Инеджи и Линдинет

Первичная гиперхолестеринемия: гетерозиготная (семейная и несемейная) гиперхолестеринемия или смешанная гиперлипидемия (в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, липопротеинов невысокой плотности, для повышения уровня ЛПВП); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП (как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии, например, ЛПНП-аферезу, так и при ее отсутствии).

• пероральная контрацепция.

Внутрь 1 раз/сут. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды. Назначают по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня, в определенном порядке, указанном на упаковке стрелками, примерно в одно и то же время суток.

Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение (кровотечение "отмены"). Как правило, оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

После 7-дневного перерыва необходимо начинать прием таблеток из новой упаковки даже в случае, если менструальноподобное кровотечение еще не прекратилось. Это означает, что прием таблеток из новой упаковки необходимо начинать в один и тот же день недели, соответственно кровотечение "отмены" будет наступать каждый месяц примерно в один и тот же день недели.

Начало приема препарата Линдинет 20

Если никакое гормональное контрацептивное средство не применялось в предыдущем месяце

Прием препарата Линдинет 20 следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Необходимо принять таблетку 1, затем следует принимать таблетки по порядку до таблетки 21, следуя стрелкам.

Допускается начинать прием препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение первых 7 дней приема таблеток.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Линдинет 20 на следующий день после приема последней активной (содержащей гормоны) таблетки из упаковки предыдущего КОК, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или на следующий день после приема последней неактивной таблетки из предыдущей упаковки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

Прием препарата Линдинет 20 следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены (мини-пили, инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с приема мини-пили на препарат Линдинет 20 можно в любой день (без перерыва); с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления; с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней приема таблеток необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После аборта (в т.ч. самопроизвольного) в I триместре беременности

Начинать прием препарата можно немедленно. При соблюдении этого условия дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата рекомендуется на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема препарата Линдинет 20, необходимо исключить наличие беременности.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Нужно принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем выше вероятность наступления беременности.

При этом необходимо помнить:

• прием препарата Линдинет 20 никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч), в зависимости от недели, когда была пропущена таблетка, могут быть даны следующие рекомендации:

Первая неделя приема препарата

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

В течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

При условии, если женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, необходимости в использовании дополнительных методов контрацепции нет. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение последующих 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. В этом случае необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, необходимости использовать дополнительные методы контрацепции нет. При приеме пропущенных таблеток следует руководствоваться пунктами 1 или 2;
• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, таблетки принимались неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать сразу же без обычного 7-дневного перерыва. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения в дни приема препарата.
2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки, сделать перерыв на 7 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после чего начинать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее отсутствует кровотечение "отмены", необходимо исключить беременность.

Не следует принимать более 2 таблеток в течение 1 суток!

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема таблеток произошла рвота или была диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало кровотечения "отмены" на другой день недели, дополнительную таблетку следует принять из другой упаковки.

Прекращение приема препарата Линдинет 20

Прием препарата Линдинет 20 можно прекратить в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Линдинет 20 и дождаться естественного менструального кровотечения.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата Линдинет 20 без обычного 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки могут приниматься так долго, как это необходимо, в т.ч. до тех пор, пока таблетки в упаковке не закончатся. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища и/или "прорывные" маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Линдинет 20 из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того, чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить (но не удлинять) ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Например, если цикл обычно начинается в пятницу, а в будущем женщина хочет, чтобы он начинался во вторник (тремя днями ранее), прием таблеток из следующей упаковки необходимо начинать на 3 дня раньше, чем обычно. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Особые группы пациенток

Девочки-подростки. Прием препарата Линдинет 20 показан только после наступления менархе.

Пациентки пожилого возраста (старше 65 лет). Не применимо. Прием препарата Линдинет 20 не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с почечной недостаточностью. Применение препарата Линдинет 20 у пациенток с почечной недостаточностью специально не изучалось. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования препарата у данной группы пациенток.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат Линдинет 20 противопоказан женщинам с печеночной недостаточностью и заболеваниями печени тяжелой степени до нормализации показателей функции печени.

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии; умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы и препаратами, содержащими кобицистат); сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом.

С осторожностью

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин), злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, болезненных ощущения в мышцах или изменении тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболеваниях желчного пузыря.

Применение препарата Линдинет 30 противопоказано при наличии какого-либо из состояний/заболеваний или факторов риска, перечисленных ниже:

• гиперчувствительность к гестодену, этинилэстрадиолу и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения (геморрагические или ишемические);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (АРС-резистентность, включая фактор V Лейдена), гипергомоцистеинемию, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженных или множественных факторов высокого риска венозного или артериального тромбоза (курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ 30 кг/м² и более, длительная иммобилизация, обширная травма, любая операция на нижних конечностях или серьезное хирургическое вмешательство, осложненные пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий);
• наличие высокого риска артериальной тромбоэмболии ввиду наличия множественных факторов риска (курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ 30 кг/м² и более, длительная иммобилизация, обширная травма, любая операция на нижних конечностях или серьезное хирургическое вмешательство, осложненные пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий) или наличие одного серьезного фактора риска из представленных ниже:
  • неконтролируемая артериальная гипертензия,
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией.
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. желтуха, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), содержащими омбитасвир, паритапревир и дасабувир или комбинацию этих веществ;
• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, непереносимость лактозы.

Если какие-либо из этих состояний/заболеваний или факторов риска появляются впервые во время приема комбинации гестоден + этинилэстрадиол, следует сразу прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. До консультации с врачом следует перейти на негормональные противозачаточные средства.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует провести тщательную оценку соотношения "пользы-риска" применения препарата Линдинет 30 для каждой женщины индивидуально и обсудить его до начала приема препарата:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; тромбозы/тромбоэмболии, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия, адекватно контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные пороки клапанов сердца; нарушения сердечного ритма;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых осложнений; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, гестационный герпес, хорея Сиденгама);
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком;
• депрессия;
• эпилепсия;
• послеродовый период;
• варикозное расширение вен нижних конечностей;
• миома матки;
• терапия антикоагулянтами.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота, холелитиаз, холецистит, желтуха, гепатит; тошнота; панкреатит; в отдельных случаях – печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в шее, боль в конечностях.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь и крапивница.

Лабораторные данные: повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), повышение активности КФК, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение МНО, протеинурия.

Прочие: повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) на фоне приема комбинации гестоден + этинилэстрадиол были: головная боль, включая мигрень, "мажущие" кровянистые выделения/кровотечения (более чем у >10% женщин). При приеме КОК наблюдался повышенный риск развития артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий. На фоне приема КОК наблюдались и другие HP.

HP распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000; очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту HP невозможно установить на основании имеющихся данных).

* В ходе пострегистрационных исследований комбинации гестодена и этинилэстрадиола сообщалось о следующих НР, частоту которых оценить не удалось: отсутствие менструальноподобного кровотечения, ациклические кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения, снижение объема менструальноподобного кровотечения, аменорея после окончания приема данной комбинации.

** Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения объединяют следующие нозологические формы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия (окклюзия легочных сосудов; тромбоз, эмболия и инфаркт миокарда, церебральный инфаркт и инсульт не классифицированный как геморрагический).

Ниже перечислены НР с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, которые предположительно связаны с приемом КОК.

Опухоли

• У женщин, применяющих КОК, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы (РМЖ). Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение частоты рака у женщин, применяющих КОК, незначительно по отношению к общему риску возникновения РМЖ. Причинно-следственная связь с применением КОК не выявлена.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

• Возникновение или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом, болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия.
• У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.
• Нарушения функции печени.

Комбинированное гиполипидемическое средство, которое снижает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Симвастатин

После приема внутрь в виде неактивного лактона, симвастатин подвергается гидролизу с образованием соответствующего Р-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент запускает начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина - конверсию ГМГ-КоА в мевалонат.

Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные уровни ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Снижение ЛПНП после приема симвастатина приводит к уменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатином уровень АроВ также снижается. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмы крови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижаются.

Эзетимиб

Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень.

После 2-х недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Ряд доклинических исследований эзетимиба подтверждает его селективность в снижении абсорбции холестерина. Эзетимиб замедляет абсорбцию ¹⁴С-холестерина, и никак не действует на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов А и D.

Препарат Линдинет 20 - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный контрацептивный препарат (КОК).

Контрацептивный эффект комбинации гестоден + этинилэстрадиол осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся: подавление овуляции (воздействуя на центральные и периферические механизмы, угнетает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза и тормозит созревание фолликулов, препятствует процессу овуляции), повышение вязкости секрета шейки матки (затруднено проникновение сперматозоидов в полость матки) и изменения в эндометрии, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск развития железодефицитной анемии.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года на фоне применения контрацептива) составляет менее 1. При неправильном применении, в т.ч. в случае пропуска приема таблеток, индекс Перля может возрастать.

Симвастатин

Биодоступность Р-гидроксикислоты после приема симвастатина внутрь составляет менее 5% от дозы. Помимо Р-гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются еще 4 активных метаболита.

Прием пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина.

Симвастатин и P-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95%.

Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях после приема повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1.3-2.4 ч после приема.

Является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется in vivo в соответствующую Р-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при «первом прохождении» через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печеночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты препарата выводятся с желчью. Поэтому количество активного вещества в системном кровотоке очень незначительное.

В течение 96 ч после приема внутрь радиоактивного симвастатина, 13% радиоактивных продуктов было выведено почками, и 60% - через кишечник. После в/в введения метаболита Р-гидроксикислоты только 0.3% выводилось почками в виде метаболитов.

Эзетимиб

После приема внутрь быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

C_max эзетимиба в плазме крови после приема внутрь достигается через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, т.к. он нерастворим ни в одном из водных растворителей используемых для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 составляет примерно 22 часа.

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от общего уровня радиоактивных продуктов. Примерно 73% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов выводится через кишечник и почками в течение 10 дней. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Гестоден

Всасывание

После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется, его C_max в плазме крови (3.5 нг/мл) достигается примерно через 1 ч. Биодоступность составляет приблизительно 99%.

Распределение

Гестоден связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В свободном виде в плазме крови находится только около 1.3% от общей концентрации вещества; около 69% - специфически связано с ГСПГ. Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ влияет на связывание гестодена с белками плазмы крови. Средний кажущийся V_d гестодена составляет 0.7 л/кг.

На фармакокинетику гестодена влияет концентрация ГСПГ в плазме крови. При ежедневном приеме комбинации гестоден + этинилэстрадиол концентрация гестодена в плазме крови увеличивается примерно в 4 раза во второй половине цикла приема препарата.

Метаболизм

Гестоден почти полностью метаболизируется. Клиренс из плазмы крови составляет примерно 0.8 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация гестодена в плазме крови снижается двухфазно. Т_1/2 в терминальную фазу составляет около 12 ч. В неизмененном виде гестоден не выводится, только в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4 с Т_1/2 около 24 ч.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и практически полностью. C_max в плазме крови составляет примерно 65 пг/мл и достигается за 1.7 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% при высокой межиндивидуальной вариабельности (от 20 до 65%).

Распределение

Этинилэстрадиол не специфически, но прочно связывается с альбумином плазмы крови (около 98%) и индуцирует повышение концентрации в плазме крови ГСПГ. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 2.8-8.6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с Т_1/2 около 24 ч.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается приблизительно через 1 неделю приема препарата.

Беременность

Прием препарата Линдинет 20 противопоказан в период беременности.

В случае наступления беременности во время применения препарата Линдинет 20 следует немедленно отменить.

Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Препарат Линдинет 20 противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Применение препарата Линдинет 20, как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Прием препарата Линдинет 20 показан только после наступления менархе.

Не применимо. Прием препарата Линдинет 20 не показан после наступления менопаузы.

При необходимости назначения пациентам с выраженной почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) в дозе более 10/10 мг/сут должен применяться с осторожностью.

Применять с осторожностью у пациентов, принимающих алкоголь в больших количествах, и/или имевших заболевания печени в анамнезе. Острые заболевания печени или необъяснимо устойчивый высокий уровень активности ферментов печени являются противопоказаниями к приему данной комбинации.

За несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде прием рекомендуется временно прекратить.

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию , проявляющуюся мышечными болями, слабостью, утомлением, а также повышением уровня КФК более чем в 10 раз относительно ВГН. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза и может сопровождаться миоглобинурией, острой почечной недостаточностью, в редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии увеличивается за счет повышения в плазме крови ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы.

Все пациенты, которые получают терапию данной комбинацией, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах и мышечной слабости.

Большинство случаев рабдомиолиза на фоне лечения симвастатином сочеталось с отягощенным анамнезом, включая почечную недостаточность, преимущественно диабетического генеза. Пациентам с отягощенным анамнезом требуется тщательное наблюдения во время лечения.

В начале приема или увеличения дозы может потребоваться периодический контроль уровня КФК, однако эта мера не гарантирует предотвращение развития миопатии.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. комбинации гестоден + этинилэстрадиол, в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития венозной и артериальной тромбоэмболии (ВТЭ и АТЭ)

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск развития ВТЭ, связываемый с применением КОК, обусловлен наличием в его составе эстрогена. КОК, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском ВТЭ. При применении других КОК, таких как комбинация гестоден + этинилэстрадиол, риск развития ВТЭ в два раза выше. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск отмечается и при возобновлении применения КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Повышенный риск развития ВТЭ присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ и/или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины, одно- или двухсторонняя потеря зрения; проблемы с речью и пониманием; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение. АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации гестоден + этинилэстрадиол противопоказан. Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих женщин (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно в возрасте старше 35 лет);
• при наличии семейного анамнеза (например, ВТЭ или АТЭ у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;
• при ожирении (с ИМТ более 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или обширной травмы. В этих случаях следует прекратить применение КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после полного восстановления мобильности женщины.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) также может являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) во время применения КОК является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния/заболевания может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ), является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.

Несмотря на то, что незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне применения КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием КОК следует прекратить и начинать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низко дозированные КОК, как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на показатели функции печени

При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилсодержащие КОК.

В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией препаратов пациентка, применяющая комбинацию гестоден + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала курса лечения. Возобновить прием комбинации гестоден + этинилэстрадиол можно не раньше чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.

Лабораторные тесты

Применение таких препаратов как комбинация гестоден + этинилэстрадиол, может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, почек и надпочечников, концентрацию транспортных протеинов в плазме (например, транскортина, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на характер кровотечения

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если комбинация гестоден + этинилэстрадиол принималась согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат принимался нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", до продолжения его приема должна быть исключена беременность.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема комбинации гестоден + этинилэстрадиол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо помнить, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Состояния, требующие консультации врача

• Какие-либо изменения состояния, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделе "Противопоказания" и "С осторожностью".
• Локальное уплотнение в молочной железе.
• Одновременный прием других лекарственных препаратов.
• Если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции).
• Необычно сильное кровотечение из влагалища.
• Пропущена таблетка в первую неделю приема препарата и был половой контакт за 7 или менее дней до этого.
• Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).

Следует прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

Данный препарат содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата) и сахарозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, а также с редкими врожденными формами непереносимости фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния приема препарата Линдинет 30 на управление транспортными средствами и механизмами не выявлено.

При применении в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 например, с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

При одновременном применении данной комбинации и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1.5 и 1.7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым.

При одновременном применении с циклоспорином, даназолом или никотиновой кислотой (более 1 г/сут), с амиодароном или верапамилом, фузидиновой кислотой возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

У пациентов, получающих дилтиазем и данную комбинацию в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, с сопутствующей терапией дилтиаземом или без нее.

При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении с колестирамином нарастающее снижение ЛПНП может стать менее выраженным.

При одновременном приеме с антацидами незначительно снижается уровень абсорбции эзетимиба, при этом его биодоступность не меняется.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизирующихся данным изоферментом. Эффект употребления сока в небольших количествах (250 мл в день) минимален (активность, ингибирующая ГМГ-КоА редуктазу, возрастает в плазме крови на 13%, как показывает значение AUC) и не имеет клинической значимости. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приема симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА редуктазу. Поэтому следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока и одновременного приема лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию гестоден + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения и сохраняться в течение 4 недель после отмены препарата - индуктора. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель.

Женщинам, которые получают терапию препаратами - индукторами микросомальных ферментов печени одновременно с препаратом гестоден + этинилэстрадиол, следует временно использовать барьерный метод контрацепции (презервативы) или выбрать другой негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода терапии препаратом - индуктором микросомальных ферментов печени и еще в течение 28 дней после его отмены.

Если применение препарата - индуктора микросомальных ферментов печени - продолжается после приема последней таблетки препарата гестоден + этинилэстрадиол из текущей упаковки, следует начинать прием таблеток из новой упаковки без обычного перерыва в приеме таблеток.

Вещества, увеличивающие клиренс комбинации гестоден + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин, ритонавир, невирапин, эфавиренз и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации гестоден + этинилэстрадиол. При совместном применении с препаратом многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. В таких случаях следует рекомендовать женщине дополнительное использование барьерных методов контрацепции.

При совместном применении комбинации гестоден + этинилэстрадиол с перампанелом, вемурофенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции.

Вещества, снижающие клиренс комбинации гестоден + этинилэстрадиол (ингибиторы ферментов). Мощные и средней мощности ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Применение эторикоксиба в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раз соответственно. Это может приводить к увеличению частоты развития тромбоэмболии за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

НПВП снижают эффективность данной комбинации.

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов с противовирусными препаратами прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без, ассоциируется с повышением активности АЛТ.

О случаях передозировки комбинации гестоден + этинилэстрадиол не сообщалось.

Симптомы: тошнота, рвота и незначительное кровотечение из половых путей у молодых девушек.

Лечение: специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию.