Индоксил и Субетта

• акне (acne vulgaris) легкой и умеренной степени тяжести, особенно с преобладанием воспалительных поражений кожи.

Препарат Субетта показан к применению у взрослых.

• сахарный диабет 1 типа в качестве дополнения к базис-болюсной инсулинотерапии;
• сахарный диабет 2 типа в составе комплексной терапии;
• нарушенная толерантность к глюкозе, в том числе у пациентов с повышенной массой тела и ожирением.

Препарат Индоксил предназначен только для местного применения.

Препарат следует наносить тонким слоем на всю пораженную область 1 раз/сут после тщательного очищения кожи очищающим средством мягкого действия и полного высыхания кожи.

Гель плохо впитывается в случае нанесения на кожу чрезмерного количества препарата. После нанесения геля следует вымыть руки.

При необходимости после впитывания геля можно использовать увлажняющее средство.

При возникновении сухости кожи или шелушения следует сократить частоту применения геля либо временно приостановить лечение. Эффективность препарата при частоте применения реже 1 раза/сут не была изучена.

Более частое, чем рекомендуется инструкцией, нанесение геля не повышает эффективность лечения, но может повысить риск возникновения раздражения кожи.

Длительность курса лечения, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет от 2 до 5 недель, но не более 12 недель.

Безопасность и эффективность применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида при лечения акне длительностью более 12 недель не были изучены. Следует тщательно оценить ожидаемую пользу для пациента при назначении лечения длительностью более 12 недель непрерывного использования.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида не были изучены для детей младше 12 лет, поэтому в данной популяции использование комбинации клиндамицина и бензоила пероксида не рекомендуется.

Специальные рекомендации для пожилых пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью необходимость в коррекции дозы отсутствует. Поскольку абсорбция клиндамицина и бензоила пероксида через кожу при местном применении является слабой, маловероятно влияние почечной недостаточности на возникновение клинически значимого системного воздействия.

У пациентов с печеночной недостаточностью необходимость в коррекции дозы отсутствует. Поскольку абсорбция клиндамицина и бензоила пероксида через кожу при местном применении является слабой, маловероятно влияние печеночной недостаточности на возникновение клинически значимого системного воздействия.

Риска не предназначена для деления таблетки на части. Таблетку следует держать во рту, не проглатывая, до полного растворения.

Сахарный диабет 1 и 2 типа

На один прием - 1 таблетка (держать во рту до полного растворения - не во время приема пищи).

Длительность и частота приема устанавливается врачом и может варьироваться от 2 до 4 раза в сутки - в зависимости от степени компенсации сахарного диабета.

Нарушенная толерантность к глюкозе

На один прием - 2 таблетки 2 раза в сутки (держать во рту до полного растворения за 15 минут до приема пищи).

Длительность лечения устанавливается врачом и, как правило, составляет не менее 12 недель.

• повышенная чувствительность к клиндамицину, линкомицину, бензоила пероксиду и/или к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 12 лет;
• период лактации;
• болезнь Крона, язвенный колит, псевдомембранозный колит, в т.ч. в анамнезе.

С осторожностью

Одновременное применение с другими местными средствами лечения акне следует проводить с осторожностью по причине возможного возникновения кумулятивного раздражения кожи, которое иногда может быть тяжелым, в особенности при применении средств с отшелушивающим либо абразивным действием.

Препарат Индоксил следует применять с осторожностью при необходимости одновременного приема с миорелаксантами периферического действия.

• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, включая гиперчувствительность и анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нечасто - парестезия в области нанесения препарата.

Со стороны пищеварительной системы: редко - колит (включая псевдомембранозный колит), геморрагическая диарея, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - чувство жжения, эритема, шелушение, сухость кожи в области нанесения препарата (данные явления в основном слабо выражены); часто - фотосенсибилизация в области нанесения препарата; нечасто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, усугубление акне в области нанесения препарата; редко - крапивница в области нанесения препарата.

Прочие: редко - другие реакции в области нанесения, включая обесцвечивание волос.

В исследованиях при местном применении клиндамицина в качестве монотерапии также часто отмечались головная боль и боль в области нанесения препарата.

Местная переносимость

Ниже приведены данные относительно местной переносимости препарата у пациентов, прошедших лечение в рамках клинических исследованиях. Выраженность местных нежелательных эффектов оценивалась согласно следующей шкале: 0 - отсутствие, 1 - слабые, 2 - умеренные и 3 - тяжелые местные нежелательные эффекты.

Процентное количество пациентов, имевших указанные ниже симптомы до начала лечения (исходный уровень) и во время лечения, было следующим:

Возможны реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

Механизм действия

Клиндамицин является антибиотиком группы линкозамидов, обладающим бактериостатическим действием против грамположительных аэробных микроорганизмов и широкого спектра анаэробных бактерий. Линкозамиды, такие как клиндамицин, связываются с 50S субъединицей рибосом восприимчивых бактерий и, препятствуя транспорту иептидила, предотвращают удлинение пептидных цепей. Действие клиндамицина является в основном бактериостатическим, тем не менее, высокие концентрации могут оказывать медленное бактерицидное воздействие в отношении чувствительных штаммов.

Хотя клиндамицина фосфат является неактивным in vitro, быстрый гидролиз in vivo преобразовывает это соединение в активный клиндамицин.

Бензоила пероксид является высоколипофильным окислителем с бактерицидным и слабым кератолитическим действием. Бензоила пероксид обладает неспецифическим бактерицидным механизмом действия, образуя активные формы кислорода, которые препятствуют появлению резистентных к клиндамицину микроорганизмов.

Фармакодинамические эффекты

Клиндамицин активен in vitro против пропионобактерий (Propionibacterium acnes), которые вызывают акне. Существуют данные о возможности развития резистентности Р.acnes к клиндамицину. Клиндамицин ингибирует P.acnes in vitro (минимальная ингибируюшая концентрация (МИК) 0.4 мкг/мл). После нанесения клиндамицин снижает содержание свободных жирных кислот на поверхности кожи приблизительно с 14% до 2%. Клиндамицин уменьшает воспаление путем ингибирования хемотаксиса лейкоцитов.

Эффективность бензоила пероксида в лечении акне в основном объясняется его бактерицидной активностью, особенно в отношении P.acnes. Бактерицидная активность бензоила пероксида вызвана высвобождением активных или свободных кислородных радикалов, способных окислять бактериальные белки. Бензоила пероксид эффективен при лечении акне благодаря противовоспалительному и некоторому кератолитическому действию.

Резистентность и перекрестная резистентность

Лечение акне такими антибиотиками, как клиндамицин и эритромицин для местного и перорального применения, в форме монотерапии было связано с развитием антимикробной резистентности у P.acnes, а также у сапрофитной флоры (например, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Длительное использование клиндамицина может вызвать развитие резистентности у этих микроорганизмов.

Бензоила пероксид обладает бактерицидным эффектом, и он не вызывал резистентности у P.acnes. Включение бензоила пероксида в состав комбинированного препарата, содержащего 1% клиндамицина и 5% бензоила пероксида, снижало количество резистентных к клиндамицину организмов P.acnes.

Уровень приобретенной резистентности для конкретных организмов может варьироваться в зависимости от географического положения и времени.

Если это возможно, следует учитывать местные данные о резистентности, в особенности при лечении серьезных инфекций.

Было установлено наличие перекрестной резистентности между клиндамицином и линкомицином.

Субетта - комплексный препарат, повышающий чувствительность тканей к инсулину и нормализующий функцию эндотелия сосудов.

В основе молекулярных механизмов действия препарата лежит влияние на фосфорилирование внутриклеточных доменов β-субъединиц инсулинового рецептора, что приводит к повышению чувствительности соматических клеток к инсулину и усилению инсулинзависимого метаболизма глюкозы. Также показано, что препарат повышает продукцию адипонектина - гормона, регулирующего энергетический гомеостаз.

Экспериментально установлено, что на модели сахарного диабета смешанного 1 и 2 типа препарат Субетта снижал уровень глюкозы в плазме крови и моче и восстанавливал нарушенную толерантность к глюкозе в тесте пероральной сахарной нагрузки. Препарат также уменьшал содержание кетоновых тел в моче, улучшал общее состояние животных и повышал их выживаемость; оказывал положительное влияние на динамику массы тела, восстанавливая показатель до уровня физиологической нормы.

Экспериментально также продемонстрировано, что при сахарном диабете 2 типа препарат Субетта снижал уровень глюкозы в плазме крови. Кроме того, препарат способствовал восстановлению нарушенной толерантности к глюкозе в тесте пероральной сахарной нагрузки, а также уменьшал потребление корма животными.

За счет влияния на эндотелиальную NO синтазу препарат оказывает эндотелиопротекторное действие, снижает реактивность сосудов и сосудистый спазм, что способствует профилактике осложнений сахарного диабета, связанных с нарушением периферического кровообращения и микроциркуляции.

Длительное введение препарата Субетта лабораторным животным не приводило к развитию значимых побочных эффектов, в том числе нарушению гемостаза и кроветворения.

Экспериментально установленный антигипергликемический эффект подтвержден в клиническом исследовании у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и повышенной массой тела. При применении препарата Субетта в течение 12 недель среднее значение 2-часовой глюкозы плазмы снизилось до нормальных значений. У 25% пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе уровень HbA1с нормализовался до значений ниже 5.5%.

Антигипергликемический эффект препарата наблюдался также в клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов при наличии резистентности к инсулину. При сахарном диабете 1 типа снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на фоне интенсифицированной (базис-болюсной) инсулинотерапии к 36 неделе лечения в среднем составило 0.59%; применение препарата Субетта при сахарном диабете 2 типа в составе комплексной терапии приводило к статистически значимому снижению HbA1с через 12 недель терапии в среднем на 0.53%.

Проведенные клинические исследования у больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов продемонстрировали благоприятный профиль безопасности препарата, что подтверждалось отсутствием влияния длительного 36-недельного приема на жизненно важные функции, биохимические и общеклинические лабораторные показатели, вес и индекс массы тела, частоту гипогликемий (включая асимптоматические, ночные, дневные), а также отсутствием тяжелых гипогликемий.

Всасывание, распределение и метаболизм

Клиндамицина фосфат подвергается быстрому гидролизу фосфатазами кожи и преобразуется в клиндамицин. Затем клиндамицин метаболизируется до клиндамицина сульфоксида. В элементах акне у пациентов, которые использовали клиндамицина фосфат для местного применения в течение 2 недель, были обнаружены значительные концентрации клиндамицина.

Нет подтверждения системной кумуляции клиндамицина, а также кумуляции клиндамицина в коже после многократного применения.

Клиндамицин метаболизируется в печени до активных и неактивных метаболитов.

Бензоила пероксид абсорбируется кожей и метаболизируется до бензойной кислоты. При местном применении менее 5% дозы в форме бензойной кислоты попадает в системный кровоток.

Наличие бензоила пероксида не оказывает влияния на чрескожную абсорбцию клиндамицина.

Выведение

Клиндамицин выводится в основном с мочой в форме исходного вещества. Т_1/2 клиндамицина составляет около 9 ч. После многократного местного применения геля, содержащего клиндамицин, менее 0.06% дозы выводилось с мочой.

Бензоила пероксид выводится с мочой в форме бензойной кислоты.

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание действующих веществ в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики препарата Субетта .

Беременность

Контролируемых исследований с участием беременных женщин, которые используют гель для наружного применения, содержащий комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида, проведено не было.

Данные по использованию препаратов для местного применения, содержащих одно из действующих веществ (клиндамицин или бензоила пероксид), у беременных женщин ограничены. Доклинические исследования не подтверждают прямого либо косвенного нежелательного воздействия, которое может быть отнесено к репродуктивной токсичности.

Учитывая низкий уровень системного воздействия клиндамицина и бензоила пероксида, нежелательное воздействие на развитие беременности является маловероятным. Тем не менее, комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида следует назначать во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Нет данных о безопасности местного применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида в период кормления грудью.

Клиндамицин и бензоила пероксид обладают слабой чрескожной абсорбцией, однако данные об экскреции клиндамицина или бензоила пероксида при местном применении в грудное молоко отсутствуют. Клиндамицин экскретируется в грудное молоко при пероральном и парентеральном применении.

Комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида следует использовать в период лактации только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Во избежание случайного попадания препарата в организм ребенка при его применении в период лактации препарат не следует наносить на кожу груди.

Фертильность

Нет данных относительно воздействия клиндамицина или бензоила пероксида для местного применения на репродуктивную функцию.

Беременность

Применение препарата Субетта противопоказано при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Субетта противопоказано в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Следует избегать попадания препарата в рот, глаза, на поверхность губ, другие слизистые оболочки, а также на раздраженные поврежденные области кожи. При случайном попадании геля на указанные участки их следует хорошо промыть водой.

Во время первой недели лечения у большинства пациентов усиливается шелушение и покраснение кожи. В зависимости от тяжести данных побочных эффектов пациенты могут использовать увлажняющие средства, временно снизить частоту применения препарата либо временно прекратить применение. Эффективность препарата при применении с частотой реже 1 раза/сут не изучалась.

При возникновении сильного раздражения кожи (например, сильная эритема, сильная сухость кожи и зуд, сильное покалывание/жжение) применение препарата следует прекратить.

Поскольку бензоила пероксид может вызывать повышенную чувствительность к солнечному свету, следует избегать длительного воздействия солнечных лучей, а также не посещать солярий в период применения препарата. В случае если пребывания на солнце нельзя избежать, следует использовать солнцезащитные косметические средства для кожи и одежду, защищающую от солнечных лучей.

При наличии у пациента солнечных ожогов следует прекратить применение препарата до излечения ожогов.

Препарат способен обесцветить волосы и цветную ткань. Следует избегать попадания препарата на волосы, ткань, мебель или ковровое покрытие.

Псевдомембранозный колит

Случаи псевдомембранозного колита были отмечены при использовании практически всех антибактериальных средств, включая клиндамицин. Степень их выраженности варьирует по тяжести от слабой до опасной для жизни. Псевдомембранозный колит может возникнуть через несколько недель после прекращения терапии.

Несмотря на то, что возникновение псевдомембранозного колита маловероятно при местном применении комбинации клиндамицина и бензоила пероксида, в случае возникновения длительной или серьезной диареи либо если пациент страдает коликами в животе, лечение следует немедленно прекратить и обратиться к врачу, поскольку симптомы могут означать присутствие колита, вызваннного приемом антибиотика.

Резистентность к клиндамицину

Бензоила пероксид снижает вероятность появления микроорганизмов, резистентных к клиндамицину. Тем не менее, у пациентов, недавно использовавших клиндамицин или эритромицин для парентерального или местного применения, более вероятно наличие пропионобактерий и сапрофитной флоры с ранее приобретенной антимикробной резистентностью.

Перекрестная резистентность

Было установлено наличие перекрестной резистентности между клиндамицином и линкомицином.

Резистентность к клиндамицину часто связана с резистентностью к эритромицину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Негативное влияние препарата на способность управлять транспортными средствами или механизмами является маловероятным.

Перед применением препарата Субетта следует проконсультироваться с лечащим врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Субетта не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами.

Т.к. клиндамицин проявляет антагонизм с эритромицином, препарат Индоксил не следует применять в комбинации с препаратами, содержащими эритромицин.

Установлено, что клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие миорелаксантов периферического действия.

Следует избегать совместного применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида с третиноином, изотретиноином и тазаротеном, поскольку бензоила пероксид способен снижать их эффективность и усиливать раздражение кожи. При необходимости комбинированного лечения препараты следует применять в разное время дня (например, один препарат утром и другой препарат вечером).

Использование препаратов для местного применения, содержащих бензоила пероксид, одновременно с препаратами для местного применения, содержащими сульфонамид, может вызывать временное изменение цвета кожи и волос в месте нанесения препарата (окраска в желтый или оранжевый цвет).

Не выявлено случаев взаимодействия с другими лекарственными средствами различных классов.

Симптомы: нанесение чрезмерного количества препарата может вызывать сильное раздражение. В таких случаях прекращают применение препарата до исчезновения признаков раздражения кожи. При местном применении бензоила пероксид в основном абсорбируется в количестве, недостаточном для возникновения системных эффектов. При местном применении чрезмерного количества клиндамицина может произойти его абсорбция в количестве, способном вызвать системные эффекты. При случайном попадании комбинации клиндамицина и бензоила пероксида внутрь могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ, схожие с нежелательными реакциями, возникающими при парентеральном применении клиндамицина.

Лечение: применяют соответствующее симптоматическое лечение для облегчения раздражения, вызванного нанесением чрезмерного количества препарата. Лечение при случайном попадании препарата внутрь следует проводить, исходя из клинической ситуации, либо в соответствии с рекомендациями местного Национального токсикологического центра при наличии таковых.

При передозировке возможны диспепсические явления, обусловленные входящими в состав препарата вспомогательными веществами.

Лечение: симптоматическое.