Альтерпур и Пульмибуд

• ановуляция при синдроме поликистозных яичников у женщин (только при неэффективности кломифена);
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как оплодотворение in vitro, внутрифаллопиевый перенос гаметы, внутрифаллопиевый перенос зигот (только при неэффективности кломифена).

Лечение бронхиальной астмы (в качестве базисной терапии; при недостаточной эффективности бета₂-адреномиметиков; для снижения дозы пероральных ГКС); лечение ХОБЛ; стенозирующий ларинготрахеит (ложный круп).

Лечение препаратом Альтерпур следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Препарат вводят в/м или п/к. Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением (до 5 флаконов урофоллитропина может быть растворено в 1 мл растворителя).

В течение первых 7 дней цикла у менструирующих женщин ежедневно вводят по 75-150 МЕ/сут. Созревание фолликулов обычно достигается в течение лечебного цикла - 7-12 дней. Адекватность ответа на лечение оценивается по ежедневным анализам концентрации эстрогенов, прямой визуализации величины фолликулов с помощью УЗИ и клиническим данным.

Если адекватная стимуляция не достигается, доза может быть постепенно увеличена. После проведения лечения и при наличии адекватного, но не чрезмерного ответа яичников по данным клинических и биохимических исследований, через 24-48 ч после последней инъекции пациентке вводят однократно человеческий хорионический гонадотропин человека (чХГ) в дозе 5000-10000 ME в/м с целью индукции овуляции. Следующий день является оптимальным для зачатия.

При наличии овуляции и отсутствии наступления беременности курс можно повторить еще в течение 2 циклов. При отсутствии адекватного ответа на терапию в течение 4 недель от ее начала препарат следует отменить.

Для стимуляции суперовуляции при проведении вспомогательных репродуктивных технологий лечение начинают со 2-3 дня менструального цикла - ежедневно по 150-225 МЕ/сут. В процессе стимуляции дозу можно менять в зависимости от реакции яичников, при этом суточная доза не должна превышать 450 ME. Лечение продолжают до адекватного созревания фолликулов. Через 24-48 ч после последней инъекции вводят чХГ 5000-10 000 ME в/м с целью индукции овуляции.

При стимуляции овуляции с использованием агонистов ГнРГ введение урофоллитропина начинают через 2 недели после начала применения агониста по 225 МЕ/сут в течение 7 дней (введение препарата продолжают до достижения адекватного размера фолликула), с 8 дня дозу можно корректировать (в зависимости от реакции яичников).

Буденит Стери-Неб применяют ингаляционно с помощью ингаляторов-небулайзеров (см. ниже - "Техника использования").

Рекомендуемые дозы препарата в случае начала ингаляционной ГКС терапии при тяжелом течении бронхиальной астмы, а также на фоне снижения дозы или отмены приема пероральных ГКС для взрослых (включая пожилых) и детей старше 12 лет - 1-2 мг 2 раза/сут, поддерживающая доза - 0.5-4 мг/сут; для детей от 6 месяцев до 12 лет - 0.25-0.5 мг 2 раза/сут, поддерживающая доза - 0.25-2 мг/сут. В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 1 мг/сут, всю дозу препарата можно принять за один раз (единовременно).

Поддерживающую дозу необходимо подбирать индивидуально. При достижении терапевтического эффекта поддерживающую дозу необходимо снизить до наименьшей дозы, при которой у пациента отсутствуют симптомы заболевания: для взрослых (включая пожилых) и детей старше 12 лет - 0.5-1 мг 2 раза/сут; для детей от 6 месяцев до 12 лет - 0.25-0.5 мг 2 раза/сут.

Таблица пересчета доз для пациентов, получающих пероральные ГКС в пересчете на будесонид

При необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта, можно рекомендовать увеличение дозы препарата Буденит Стери-Неб вместо комбинации с пероральными ГКС (для уменьшения риска развития системных эффектов).

При стенозирующем ларинготрахеите (ложном крупе) детям в возрасте от 6 месяцев и старше рекомендуемая доза 2 мг/сут единовременно или в 2 приема по 1 мг с интервалом 30 мин.

Техника использования

Ультразвуковые небулайзеры непригодны для использования с препаратом Буденит Стери-Неб. Необходимая пациенту доза может меняться в зависимости от используемого небулайзера. Время ингаляции и доза препарата зависят от скорости воздушного потока, объема камеры небулайзера и объема заполнения. Поэтому для ингаляции препарата Буденит Стери-Неб необходимо использовать соответствующий небулайзер, а также мундштук и специальную маску для лица. Небулайзер должен быть подсоединен к воздушному компрессору для создания соответствующего воздушного потока. Перед использованием лекарственного препарата необходимо прочитать инструкцию производителя небулайзера.

1. Подготовить небулайзер согласно инструкции его производителя.
2. Отделить Стери-Неб (ампулу со стерильным раствором) от блока, для этого повернуть и потянуть ее.
3. Удерживая ампулу вертикально вверх колпачком, отломить колпачок.
4. Выдавить раствор в резервуар небулайзера.
5. Использовать небулайзер согласно инструкции его производителя.

Следует прополоскать рот после окончания ингаляции. Если использовалась маска, необходимо промыть кожу лица.

Раствор, оставшийся неиспользованным в камере небулайзера, следует вылить. Тщательно вымыть небулайзер.

При использовании препарата, следует избегать попадания раствора в глаза.

• высокая концентрация ФСГ при первичной яичниковой недостаточности;
• декомпенсированная патология щитовидной железы и надпочечников;
• органические поражения ЦНС, например, опухоли гипофиза;
• бесплодие, не связанное с нарушением функции яичников;
• персистирующее увеличение яичников, киста яичников (не обусловленные синдромом поликистоза яичников);
• аномалии развития половых органов, миома матки (несовместимые с беременностью);
• метроррагия и другие кровотечения неустановленной этиологии;
• рак яичников, матки и/или молочной железы;
• первичная недостаточность яичников;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии факторов риска тромбоэмболии, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, тяжелая степень ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) или при тромбофилии, т.к. в этом случае существует повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии в процессе или после лечения гонадотропинами. В этом случае польза от лечения гонадотропинами должна превосходить риск от их применения.

Детский возраст до 6 месяцев; детский возраст старше 6 месяцев - в зависимости от применяемой лекарственной формы; повышенная чувствительность к будесониду.

С осторожностью

Туберкулез легких; грибковые, бактериальные, паразитарные и вирусные инфекции органов дыхания; цирроз печени; беременность; период лактации.

Неблагоприятные побочные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10); частые (от ≥1/100 до ≤1/10); нечастые (от ≥1/1000 до ≤1/100); редкие (от ≥1/10 000 до ≤ 1/1000); очень редкие (< 1/10 000).

Для препарата были отмечены следующие нежелательные побочные реакции:

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - летаргия, головокружение, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, вздутие живота; нечасто - тошнота, боль в животе, диспепсия.

Дерматологические реакции: нечасто - эритема, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит.

Со стороны половой системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность молочных желез, приливы.

Со стороны организма в целом: часто - боль; нечасто - усталость.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - увеличение длительности кровотечений.

Местные реакции: нечасто - боль, покраснение, гематома.

В редких случаях возникает артериальная тромбоэмболия, связанная с лечением человеческим менотропином/хорионическим гонадотропином.

Частота абортов при гонадотропной терапии сравнима с таковой у женщин с другими нарушениями фертильности. Зафиксирован небольшой риск внематочной беременности и многоплодной беременности.

Кроме того, могут наблюдаться следующие побочные реакции: ателектазы легких, респираторный дистресс-синдром, некардиогенный отек легких, рвота, диарея, увеличение яичников, кисты яичников, боли в низу живота, увеличение проницаемости стенок сосудов, гемоперитонеум, сгущение крови, носовое кровотечение, хромосомные нарушения (трисомия в 13 и 18 парах хромосом), анафилактический шок, гиповолемия, водно-электролитные нарушения, асцит, гидроторакс, алопеция, артралгия, миалгия, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: часто - раздражение и сухость слизистой оболочки глотки, охриплость голоса, кашель. При ингаляционной терапии существует вероятность возникновения парадоксального бронхоспазма с быстрым усилением одышки после введения дозы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - кандидозный стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, неприятные вкусовые ощущения; редко - тошнота, эзофагеальный кандидоз.

Со стороны нервной системы: редко - нервозность, возбудимость, депрессия, нарушения поведения, головная боль,

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (включая сыпь, контактный дерматит, крапивницу, ангионевротический отек и бронхоспазм),

Со стороны кожи: редко - появление кожных кровоподтеков или истончение кожи,

При ингаляционном лечении ГКС могут возникнуть системные эффекты, прежде всего при длительном лечении высокими дозами. Вероятность возникновения таких эффектов значительно меньше, чем при лечении ГКС для приема внутрь.

Со стороны эндокринной системы: при длительном лечении в высоких дозах возможны угнетение функции коры надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности кости, катаракта, глаукома.

Высокоочищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), получаемый из мочи женщин в постменопаузе, с незначительной примесью лютеинизирующего гормона (ЛГ). Содержание ЛГ в конечном продукте сведено к минимуму за счет процедуры очистки хроматографическим методом с антителами к хорионическому гонадотропину человека.

Стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывая увеличение концентрации эстрогенов и пролиферацию эндометрия. Практически не обладает лютеинизирующим действием.

ФСГ взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности малых гранулезных клеток яичников и клеток Сертоли в яичках: эти рецепторы связаны с аденилатциклазой посредством гуаниннуклеотидного регуляторного белка (Gs белка).

ГКС с выраженным местным противовоспалительным и противоаллергическим действием. Будесонид повышает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А₂, тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез лейкотриенов и простагландинов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает выраженность процессов инфильтрации и грануляции, образование субстанции хемотаксиса (что объясняет эффективность при реакциях гиперчувствительности замедленного типа), тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления (реакция гиперчувствительности немедленного типа).

Будесонид восстанавливает чувствительность пациента к бронходилататорам, позволяя уменьшить частоту их применения, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей. Повышает мукоцилиарный транспорт. Хорошо переносится при длительном лечении, не обладает минералокортикоидной активностью.

Время начала терапевтического эффекта после ингаляции одной дозы препарата составляет несколько часов. Максимальный терапевтический эффект достигается через 1-2 недели после лечения. Будесонид эффективно предотвращает приступы бронхиальной астмы физического напряжения, но не купирует острый приступ бронхоспазма.

Всасывание

После однократного п/к и в/м введения в дозе 225 ME время достижения C_max препарата в плазме составляет 20.5 и 17.4 ч, соответственно. Однако после многократного применения (150 ME ежедневно в течение 7 дней) Т_max составляет приблизительно 10 ч при обоих путях введения.

При многократном п/к и в/м введении биодоступность ФСГ оставляет 81.8% и 77.7% соответственно.

При однократном п/к и в/м введении C_max в плазме составляет 6.0±1.7 мМЕ/мл и 8.8 ± 4.5 мМЕ/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении C_max составляет 14.8±2.9 мМЕ/мл и 11.5±2.9 мМЕ/мл, соответственно.

AUC при однократном п/к и в/м введении составляет 379±111 мМЕ×ч/мл и 331±179 мМЕ×ч/мл, соответственно. При многократном п/к и в/м введении AUC составляет 234.7±77.0 мМЕ×ч/мл и 192.1±52.3 мМЕ×ч/мл, соответственно.

Выведение

Средний T_1/2 ФСГ для однократного п/к и в/м введения составляет 31.8 и 37 ч, соответственно. Однако, после многократного применения T_1/2 составляет 20.6 и 15.2 ч для п/к и в/м введения, соответственно.

После ингаляции будесонид быстро абсорбируется. У взрослых системная биодоступность после ингаляции будесонида через небулайзер составляет приблизительно 15% от общей назначаемой дозы. C_max в плазме крови составляет 3.5 нмоль/л и достигается через 30 мин после начала ингаляции. Связывание с белками плазмы - 85-90%. V_d - 3 л/кг. Будесонид подвергается биотрансформации с участием микросомальных ферментов печени, в первую очередь изофермента CYP3A4. Основные метаболиты - 6-β-гидроксибудесонид и 16-α-гидроксипреднизолон практически лишены биологической активности (в 100 раз меньше, чем будесонид). Выводится почками в виде метаболитов - 70%, через кишечник - 10%. Системный клиренс ингаляционно введенного препарата - 0.5 л/мин. Системный клиренс метаболитов - 1.4 л/мин. T_1/2 - 2-2.8 ч.

Препарат противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Применение будесонида при беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. При необходимости использования препарат применяют в минимальной эффективной дозе.

Данные о выделении будесонида с грудным молоком отсутствуют. Применение препарата в период лактации возможно только под наблюдением врача в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Противопоказан в детском возрасте.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 месяцев. Применение у детей более старшего возраста возможно в лекарственных формах, предназначенных для этой категории пациентов.

Вероятно возникновение многоплодной беременности. Возможно возникновение эктопической беременности, особенно при заболеваниях маточных труб в анамнезе. Частота ранних и самопроизвольных абортов при беременности, наступившей после лечения урофоллитропином, выше, чем у здоровых пациенток, но сравнима с таковой при бесплодии другой этиологии.

Перед началом лечения проводят лечение гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза и гипоталамуса, анализ спермы полового партнера.

При увеличении яичников гинекологический осмотр проводят осторожно, во избежание разрыва кист яичников, рекомендуется избегать половых отношений.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) чаще возникает на 7-10 день после овуляции, стимулированной введением чХГ. Он характеризуется резким увеличением проницаемости сосудов, что может привести к быстрому накоплению жидкости в брюшной полости, грудной клетки и перикарде. Ранними признаками развития СГЯ являются сильная тазовая боль, тошнота, рвота, увеличение массы тела. При СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка и олигурия. Также могут наблюдаться следующие клинический признаки: гиповолемия, сгущение крови, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболические осложнения. Вероятность развития СГЯ в период осуществления "суперовуляции" (создаваемой при проведении вспомогательных репродуктивных технологий) может быть снижена, если аспирируется содержимое всех фолликулов до наступления овуляции. При появлении признаков СГЯ введение препарата следует прекратить.

Вероятно развитие тромбоэмболических осложнений. Внутрисосудистые тромбозы и эмболии, находящиеся в венозных и артериальных сосудах, могут приводить к уменьшению притока крови к жизненно важным органам и конечностям. Осложнением этого может быть венозный тромбофлебит, легочная эмболия, инфаркт легкого, инсульт и тромбоз артерий, приводящий к потере конечности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Препараты, содержащие будесонид, не предназначен для быстрого снятия приступов бронхиальной астмы, для купирования острого бронхоспазма рекомендуется использовать ингаляционные бронхорасширяющие средства короткого действия.

Системное побочное действие ингаляционных ГКС может проявляться, прежде всего, при введении высоких доз в течение продолжительного периода времени. Вероятность возникновения этого эффекта значительно меньше, чем при лечении пероральными ГКС. К возможным системным эффектам относится угнетение надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности кости, катаракта и глаукома. Поэтому очень важно титровать дозу ингаляционных ГКС до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль заболевания. Рекомендуется регулярно контролировать рост у детей, получающих ингаляционные ГКС в течение продолжительного периода времени. В случае задержки роста следует провести коррекцию лечения с целью уменьшения дозы ГКС для ингаляции до наименьшей дозы, при которой сохраняется эффективный контроль бронхиальной астмы.

Для сведения к минимуму риска грибкового стоматита, следует проинформировать пациента и/или родителей ребенка о необходимости полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае развития редких побочных реакций со стороны нервной системы, следует избегать деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций.

Альтерпур не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Метаболизм будесонида в основном осуществляется при участии изофермента CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут увеличивает концентрацию в плазме перорально принимаемого будесонида в дозе 10 мг однократно в среднем в 7.8 раз. Информация о подобном взаимодействии с ингаляционными лекарственными формами будесонида отсутствует, однако следует ожидать заметного увеличения концентрации препарата в плазме, следовательно, такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как кетоконазол и итраконазол, могут увеличивать системное воздействие будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 вероятно также могут заметно повышать концентрацию будесонида в плазме. В случае необходимости совместного применения необходимо принимать их с максимальным интервалом. Следует также рассмотреть возможность снижения дозы будесонида.

Предварительная ингаляция бета-адреномиметиков расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект.

Фенобарбитал, фенитоин, рифампицин снижают эффективность (индукция микросомальных ферментов печени).

Метандиенон, эстрогены усиливают действие будесонида.

Симптомы: синдром гиперстимуляции яичников (увеличение яичников, боли в низу живота, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, олигурия, асцит, гидроторакс, гемоперитонеум, гемоконцентрация, одышка), многоплодная беременность, тромбоэмболические осложнения.

Лечение состоит из 3 этапов: первый этап направлен на снижение концентрации гормона в крови и предупреждения развития тромбоэмболических осложнений (пневмония, острая почечная недостаточность), заключается он во в/в введении небольших количеств альбумина (с постоянным контролем концентрации электролитов в крови и гематокрита). Второй этап начинается после стабилизации состояния больной и должен привести к снижению содержания жидкости в полостях организма, для чего в/в вводят небольшие количества гипертонического раствора натрия хлорида и альбумина. Третий этап имеет целью предупредить развитие отека легких, связанного с массивным поступлением жидкости из полостей организма в сосудистое русло, и включает использование диуретиков (при постоянном контроле гематокрита и концентрации электролитов в плазме).