Индиур и Инеджи

• артериальная гипертензия.

Первичная гиперхолестеринемия: гетерозиготная (семейная и несемейная) гиперхолестеринемия или смешанная гиперлипидемия (в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, липопротеинов невысокой плотности, для повышения уровня ЛПВП); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП (как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии, например, ЛПНП-аферезу, так и при ее отсутствии).

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Принимать препарат предпочтительно утром. Доза составляет 2.5 мг (1 таб.)/сут. Если через 4-8 недель лечения не достигут желаемый терапевтический эффект, дозу препарата повышать не рекомендуется (возрастает риск возникновения побочных эффектов без усиления антигипертензивного эффекта). Вместо этого в схему медикаментозного лечения рекомендуется включить другой антигипертензивный препарат, не являющийся диуретиком. В случаях, когда лечение необходимо начинать с приема 2 препаратов, доза Индиура остается равной 2.5 мг утром 1 раз/сут.

Внутрь 1 раз/сут. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• декомпенсация функции почек (анурия) и/или печени (в т.ч. с энцефалопатией);
• гипокалиемия;
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или другим компонентам препарата.

С осторожностью - сахарный диабет в стадии декомпенсации, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом),

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии; умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы и препаратами, содержащими кобицистат); сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом.

С осторожностью

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин), злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, болезненных ощущения в мышцах или изменении тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболеваниях желчного пузыря.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, повышение азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия, глюкозурия, гиперкальциемия.

Со стороны пищеварительной системы: запор или диарея, чувство дискомфорта в области живота, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту.

Со стороны ЦНС: астения, головокружение, нервозность, головная боль, сонливость, повышенная утомляемость, общая слабость, бессонница, депрессия, недомогание, спазм мышц, напряженность, раздражительность, тревога.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: ринит, кашель, фарингит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, аритмия, сердцебиение, изменения электрокардиограммы, характерные для гипокалиемии.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, полиурия, увеличение частоты развития инфекций.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, геморрагический васкулит.

Прочие: гриппоподобный синдром, боль в грудной клетке, боль в спине, снижение либидо и потенции, ринорея, потливость, снижение массы тела, парестезии, панкреатит, обострение системной красной волчанки.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота, холелитиаз, холецистит, желтуха, гепатит; тошнота; панкреатит; в отдельных случаях – печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в шее, боль в конечностях.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь и крапивница.

Лабораторные данные: повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), повышение активности КФК, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение МНО, протеинурия.

Прочие: повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки.

Гипотензивное средство, тиазидоподобный диуретик с умеренным по силе и длительным по продолжительности действием, производное бензамидов. Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, водорода, и в меньшей степени ионов калия в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона. Сосудорасширяющие эффекты и снижение общего периферического сопротивления сосудов имеют в своей основе следующие механизмы: снижение реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличение синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью; угнетение тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Антигипертензивный эффект развивается в конце первой - начале 2 недели при постоянном приеме препарата и сохраняется в течение 24 ч на фоне однократного приема.

Комбинированное гиполипидемическое средство, которое снижает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Симвастатин

После приема внутрь в виде неактивного лактона, симвастатин подвергается гидролизу с образованием соответствующего Р-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент запускает начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина - конверсию ГМГ-КоА в мевалонат.

Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные уровни ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Снижение ЛПНП после приема симвастатина приводит к уменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатином уровень АроВ также снижается. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмы крови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижаются.

Эзетимиб

Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень.

После 2-х недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Ряд доклинических исследований эзетимиба подтверждает его селективность в снижении абсорбции холестерина. Эзетимиб замедляет абсорбцию ¹⁴С-холестерина, и никак не действует на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов А и D.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Бидоступность - высокая (93%). Прием пищи несколько замедляет скорость, но не влияет на полноту абсорбции. C_max в крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Равновесная концентрация достигается через 7 дней регулярного приема. Препарат на 70-80% связывается с белками плазмы крови. Имеет высокий V_d, проходит через гистогематические (в т.ч. плацентарный) барьеры, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. T_1/2 индапамида составляет в среднем 14-18 ч. Выводится из организма почками (до 80%) преимущественно в виде метаболитов, через кишечник - 20%. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика не меняется. Не кумулирует.

Симвастатин

Биодоступность Р-гидроксикислоты после приема симвастатина внутрь составляет менее 5% от дозы. Помимо Р-гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются еще 4 активных метаболита.

Прием пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина.

Симвастатин и P-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95%.

Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях после приема повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1.3-2.4 ч после приема.

Является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется in vivo в соответствующую Р-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при «первом прохождении» через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печеночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты препарата выводятся с желчью. Поэтому количество активного вещества в системном кровотоке очень незначительное.

В течение 96 ч после приема внутрь радиоактивного симвастатина, 13% радиоактивных продуктов было выведено почками, и 60% - через кишечник. После в/в введения метаболита Р-гидроксикислоты только 0.3% выводилось почками в виде метаболитов.

Эзетимиб

После приема внутрь быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

C_max эзетимиба в плазме крови после приема внутрь достигается через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, т.к. он нерастворим ни в одном из водных растворителей используемых для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 составляет примерно 22 часа.

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от общего уровня радиоактивных продуктов. Примерно 73% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов выводится через кишечник и почками в течение 10 дней. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

При длительном применении или при приеме Индиура в больших дозировках могут развиться электролитные нарушения, такие как гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз. Эти нарушения чаще наблюдаются у больных с хронической сердечной недостаточностью (II-III ф.к. по классификации NYHA), заболеваниями печени, при рвоте и диарее, а также у лиц, находящихся на бессолевой диете.

Одновременное назначение Индиура с сердечными гликозидами и кортикостероидами повышает риск возникновения гипокалиемии. Кроме того, может увеличиться выделение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Возможно появление ортостатической гипотензии, которая может провоцироваться приемом алкоголя, барбитуратами, наркотическими препаратами и одновременным приемом других гипотензивных средств.

У больных, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также у лиц пожилого возраста показан тщательный контроль содержания калия и креатинина.

Наиболее тщательный контроль показан у больных циррозом печени, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью.

К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на электрокардиограмме (врожденным или развившимся на фоне какого-либо патологического процесса).

Первое измерение концентрации калия в крови следует провести в течение 1 недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приема Индиура может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

Производные сульфонамида могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при назначении Индиура).

При необходимости назначения пациентам с выраженной почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) в дозе более 10/10 мг/сут должен применяться с осторожностью.

Применять с осторожностью у пациентов, принимающих алкоголь в больших количествах, и/или имевших заболевания печени в анамнезе. Острые заболевания печени или необъяснимо устойчивый высокий уровень активности ферментов печени являются противопоказаниями к приему данной комбинации.

За несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде прием рекомендуется временно прекратить.

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию , проявляющуюся мышечными болями, слабостью, утомлением, а также повышением уровня КФК более чем в 10 раз относительно ВГН. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза и может сопровождаться миоглобинурией, острой почечной недостаточностью, в редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии увеличивается за счет повышения в плазме крови ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы.

Все пациенты, которые получают терапию данной комбинацией, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах и мышечной слабости.

Большинство случаев рабдомиолиза на фоне лечения симвастатином сочеталось с отягощенным анамнезом, включая почечную недостаточность, преимущественно диабетического генеза. Пациентам с отягощенным анамнезом требуется тщательное наблюдения во время лечения.

В начале приема или увеличения дозы может потребоваться периодический контроль уровня КФК, однако эта мера не гарантирует предотвращение развития миопатии.

При одновременном применении индапамида с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови.

Астемизол, эритромицин (при в/в введении), пентамидин, сультоприд, винкамин, антиаритмические препараты класса I А (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилиум, соталол) повышают вероятность возникновения нарушений сердечного ритма по типу torsades de pointes (желудочковая тахикардия типа пируэт).

НПВС, ГКС, тетракоактид, симпатомиметики снижают гипотензивное действие, баклофен - увеличивает.

Салуретики, сердечные гликозиды, глюко- и минералокортикостероиды, тетракозактид, амфотерицин В (при в/в введении), слабительные средства повышают риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с сердечными гликозидами повышается вероятность развития дигиталисной интоксикации, с препаратами кальция - гиперкальциемии, с метформином - возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Комбинация с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако, при этом полностью не исключается вероятность развития гипо-и гиперкалиемии, особенно у больных с сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

Ингибиторы АПФ увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Контрастные йодсодержащие средства в высоких дозах увеличивают риск развития нарушений функции почек (обезвоживание организма). Перед применением контрастных йодсодержащих средств больным необходимо восстановить потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические препараты усиливают гипотензивное действие и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии.

Циклоспорин повышает риск развития гиперкреатининемии.

Снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания в результате уменьшения объема циркулирующей крови и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

При применении в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 например, с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

При одновременном применении данной комбинации и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1.5 и 1.7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым.

При одновременном применении с циклоспорином, даназолом или никотиновой кислотой (более 1 г/сут), с амиодароном или верапамилом, фузидиновой кислотой возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

У пациентов, получающих дилтиазем и данную комбинацию в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, с сопутствующей терапией дилтиаземом или без нее.

При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении с колестирамином нарастающее снижение ЛПНП может стать менее выраженным.

При одновременном приеме с антацидами незначительно снижается уровень абсорбции эзетимиба, при этом его биодоступность не меняется.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизирующихся данным изоферментом. Эффект употребления сока в небольших количествах (250 мл в день) минимален (активность, ингибирующая ГМГ-КоА редуктазу, возрастает в плазме крови на 13%, как показывает значение AUC) и не имеет клинической значимости. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приема симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА редуктазу. Поэтому следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока и одновременного приема лекарственного средства.

Симптомы: тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения, снижение АД, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания; у пациентом с нарушением функции печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: промывание желудка и/или назначение активированного угля с последующим восстановлением нормального водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.