продолжении лечения. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у 3 пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны психики. Серьезные психиатрические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз: тяжелая депрессия, суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, параноидальное поведение, мания. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, о смерти в результате самоубийства, о бреде и психозоподобном поведении (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых 2 дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если возникают данные симптомы, то вероятно они улучшатся при продолжении терапии. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают одновременно с едой; применение препарата на ночь, возможно, улучшит переносимость данных симптомов и может быть рекомендовано в течение первых недель применения препарата.

Печеночная недостаточность. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности (у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени или других факторов риска), которая характеризовалась молниеносным течением, в некоторых случаях приводящая к трансплантации или летальному исходу (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз. Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляцию жира в задней части шеи ("горб буйвола"). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на негативные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении. Сообщалось о возможном развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения может быть более разнообразным и эти события могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Комбинированный противоклимактерический препарат, содержит эстроген и прогестаген.

Эстрадиола валерат является эфиром естественного эстрогена - эстрадиола. Фармакологические эффекты эстрадиола реализуются через специфические рецепторы эстрогенов в тканях-мишенях. Комплекс стероид-рецептор связывается с клеточной ДНК и стимулирует синтез специфических белков.

Медроксипрогестерона ацетат является производным естественного прогестерона - 17-альфа-гидрокси-6-метилпрогестерона. Медроксипрогестерона ацетат связывается с прогестин-специфическими рецепторами и воздействует на эндометрий, переводя его из пролиферативной фазы в секреторную.

Эстрадиол стимулирует пролиферацию эндометрия, одновременно увеличивая риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака. Медроксипрогестерона ацетат противодействует этому эффекту.

Эстрадиол предотвращает развитие постменопаузного остеопороза путем уменьшения резорбции костной массы. Этот эффект зависит от дозы препарата. У женщин, находящихся в постменопаузе, препарат, содержащий эстрадиола валерат в дозе 1 мг, оказывает менее выраженное действие на минеральную плотность костей позвонков, чем в дозе 2 мг.

Кроме того, было показано, что Индивина влияет на липидный спектр сыворотки крови: уменьшает уровень общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПНП, увеличивает уровень Хс-ЛПВП, улучшает соотношение ЛПВП/Хс.

Индивина представляет собой препарат для длительной непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которая назначается с тем, чтобы избежать регулярных кровотечений отмены, связанных с циклической или последовательной ЗГТ. В первые месяцы лечения иногда могут наблюдаться прорывные маточные кровотечения и менструальноподобные кровотечения, которые со временем уменьшаются и прекращаются. Через 10-12 мес после начала лечения у 90% женщин, получавших эстрадиола валерат в дозе 1 мг, и почти у 80% женщин, получавших его в дозе 2 мг, наблюдалась аменорея.

Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Эстрадиола валерат

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ и быстро подвергается гидролизу до эстрадиола при участии эстераз. C_max достигается через 4-6 ч.

Распределение

Циркулирующий эстрадиол связывается с белками плазмы, в основном с глобулином, связывающим половой гормон, и альбумином сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Подвергается интенсивной биотрансформации. Его метаболиты выводятся с мочой в виде глюкуронида и сульфатных конъюгатов. В неизмененном виде эстрадиол выводится в незначительных количествах. Незначительная часть дозы выводится с калом.

Медроксипрогестерона ацетат

Всасывание

Абсорбция после приема внутрь низкая из-за его плохой растворимости и характеризуется выраженными индивидуальными различиями. Практически не подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. После приема внутрь 1 таб. препарата Индивина C_max медроксипрогестерона ацетата в плазме достигается в течение 1-2 ч.

Распределение

Связывается с белками плазмы более чем на 90% (в основном с альбумином).

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Метаболизм его недостаточно изучен, а фармакологическая активность метаболитов не известна.

Выведение

При пероральном применении T_1/2 составляет около 24 ч, выводится с мочой и c желчью.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.

Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез, а также провести тщательное общее и гинекологическое обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата. В процессе лечения также рекомендуется проводить дополнительные обследования. Частота обследований и применяемые методики определяются для каждой конкретной пациентки индивидуально. Обследование молочных желез и/или маммография проводятся в соответствии с принятыми нормами.

Для женщин, получающих ЗГТ, необходимо периодически тщательно оценивать соотношение риска и пользы проводимого лечения.

Особенно тщательно следует взвесить пользу и риск лечения, если присутствуют, возникали когда-либо прежде, имели место во время беременности или предшествовавших курсов гормональной терапии состояния, при которых применение препарата рекомендуется проводить с осторожностью.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенткам с сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек требуется особый медицинский контроль. При заболеваниях почек в терминальной стадии необходимо особенно тщательное наблюдение, поскольку следует ожидать повышения концентрации активных веществ Индивины в крови.

У некоторых пациенток, получающих эстроген/гестагенную терапию, могут возникать изменения толерантности к глюкозе. При сахарном диабете следует контролировать уровень глюкозы в крови в первые месяцы ЗГТ.

Данные эпидемиологических исследований дают основания предполагать, что ЗГТ связана с относительно высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболии легочных сосудов. Общепризнанными факторами риска для тромбоэмболических заболеваний являются их наличие в персональном и семейном анамнезе, выраженное ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²) и системная красная волчанка. Единое мнение о возможной роли варикозного расширения вен отсутствует.

Назначение ЗГТ пациенткам с рецидивирующим или с установленным тромбозом глубоких вен нижних конечностей в анамнезе на фоне антикоагулянтной терапии требует тщательной оценки соотношения риска и пользы от ЗГТ.

Для того, чтобы исключить предрасположенность к возникновению тромбозов, следует тщательно изучить анамнез на наличие рецидивирующих тромбозов или рецидивирующих спонтанных абортов. До постановки вышеуказанного диагноза или до начала антикоагулянтной терапии назначение ЗГТ следует считать противопоказанным.

Риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, обширных травмах или больших хирургических операциях. У всех больных в послеоперационном периоде следует уделять особое внимание профилактическим мероприятиям, направленным на предотвращение тромбоэмболических осложнений. В случаях, когда длительная иммобилизация необходима после хирургических операций, в частности после операций на органах брюшной полости и ортопедических операций на нижних конечностях, следует рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ за 4-6 недель до операции. Решение о возобновлении ЗГТ принимается индивидуально для каждого конкретного случая.

Если тромбозы развиваются после начала ЗГТ, Индивину следует отменить.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении боли и отечности нижних конечностей, внезапной боли в грудной клетке, диспепсии.

Данными эпидемиологических исследований показано некоторое увеличение вероятности развития рака молочной железы у женщин, получавших ранее или получающих в настоящее время ЗГТ. Выявление рака молочной железы может быть связано с ранней диагностикой, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов. Вероятность развития рака молочной железы увеличивается вместе с длительностью лечения и возвращается к исходному уровню через 5 лет после прекращения ЗГТ.

У женщин в постменопаузе, получающих эстрогены, увеличивается риск возникновения желчнокаменной болезни; при проведении ЗГТ повышается риск развития системной красной волчанки.

При эстрогенной терапии возможно увеличение уровня триглицеридов плазмы, что в некоторых случаях способствует развитию панкреатита и других осложнений у пациенток с врожденными дефектами метаболизма липопротеинов.

Прорывные маточные кровотечения и нерезко выраженные менструальноподобные кровотечения могут отмечаться в первые месяцы лечения. Если, несмотря на корректировку дозы, подобные кровотечения не прекращаются, прием препарата следует прекратить до установления причины кровотечения. Если кровотечение рецидивирует после периода аменореи или продолжается после отмены лечения, следует установить его этиологию. При этом может потребоваться биопсия эндометрия.

На фоне применения эстрогенов возможны изменения результатов определения толерантности к глюкозе, исследования функций щитовидной железы и печени.

Клинический опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Индивина не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).

В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.

В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Эстрогенный эффект Индивины может снижаться при одновременном приеме с гипотензивными препаратами, непрямыми антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими препаратами, гидантоином, ампициллином, тетрациклином, а также с препаратами-индукторами микросомальных печеночных ферментов (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, гризеофульвин, рифампицин).

Эстрогенный эффект Индивины может увеличиваться при одновременном приеме с препаратами, угнетающими микросомальное окисление (кетоконазол, циклоспорин).

При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.

Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.

Симптомы: при передозировке эстрогенов возможны тошнота, головная боль, маточные кровотечения. Судя по многочисленным сообщениям об ошибочном приеме детьми младшего возраста эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов в высоких дозах, серьезных последствий это не вызывает.

Применение медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах в онкологической практике не приводит к развитию серьезных побочных эффектов.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.