Индометацин и Пентоксифиллин

Боли в спине при воспалительных и дегенеративных заболеваниях позвоночника (радикулит, остеоартроз, люмбаго, ишиас); боли в суставах при остеоартрозе; боли в мышцах (вследствие растяжений, перенапряжений, ушибов, травм); воспаление и отечность мягких тканей и суставов вследствие травм и при ревматических заболеваниях (тендовагинит, бурсит, поражения периартикулярных тканей, лучезапястный синдром).

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Устанавливают индивидуально с учетом тяжести течения заболевания и применяемой лекарственной формы. Для взрослых при приеме внутрь начальная доза - по 25 мг 2-3 раза/сут. При недостаточной выраженности клинического эффекта дозу увеличивают до 50 мг 3 раза/сут. Лекарственные формы пролонгированного действия применяют 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза при сочетании любых лекарственных форм индометацина - 200 мг.

При достижении эффекта лечение продолжают в течение 4 недель в той же или уменьшенной дозе. При длительном применении суточная доза не должна превышать 75 мг.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, регулярно, в одно и то же время, желательно во время или после еды, запивая достаточным количеством воды.

Препарат принимают начиная с 200 мг (2 таб.) 3 раза/сут в течение первой недели. При резкой артериальной гипотензии и симптомах раздражения со стороны ЖКТ или ЦНС начальную дозу уменьшают до 100 мг (1 таб.) 3 раза/сут.

При курсовом лечении назначают по 100 мг (1 таб.) 3 раза/сут. Максимальная суточная доза 1200 мг/сут.

Пациентам с низким АД, а также лицам, находящимся в группе риска ввиду возможного резкого снижения АД (пациенты с тяжелой формой ИБС или с гемодинамически значимыми стенозами сосудов головного мозга) лечение препаратом Пентоксифиллин Зентива следует начинать с малых доз с последующим постепенным увеличением суточной дозы.

Окклюзионная болезнь периферических артерий II стадии (перемежающаяся хромота): суточная доза для данной категории пациентов составляет 1200 мг/сут, предпочтительно в виде таблеток с замедленным высвобождением по 400 мг 3 раза/сут или по 600 мг 2 раза/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести следует соблюдать осторожность, возможное уменьшение дозы необходимо проводить с учетом индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов с показателем КК ниже 30 мл/мин следует соблюдать осторожность. Доза препарата Пентоксифиллин Санофи может быть уменьшена на 50-70%.

Дети и подростки

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность применения препарата Пентоксифиллин Санофи у этой возрастной группы не установлена.

Повышенная чувствительность к индометацину; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе), крапивницы или ринита; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), кровотечения (в т.ч. внутричерепное, из органов ЖКТ; врожденные пороки сердца (тяжелая коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло), период после аортокоронарного шунтирования; тяжелая сердечная недостаточность; почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия; печеночная недостаточность, активное заболевание печени; нарушение свертываемости крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям); нарушение кроветворения (лейкопения, анемия); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 15 лет.

С осторожностью

ИБС, цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, дислипидемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, тромбоцитопения, заболевания периферических артерий, артериальная гипертензия, курение, КК 30-60 мл/мин, цирроз печени с портальной гипертензией, гипербилирубинемия, язвенное поражение ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное применение НПВС, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания; сопутствующая терапия следующими препаратами - антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные ГКС (в т.ч. преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин); психические расстройства, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к пентоксифиллину, другим метилксантинам или к любому вспомогательному веществу препарата;
• массивные кровотечения (риск усиления кровотечения);
• обширные кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза (риск усиления кровотечения);
• кровоизлияние в мозг;
• острый инфаркт миокарда;
• возраст до 18 лет;
• беременность (недостаточно данных);
• период грудного вскармливания (недостаточно данных);
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• тяжелые нарушения ритма сердца (риск ухудшения аритмии);
• артериальная гипотензия (риск дальнейшего снижения АД);
• хроническая сердечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• нарушения функции почек (КК ниже 30 мл/мин) (риск кумуляции и повышенный риск развития побочных эффектов);
• тяжелые нарушения функции печени (риск кумуляции и повышенный риск побочных эффектов);
• недавно перенесенные оперативные вмешательства;
• повышенный риск развития кровотечений (например, при нарушениях в системе свертывания крови (риск развития более тяжелых кровотечений);
• одновременное применение с антикоагулянтами (в т.ч. непрямыми антикоагулянтами [антагонистами витамина К]);
• одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол);
• одновременное применение с гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь);
• одновременное применение с ципрофлоксацином;
• одновременное применение с теофиллином.
  

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, тошнота, изжога, снижение аппетита, боль в животе, кровоизлияния и язвы, рвота (в т.ч. кровавая), диарея, запоры, мелена, язвенный стоматит, повышение активности АЛТ, АСТ, преходящее повышение билирубина; редко - токсический гепатит с или без желтухи; очень редко - фульминантный гепатит. При длительном применении в больших дозах - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, психомоторное возбуждение, раздражительность, чрезмерная утомляемость, сонливость, депрессия, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрительного восприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахиаритмия, отечный синдром, повышение АД, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, нефротоксический синдром, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз сосочков.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая), эозинофилия, тромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: редко - зуд кожи, кожная сыпь; редко - крапивница, бронхоспазм, астматические приступы, ангионевротический отек; очень редко - буллезные высыпания, покраснение кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, пурпура аллергического типа, синдром Стивенса-Джонсона; в единичных случаях - фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), узловатая эритема, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Местные реакции: раздражение, тяжесть в аноректальной области, обострение геморроя.

Прочие: асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), усиление потоотделения, апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, нарушение вкуса.

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головная боль, головокружение, судороги, асептический менингит.

Со стороны психики: частота неизвестна - ажитация, нарушения сна, тревожность.

Со стороны сердца: частота неизвестна - тахикардия, аритмия, стенокардия, снижение АД.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - "приливы" крови к кожным покровам, кровотечения (в т.ч. кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечные кровотечения, носовые кровотечения).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - зуд, эритема (покраснение кожи), крапивница, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - анорексия, атония кишечника, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота (ощущение переполнения желудка), рвота, диарея, сухость во рту, запор, гиперсаливация (повышенное слюноотделение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - внутрипеченочный холестаз, повышение активности АЛТ и ACT, ЩФ.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, скотома.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, панцитопения, гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм.

Средство, улучшающее микроциркуляцию, ангиопротектор, производное диметилксантина. Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов (за счет воздействия на патологически измененную деформируемость эритроцитов), улучшает микроциркуляцию и увеличивает концентрацию кислорода в тканях. Повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению ОПСС, возрастанию ударного объема крови и минутного объема крови без значительного изменения ЧСС.

Расширяя коронарные артерии, увеличивает доставку кислорода к миокарду, расширяя сосуды легких, улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы).

В/в введение, наряду с указанным выше действием, приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объема протекающей крови через единицу сечения.

Повышает концентрацию АТФ в головном мозге, благоприятно влияет на биоэлектрическую деятельность ЦНС. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровоснабжения.

При окклюзионном поражении периферических артерий (перемежающейся хромоте) приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей в покое.

После приема внутрь индометацин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Индометацин определяется в плазме крови в виде неизмененного вещества и несвязанных метаболитов - дезметильного, десбензоильного, дезметил-дезбензоильного.

T_1/2 составляет около 4.5 ч. Выводится с мочой - 60% в виде неизмененного вещества и метаболитов, и с калом - 33% главным образом в виде метаболитов.

Всасывание

После приема внутрь пентоксифиллин почти полностью всасывается. Пентоксифиллин подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19±13%.

Пролонгированное высвобождение пентоксифиллина позволяет поддерживать его постоянную (беспиковую) концентрацию в крови, что обеспечивает лучшую переносимость препарата в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.

Метаболизм и выведение

Концентрация основного активного метаболита 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (метаболит I) в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина. Метаболит I находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии. Поэтому пентоксифиллин и метаболит I рассматриваются вместе как активная единица. Вследствие этого доступность активной субстанции значительно больше.

T_1/2 пентоксифиллина после перорального введения составляет 1.6 ч.
Пентоксифиллин полностью метаболизируется и более чем 90% выводится почками в форме неконъюгированных водорастворимых метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется.

У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 пентоксифиллина удлиняется и абсолютная биодоступность увеличивается.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Индометацин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи при беременности противопоказано.

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи в период грудного вскармливания противопоказано, поскольку активное вещество выделяется с грудным молоком. При необходимости приема препарата следует воздержаться от грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 15 лет.

С осторожностью назначают пациентам пожилого возраста.

Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При необходимости определения 17-кетостероидов индометацин следует отменить за 48 ч до исследования.

Для предупреждения и уменьшения диспепсических явлений следует использовать антацидные лекарственные средства.

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП.

Индометацин может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Применение индометацина может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения индометацином необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение следует проводить под контролем АД.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, прием препарата Пентоксифиллин Санофи в высоких дозах может вызвать гипогликемию (требуется коррекция дозы).

При назначении препарата Пентоксифиллин Санофи одновременно с антикоагулянтами необходимо тщательно следить за показателями свертывающей системы крови.

У пациентов, перенесших недавно оперативное вмешательство, необходим систематический контроль концентрации гемоглобина и гематокрита.

Пациентам с низким и нестабильным АД необходимо подбирать дозу препарата Пентоксифиллин Санофи индивидуально.

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести следует соблюдать осторожность. Учитывая риск кумуляции препарата и повышенный риск развития побочных эффектов, уменьшение дозы необходимо проводить с учетом индивидуальной переносимости.

Пациенты с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 30 мл/мин) при приеме препарата Пентоксифиллин Санофи нуждаются в тщательном врачебном наблюдении.

В случае если в период применения препарата у пациентов возникают кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза, препарат немедленно отменяют.

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата Пентоксифиллин Санофи.

Препарат Пентоксифиллин Санофи содержит лактозу и сахарозу, поэтому пациентам с непереносимостью фруктозы, лактозы, дефицитом лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией прием препарата противопоказан.

Использование в педиатрии

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность применения препарата Пентоксифиллин Санофи у этой возрастной группы не установлена.

Одновременное применение индометацина с другими препаратами из группы НПВС, ацетилсалициловой кислотой, ГКС, алкоголем, колхицином и кортикотропином повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Индометацин снижает эффективность диуретиков, на фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных препаратов; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, тромболитиков (алтеплазы, стрептокиназы и урокиназы); усиливает побочные эффекты ГКС, НПВС, эстрогенов, ацетилсалициловой кислоты; усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины.

Совместное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов.

Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (очевидно за счет подавления синтеза простагландинов в почках).

Повышает концентрацию в плазме метотрексата, что может привести к усилению его токсичности.

При одновременном применении индометацина с дигоксином возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови и увеличение Т_1/2 дигоксина.

Индометацин в дозе по 50 мг 3 раза/сут повышает концентрацию лития в плазме крови и уменьшает клиренс лития из организма у пациентов с психическими заболеваниями. При одновременном применении индометацина с препаратами лития следует иметь в виду возможность появления симптомов токсического действия лития.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин повышают риск развития гипопротромбинемии и опасность кровотечений.

Потенцирует токсическое действие зидовудина.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности индометацина.

Совместное применение с хинолонами может увеличить угрозу развития судорог у пациентов с или без указаний в анамнезе на эпилепсию или судороги.

Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.

С гипотензивными средствами

Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии при одновременном применении с гипотензивными средствами (например, ингибиторы АПФ) или другими лекарственными средствами, обладающими потенциальным антигипертензивным эффектом (например, нитраты).

С лекарственными средствами, влияющими на свертывающую систему крови

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (прямые и непрямые антикоагулянты, тромболитики, антибиотики такие как цефалоспорины).

При совместном применении пентоксифиллина и непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) в постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи усиления антикоагулянтного действия (риск развития кровотечений). Поэтому в начале приема пентоксифиллина или изменении его дозы рекомендуется контролировать степень выраженности антикоагулянтного действия у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов, например, проводить регулярный контроль МНО.

С циметидином

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

С другими ксантинами

Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.

С гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь)

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться при одновременном применении пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии). Необходим строгий контроль состояния таких пациентов, включая регулярный гликемический контроль.

С теофиллином

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и теофиллина отмечается увеличение концентрации теофиллина. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с теофиллином.

С ципрофлоксацином

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и ципрофлоксацина отмечается увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с применением данной комбинации.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов

При одновременном применении пентоксифиллина с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) возможно развитие потенциального аддитивного действия, увеличивающего риск развития кровотечения. Поэтому из-за риска развития кровотечения следует с осторожностью применять пентоксифиллин одновременно с вышеперечисленными ингибиторами агрегации тромбоцитов.

Клиническая картина: головокружение, позывы на рвоту, падение АД, тахикардия, покраснение кожных покровов, потеря сознания, повышение температуры тела (озноб), ажитация, арефлексия, тонико-клонические судороги, рвота "кофейной гущей", аритмии.

Лечение передозировки симптоматическое. Особое внимание должно быть направлено на поддержание АД и функции дыхания. Судорожные припадки снимаются введением диазепама.

Срочные мероприятия при возникновении тяжелых анафилактических реакций (шока):

• при появлении первых признаков (потливость, тошнота, цианоз) немедленно прекратить прием препарата;
• помимо других необходимых мероприятий обеспечивают более низкое положение головы и верхней части туловища и обеспечивают свободу для дыхания;
• срочные медицинские мероприятия: вводят в/в эпинефрин (адреналин). При необходимости введение эпинефрина можно повторить.