Альтерпур и Изониазид+Рифампицин

• ановуляция при синдроме поликистозных яичников у женщин (только при неэффективности кломифена);
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как оплодотворение in vitro, внутрифаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зигот (только при неэффективности кломифена).

Туберкулез легких и других органов; лепра; инфекционно-воспалительные заболевания легких и дыхательных путей, вызванные полирезистентными стафилококками; остеомиелит; инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей; острая гонорея.

Лечение препаратом Альтерпур следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Препарат вводят в/м или п/к. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением (до 5 флаконов урофоллитропина может быть растворено в 1 мл растворителя).

В течение первых 7 дней цикла у менструирующих женщин ежедневно вводят по 75-150 МЕ/сут. Созревание фолликулов обычно достигается в течение лечебного цикла - 7-12 дней. Адекватность ответа на лечение оценивается по ежедневным анализам концентрации эстрогенов, прямой визуализации величины фолликулов с помощью УЗИ и клиническим данным.

Если адекватная стимуляция не достигается, доза может быть постепенно увеличена. После проведения лечения и при наличии адекватного, но не чрезмерного ответа яичников по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последней инъекции пациентке вводят однократно человеческий хорионический гонадотропин человека (чХГ) в дозе 5000-10000 ME в/м с целью индукции овуляции. Следующий день является оптимальным для зачатия.

При наличии овуляции и отсутствии наступления беременности курс можно повторить еще в течение 2 циклов. При отсутствии адекватного ответа на терапию в течение 4 недель от ее начала препарат следует отменить.

Для стимуляции суперовуляции при проведении вспомогательных репродуктивных технологий лечение начинают со 2-3 дня менструального цикла - ежедневно по 150-225 МЕ/сут. В процессе стимуляции дозу можно менять в зависимости от реакции яичников, при этом суточная доза не должна превышать 450 ME. Лечение продолжают до адекватного созревания фолликулов. Через 24-48 ч после последней инъекции вводят чХГ 5000-10 000 ME в/м с целью индукции овуляции.

При стимуляции овуляции с использованием агонистов ГнРГ введение урофоллитропина начинают через 2 недели после начала применения агониста по 225 МЕ/сут в течение 7 дней (введение препарата продолжают до достижения адекватного размера фолликула), с 8 дня дозу можно корректировать (в зависимости от реакции яичников).

Суточную дозу устанавливают индивидуально, с учетом массы тела пациента.

• высокая концентрация ФСГ при первичной яичниковой недостаточности;
• декомпенсированная патология щитовидной железы и надпочечников;
• органические поражения ЦНС, например, опухоли гипофиза;
• бесплодие, не связанное с нарушением функции яичников;
• персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные синдромом поликистоза яичников);
• аномалии развития половых органов, миома матки (несовместимые с беременностью);
• метроррагия и другие кровотечения неустановленной этиологии;
• рак яичников, матки и/или молочной железы;
• первичная недостаточность яичников;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии факторов риска тромбоэмболии, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) или при тромбофилии, т.к. в этом случае существует повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии в процессе или после лечения гонадотропинами. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

Повышенная чувствительность к активным веществам; I триместр беременности; период лактации; детский возраст до 1 года; острые заболевания печени, желтуха; хроническая почечная недостаточность.

С осторожностью

II-III триместры беременности, заболевания печени и почек, сахарный диабет, пожилой возраст, истощенные больные.

Неблагоприятные побочные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10); частые (от ≥1/100 до ≤1/10); нечастые (от ≥1/1000 до ≤1/100); редкие (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000); очень редкие (< 1/10 000).

Для препарата были отмечены следующие нежелательные побочные реакции:

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - летаргия, головокружение, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, вздутие живота; нечасто - тошнота, боль в животе, диспепсия.

Дерматологические реакции: нечасто - эритема, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит.

Со стороны половой системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность молочных желез, приливы.

Со стороны организма в целом: часто - боль; нечасто - усталость.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - увеличение длительности кровотечений.

Местные реакции: нечасто - боль, покраснение, гематома.

В редких случаях возникает артериальная тромбоэмболия, связанная с лечением человеческим менотропином/хорионическим гонадотропином.

Частота абортов при гонадотропной терапии сравнима с таковой у женщин с другими нарушениями фертильности. Зафиксирован небольшой риск внематочной беременности и многоплодной беременности.

Кроме того, могут наблюдаться следующие побочные реакции: ателектазы легких, респираторный дистресс-синдром, некардиогенный отек легких, рвота, диарея, увеличение яичников, кисты яичников, боли в низу живота, увеличение проницаемости стенок сосудов, гемоперитонеум, сгущение крови, носовое кровотечение, хромосомные нарушения (трисомия в 13 и 18 парах хромосом), анафилактический шок, гиповолемия, водно-электролитные нарушения, асцит, гидроторакс, алопеция, артралгия, миалгия, приливы крови к коже лица.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Высокоочищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), получаемый из мочи женщин в постменопаузе, с незначительной примесью лютеинизирующего гормона (ЛГ). Содержание ЛГ в конечном продукте сведено к минимуму за счет процедуры очистки хроматографическим методом с антителами к хорионическому гонадотропину человека.

Стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывая увеличение концентрации эстрогенов и пролиферацию эндометрия. Практически не обладает лютеинизирующим действием.

ФСГ взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности малых гранулезных клеток яичников и клеток Сертоли в яичках: эти рецепторы связаны с аденилатциклазой посредством гуаниннуклеотидного регуляторного белка (Gs белка).

Комбинированный препарат.

Изониазид - противотуберкулезное средство, обладает специфической активностью в отношении Micobacterium tuberculosis, включая штаммы, резистентные к другим противотуберкулезным антибиотикам.

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия; подавляет ДНК-зависимую полимеразу. Обладает высокой активностью в отношении микобактерий, включая Micobacterium tuberculosis, и некоторых грамположительных возбудителей; активность в отношении грамотрицательных организмов ниже. Не обладает перекрестной резистентностью с другими антибиотиками.

Всасывание

После однократного п/к и в/м введения в дозе 225 ME время достижения C_max препарата в плазме составляет 20.5 и 17.4 ч, соответственно. Однако после многократного применения (150 ME ежедневно в течение 7 дней) Т_max составляет приблизительно 10 ч при обоих путях введения.

При многократном п/к и в/м введении биодоступность ФСГ оставляет 81.8% и 77.7% соответственно.

При однократном п/к и в/м введении C_max в плазме составляет 6.0±1.7 мМЕ/мл и 8.8 ± 4.5 мМЕ/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении C_max составляет 14.8±2.9 мМЕ/мл и 11.5±2.9 мМЕ/мл, соответственно.

AUC при однократном п/к и в/м введении составляет 379±111 мМЕ×ч/мл и 331±179 мМЕ×ч/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении AUC составляет 234.7±77.0 мМЕ×ч/мл и 192.1±52.3 мМЕ×ч/мл, соответственно.

Выведение

Средний T_1/2 ФСГ для однократного п/к и в/м введения составляет 31.8 и 37 ч, соответственно. Однако, после многократного применения T_1/2 составляет 20.6 и 15.2 ч для п/к и в/м введения, соответственно.

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Противопоказан в детском возрасте.

Вероятно возникновение многоплодной беременности. Возможно возникновение эктопической беременности, особенно при заболеваниях маточных труб в анамнезе. Частота ранних и самопроизвольных абортов при беременности, наступившей после лечения урофоллитропином, выше, чем у здоровых пациенток, но сравнима с таковой при бесплодии другой этиологии.

Перед началом лечения проводят лечение гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза и гипоталамуса, анализ спермы полового партнера.

При увеличении яичников гинекологический осмотр проводят осторожно, во избежание разрыва кист яичников, рекомендуется избегать половых отношений.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) чаще возникает на 7-10 день после овуляции, стимулированной введением чХГ. Он характеризуется резким увеличением проницаемости сосудов, что может привести к быстрому накоплению жидкости в брюшной полости, грудной клетки и перикарде. Ранними признаками развития СГЯ являются сильная тазовая боль, тошнота, рвота, увеличение массы тела. При СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка и олигурия. Также могут наблюдаться следующие клинический признаки: гиповолемия, сгущение крови, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболические осложнения. Вероятность развития СГЯ в период осуществления "суперовуляции" (создаваемой при проведении вспомогательных репродуктивных технологий) может быть снижена, если аспирируется содержимое всех фолликулов до наступления овуляции. При появлении признаков СГЯ введение препарата следует прекратить.

Вероятно развитие тромбоэмболических осложнений. Внутрисосудистые тромбозы и эмболии, находящиеся в венозных и артериальных сосудах, могут приводить к уменьшению притока крови к жизненно важным органам и конечностям. Осложнением этого может быть венозный тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт легкого, инсульт и тромбоз артерий, приводящий к потере конечности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Альтерпур не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение изониазида и фенитоина приводит к повышению концентрации последнего в крови, в связи с чем может потребоваться снижение дозы фенитоина.

При одновременном применении изониазида и циклосерина может наблюдаться ослабление эффекта пиридоксина.

Рифампицин - индуктор микросомального окисления; при одновременном приеме ГКС, гормональных контрацептивов, дапсона, фенитоина, сердечных гликозидов и хинидина может наблюдаться ускорение метаболизма этих лекарственных средств, поэтому дозу их необходимо увеличивать, а при отмене рифампицина снижать.

Симптомы: синдром гиперстимуляции яичников (увеличение яичников, боли в низу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка), многоплодная беременность, тромбоэмболические осложнения.

Лечение состоит из 3 этапов: первый этап направлен на снижение концентрации гормона в крови и предупреждения развития тромбоэмболических осложнений (пневмония, острая почечная недостаточность), заключается он во в/в введении небольших количеств альбумина (с постоянным контролем концентрации электролитов в крови и гематокрита). Второй этап начинается после стабилизации состояния больной и должен привести к снижению содержания жидкости в полостях организма, для чего в/в вводят небольшие количества гипертонического раствора натрия хлорида и альбумина. Третий этап имеет целью предупредить развитие отека легких, связанного с массивным поступлением жидкости из полостей организма в сосудистое русло, и включает использование диуретиков (при постоянном контроле гематокрита и концентрации электролитов в плазме).