Инкресинк и Тецентрик

Препарат показан для применения у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии сахарного диабета 2 типа:

• в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости;
• в комбинации с метформином (т.е. тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона.

Кроме того, препарат Инкресинк может применяться как замена таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с сахарным диабетом 2 типа, которые ранее получали данную комбинацию.

Уротелиальный рак

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов

• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов, которые ранее получали платиносодержащую химиотерапию;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Немелкоклеточный рак легкого

Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• немелкоклеточный рак легкого стадий II-IIIA (система стадирования UICC/AJCC, 7-я редакция) с наличием экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли в качестве адъювантной терапии после полной хирургической резекции и последующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1 ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии;
• местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны также получить таргетную терапию перед началом терапии препаратом Тецентрик .

Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1

• метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином показан только после неэффективности соответствующей таргетной терапии;
• метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации.

Мелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Тройной негативный рак молочной железы

Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов

• неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, у пациентов без предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов

• неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Меланома

Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата, следует принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Инкресинк в один и тот же день.

Для различных режимов дозирования препарат Инкресинк доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг.

Взрослые (18 лет и старше)

Дозу препарата подбирают индивидуально на основании проводимого режима лечения пациента.

Для пациентов с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к приему метформина при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном рекомендуемая доза препарата Инкресинк составляет 1 таб. 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг 1 раз/сут, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.

У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимальной переносимой дозой метформина, доза метформина остается прежней, при этом одновременно назначается препарат Инкресинк . Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг 1 раз/сут, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.

Следует соблюдать осторожность при назначении алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, т.к. при данной трехкомпонентной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии. В случае развития гипогликемии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы тиазолидиндиона или метформина. Для пациентов, заменяющих отдельные таблетки алоглиптина и пиоглитазона, следует выбрать препарат с суточными дозировками алоглиптина и пиоглитазона, соответствующими уже принимаемым.

Не следует превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу, равную 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет. Тем не менее, следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной возрастной группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК >50 мл/мин, но ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Пациентам со средней степенью почечной недостаточности (КК ≥30 мл/мин, но ≤50 мл/мин) следует назначать половину рекомендуемой дозы алоглиптина. Следовательно, пациентам со средней степенью почечной недостаточности не рекомендуется применение препарата в дозировке 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Инкресинк и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат противопоказан у пациентов с печеночной недостаточностью.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP2C8

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает значение AUC пиоглитазона приблизительно в 3 раза. Таким образом, максимальная рекомендуемая доза препарата Инкресинк при назначении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8 составляет 25 мг +15 мг в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Инкресинк у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Общие рекомендации

Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Препарат Тецентрик вводится медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде в/в инфузии. Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.

Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.

Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 мин.

При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик при применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии составляет:

• 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или
• 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или
• 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.

Монотерапия препаратом Тецентрик

Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1 в следующих случаях:

• до начала терапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака при невозможности лечения цисплатином;
• до начала адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого;
• до начала терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака и монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, в течение одного года, при отсутствии рецидива заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

Рекомендации по дозированию в комбинированной терапии также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик следует вводить перед внутривенной комбинированной терапией.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяют каждые 3 недели.

Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяют в день 8 и день 15.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяют в виде в/в инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяют в первый день каждого цикла. Далее этопозид также применяют на 2 и 3 дни цикла.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%)

Препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяют в дозе 100 мг/м² в день 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяют в течение, как минимум, 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб-паклитаксела.

Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом применяются до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф . Препарат Котеллик применяется внутрь в дозе 60 мг 1 раз/сут (с 1 по 21 дни терапии, 7 дней перерыва). Препарат Зелбораф применяется внутрь в дозе 720 мг 2 раза/сут. Перед началом терапии препаратом Тецентрик пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик (60 мг внутрь 1 раз/сут (с 1 по 21 дни терапии, 7 дней перерыва)) и Зелбораф (960 мг внутрь 2 раза/сут (с 1 по 21 дни) и 720 мг внутрь 2 раза/сут (с 22 по 28 дни)). Перед применением комбинированной терапии должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Препараты Тецентрик , Зелбораф и Котеллик применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях

Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

¹ Независимо от степени тяжести.

При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).

При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально.

Терапию препаратом Тецентрик необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-й степени тяжести или при невозможности снизить дозу ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут в течение 12 недель после возникновения соответствующих реакций.

Особые указания по дозированию

Препарат Тецентрик не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована.

Коррекции дозы препарата Тецентрик у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Тецентрик .

Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Смешивать препарат Тецентрик с другими препаратами нельзя.

Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Приготовление раствора 1680 мг

1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик из двух флаконов.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 1200 мг

1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 840 мг

1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.

В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C или 8 ч при комнатной температуре (≤30°С). Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Совместимость

Препарат Тецентрик совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек ангионевротический отек;
• хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I-IV по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность;
• диабетический кетоацидоз;
• рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе;
• макрогематурия неясной этиологии.

• повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).

С осторожностью

Нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3.0×ВГН и любая активность АСТ) степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.

Резюме профиля безопасности

Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу препарата Инкресинк алоглиптину. Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом препарата алоглиптином. Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение массы тела и отек могут возникать часто (от ≥1/100 до <1/10).

Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк , включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток.

Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3 фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции расцениваются по классам систем органов и частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.

Гипогликемия

Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1.5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1.6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5.4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида.

В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.

Нарушения зрения

Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.

Отеки

Об отеке сообщалось у 6-9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 25%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.

Переломы костей

Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения на протяжении до 3.5 лет, наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2.6%) и препарат сравнения (1.7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1.3%) и препаратом сравнения (1.5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3.5 лет, регистрировались переломы у 44/870 (5.1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2.5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1.7%) и препарат сравнения (2.1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола.

Увеличение массы тела

В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения, средняя прибавка массы тела при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2-3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии, при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка массы тела 1.5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины, этот показатель составил 2.8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1.3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине, средняя потеря массы тела составила 1.0 кг.

Влияние на функцию печени

В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона, уровень АЛТ, больше чем в 3 раза превышающий ВГН, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения: метформин или сульфонилмочевину. Средний уровень ферментов печени снижался при прохождении лечения пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Монотерапия препаратом Тецентрик

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.

Таблица 2. НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований

¹ Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.

² Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.

³ Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.

⁵ Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

⁶ Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию.

⁷ Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.

⁸ Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.

⁹ Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.

¹⁰ Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.

¹¹ Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.

¹² Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственно-индуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.

¹³ Сообщения включали сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, пустулезную сыпь, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, сыпь на коже век, стойкую эритему, папуло-сквамозную сыпь, везикулярную сыпь, волдыри, волдыри на губах, пемфигоид, и кровавый волдырь в полости рта.

¹⁴ Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

¹⁵ Сообщения включали диарею, частые дефекации и усиление желудочно-кишечной моторики.

¹⁶ Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.

¹⁷ Сообщения включали боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке и раздражение горла.

¹⁸ Сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.

¹⁹ Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.

²⁰ Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.

²¹ Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.

²² Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

²³ Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.

²⁴ Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО₂).

²⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

²⁶ Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).

²⁷ Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.

²⁸ Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.

²⁹ Сообщения включали псориазиформный дерматит и псориаз.

³⁰ Сообщения включали буллезные дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь и токсический эпидермальный некролиз.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

В таблице 3 представлены дополнительные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.

В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик (см. таблицу 2 выше).

Меланома

У пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф , чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (ФПП) (49.6%), панкреатит (38.7%), гипотиреоз (26.1%), гипертиреоз (18.7%), пневмонит (12.6%), менингоэнцефалит (2.6%), сахарный диабет (1.7%), миозит (1.3%), нефрит (1.3%) и гипофизит (0.9%).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований

^* НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.

^α Наблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик .

¹ Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис и гранулоцитопению.

² Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

³ Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическая концентрация тиреотропного гормона, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функции щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическая концентрация трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников и вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции адренокортикотропного гормона, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника и недостаточность АКТГ.

⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

⁶ Сообщения включали периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, полиневропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную невропатию, аутоиммунную невропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную невропатию, аксональную невропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую невропатию и инфекцию периферических нервов.

⁷ Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию, нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию.

⁸ Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры и пневмоторакс.

⁹ Сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению.

¹⁰ Сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.

¹¹ Сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов.

¹² Сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит.

¹³ Сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.

¹⁴ Сообщения включали гипертензию, повышение АД, гипертонический криз, повышение систолического давления, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль АД и гипертоническую ретинопатию.

¹⁵ Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.

¹⁶ Сообщения включали буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит (случаи синдрома Стивенса-Джонсона и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами отмечались в исследованиях вне объединенных данных).

¹⁷ Сообщения включали сепсис, септический шок, уросепсис, нейтропенический сепсис, легочный сепсис, бактериальный сепсис, сепсис, вызванный бактериями рода Klebsiella, абдоминальный сепсис, сепсис, вызванный грибами рода Candida, сепсис, вызванный бактериями рода Escherihia, Pseudomonas, Staphylococcus.

¹⁸ Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

¹⁹ Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.

²⁰ Сообщения включали диарею, позывы к дефекации, частые дефекации, геморрагическую диарею и усиление желудочно-кишечной моторики.

²¹ Сообщения включали акне, пустулезные акне, волдыри, кровавые волдыри, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, инфицированную экзему, эритему, эритему кожи век, сыпь на коже век, стойкую эритему, фолликулит, фурункул, дерматит кожи рук, волдыри на губах, кровавые волдыри в полости рта, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, дерматит мошонки, себорейный дерматит, шелушение кожи, токсическое поражение кожи, язвы на коже.

²² Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию и боль в спине.

²³ Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.

Описание отдельных нежелательных реакций

Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик . Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик .

Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

Развитие пневмонита наблюдалось у 2.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик ; у одного пациента данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон: 0.1-24.8 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.4 месяца (диапазон: от 0 до 21.2 месяца). У 12 пациентов (0.4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик . Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит

Развитие гепатита наблюдалось у 2.0% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик , 2 явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.5 месяца (диапазон: 0.2-18.8 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 2.1 месяца (диапазон: 0-22.0 месяца). У 6 пациентов (0.2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит

Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов, получавших препарат Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков колита составила 4.7 месяца (диапазон: 0.5-17.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.2 месяца (диапазон: 0.1-17.8 месяца). У 8 пациентов (0.3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4.9 месяца (диапазон: от 0 до 31.3 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0.9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 15.7 месяца). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2.6 месяца (диапазон: 0-17.1 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4.9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0.2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик .

Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.5 месяца (диапазон: от 0 до 19.0 месяцев). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16.8 месяца (диапазон: 0-16.8 месяца). У 1 пациента (<0.1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик . Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат.

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1.5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.8% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.

Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 13.7 месяца). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик .

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7.7 месяца (диапазон: от 5.0 до 8.8 месяца). Двум пациентам потребовалось применение ГКС. Гипофизит стал причиной отмены терапии у одного пациента.

Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4.2 месяца (диапазон: от 0.1 до 9.9 месяца). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1.6 месяца (диапазон: 0.1-15.2 месяца). У 3 пациентов (<0.1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик .

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0.5 месяца (диапазон: от 0 до 12.5 месяца). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0.7 месяца (диапазон: от 0.2 до 14.5 месяца).

Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0.2% пациентов, получающих препарат Тецентрик , при этом у 4 (0.1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.

Иммуноопосредованные невропатии

Развитие невропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков невропатии составила 7.0 месяцев (диапазон: от 0.6 до 8.1 месяца). Медиана длительности течения невропатии составила 8.0 месяцев (от 0.6 до 8.3 месяца). У 1 пациента (<0.1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик . Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1%), получающих терапию препаратом Тецентрик .

Иммуноопосредованный панкреатит

Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.0 месяцев (диапазон: от 0.3 до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 0.8 месяца (диапазон: от 0.1 до 12.0 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0.1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0.1%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный миозит

Развитие миозита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 11.0 месяцев). Медиана длительности течения миозита составила 5.0 месяца (диапазон: от 0.7 до 22.6 месяца). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития миозита отмечалась у 1 пациента (<0.1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 7 пациентов (0.2%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный нефрит

Развитие нефрита наблюдалось у <0.1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13.1 месяца (диапазон: от 9.0 до 17.5 месяца). Медиана длительности течения нефрита составила 2.8 месяца (диапазон: от 0.5 до 9.5 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0.1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.

Иммуноопосредованные тяжелые кожные нежелательные реакции

Тяжелые кожные нежелательные реакции наблюдались у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик .

Медиана времени до проявления признаков тяжелых кожных нежелательных реакций составила 5.9 месяцев (диапазон: от 0.1 до 15.5 месяцев).

Медиана длительности первого явления составила 1.6 месяцев (диапазон: от 0 до 22.1 + месяца; + обозначает цензурированное значение).

Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития тяжелых кожных нежелательный реакций отмечалась у 3 пациентов (<0.1%).

Тяжелые кожные нежелательные реакции, требующие сопутствующего применения ГКС, были зарегистрированы у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик .

Пострегистрационное применение

В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Инкресинк представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении сахарного диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало аддитивное и синергическое улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение β-клеток поджелудочной железы.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Пиоглитазон

Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности.

У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи.

Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекса HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию β-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта.

В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем.

Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, и еще незначительное повышение уровня холестерина ЛПНП.

В ходе клинического исследования продолжительностью до 2 лет, пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 недель, выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.

Клиническая эффективность

Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк , включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.

Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1-2 ч и превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз/сут. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 ч. После того, как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи - завтрак, обед и ужин, по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений -35.2 мг/дл.

После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16 неделе по сравнению с плацебо (p<0.05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0.001) снижение общего уровня триглицеридов на 16 неделе согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC_0-8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.

В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4 фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациент с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном.

В целом, лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и ИМТ, тогда как различия между расами (например, белокожие и не белокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз/сут, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35.0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и содержания глюкозы в плазме натощак на 26 неделе относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49.2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7.0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34.0%) на 26 неделе (р=0.004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз/сут, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1867.9 мг) приводило к улучшению содержания HbA1c относительно исходных значений на 52 неделе, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1847.6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания HbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 недели по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0.001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0.001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33.2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7.0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21.3%) на 52 неделе (р<0.001).

Таблица 1. Изменение содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 недель в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)

FAS = полная выборка для анализа.

LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед.

⁺ Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

* p<0.001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.

Таблица 2. Изменения содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF)

PPS = выборка для анализа по протоколу.

LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед.

* Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.

⁺ Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Инкресинк не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Пациенты старше 65 лет

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов моложе 65 лет.

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо.

Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление. В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила 9.2 лет, а средний уровень HbA1c составил 8.0%.

Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0.96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1.16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11.3% пациентов отмечалось СССЯ по сравнению с 11.8% пациентов в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3. СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов

* В целом, умерли 153 участника (5.7%) в группе, получавшей алоглиптин и 173 участника (6.5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).

Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12.7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13.4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо [отношение рисков = 0.95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1.14].

В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным микрососудистые заболеванием, частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1.6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающую применение инсулина. Тем не менее, в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive, 5238 пациентов с СД2 и основным микрососудистые заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3.5 лет. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9.5 лет. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла инфаркт миокарда и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала, по крайней мере, двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее, показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.

Гипогликемия

Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12.5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3.6%, 4.6%, 12.9% и 6.2%, соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12.5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0.1%, 0.1%, 0.4% и 0.4%, соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного, контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6.5%) и пациентов, принимающих алоглиптин (6.7%), дополнительно к стандартному лечению.

Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.

Пациентов (≥65 лет) с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3.8%), и у пациентов <65 лет (3.6%).

Дети

Данные отсутствуют.

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Мутации в кодоне 600 (V600) гена BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK пути посредством ингибиторов BRAF и MEK (митоген-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. На животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.

Иммуногенность

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1-36.4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАА) отмечались у 4.3-19.7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Генотоксичность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Репродуктивная токсичность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.

У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз/сут и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз/сут.

Одновременный прием препарата Инкресинк с пищей не оказывал влияния на AUC алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк следует принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи (см. раздел "Режим дозирования").

В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с СД2.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.

У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с T_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%).

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (<6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч. После перорального приема ¹⁴С меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Линейность (нелинейность)

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и C_max алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Возраст, пол, раса, масса тела. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется.

Дети. Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Режим дозирования"). Соответствующие данные отсутствуют.

Пиоглитазон

Всасывание

T_max после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 ч, после приема пищи - около 3-4 ч.

Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4-7 день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи.

Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.

Распределение

Расчетный V_d составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).

Метаболизм

Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M-II, M-III, и M-IV). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M-III проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M-IV проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M-II минимальна. Исследования in vitro не выявили ингибирования подтипов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных индуцированных P450 изоферментов 1A, 2 C8/9 и 3A4 у человека.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит, соответственно, к увеличению и уменьшению AUC для пиоглитазона.

Выведение

Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т_1/2 пиоглитазона в неизменном виде составляет от 5 до 6 ч, и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но V_d увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона.

Пациенты старше 65 лет. Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется.

Дети. Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют.

Инкресинк

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Инкресинк в дозировках 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Инкресинк . Подбор дозы препарата Инкресинк для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Противопоказано применение препарата Инкресинк у пациентов с печеночной недостаточностью.

Данные доклинической безопасности

Исследования на животных продолжительностью до 13 недель проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк .

Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось.

Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность.

Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.

Алоглиптин

Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое негативное воздействие на человека, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности.

При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 недель, соответственно, фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз, соответственно, превышал предел воздействия у человека при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.

Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro и in vivo.

Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований канцерогенности, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.

Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалась. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека, при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.

Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.

В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах, воздействие, намного превышающее воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.

Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.

Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 недель.

Пиоглитазон

В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрации в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым, уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.

Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo и in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.

Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.

У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 месяцев, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря.

На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы.

Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0.01-20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 недели, а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 недели у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. Согласно фармацевтическому моделированию общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 недели, 1200 мг каждые 3 недели и 1680 мг каждые 4 недели. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3.

На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.

Всасывание

Препарат Тецентрик вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V₁) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) – 6.91 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/сут, а среднестатистический Т_1/2 – 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов в возрасте до 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м²) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1.73 м²). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ВГН) и активность АСТ >ВГН или концентрация билирубина >1.0-1.5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1.5-3.0×ВГН при любой активности АСТ).

Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина >3.0×ВГН при любая активность АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) (см. раздел "Режим дозирования").

Беременность

Нет данных о применении препарата Инкресинк у беременных женщин. Исследования на животных с использованием алоглиптина и пиоглитазона в виде комбинированного лечения указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона. Применение препарата Инкресинк во время беременности противопоказано.

Риск, связанный с применением алоглиптина

Отсутствуют данные о применении алоглиптина у беременных женщин. Результаты исследований на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему.

Риск, связанный с применением пиоглитазона

Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявлялось во время беременности, тем самым, уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода. Значимость подобного механизма у человека не определена.

Период лактации

Исследования на лактирующих животных с использованием комбинированных активных веществ препарата Инкресинк не проводились. В ходе исследований, проведенных с использованием отдельных активных веществ, алоглиптин и пиоглитазон проникали в молоко лактирующих крыс. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина и пиоглитазона в грудное молоко у людей. Риск для грудного ребенка исключать нельзя. Принимать решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии препаратом Инкресинк следует, учитывая ожидаемую пользу при кормлении грудью для ребенка и ожидаемую пользу при терапии для женщины.

Фертильность

Влияние препарата Инкресинк на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований на животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось. В ходе исследований фертильности на животных, проведенных с использованием пиоглитазона, влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных препарат Тецентрик может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией.

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата.

Беременность

Применение препарата Тецентрик может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.

Клинические исследования препарата Тецентрик у беременных женщин не проводились.

Препарат Тецентрик не следует применять во время беременности.

Применение препарата Тецентрик в ходе родов и родоразрешения не изучалось.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик .

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

После начала терапии препаратом Инкресинк следует осуществлять повторное обследование пациентов через 3-6 месяцев для оценки адекватности ответа на терапию (например, снижение содержания HbA1c). У пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ, применение препарата Инкресинк следует прекратить. Принимая во внимание потенциальный риск длительной терапии пиоглитазоном, медицинские работники, назначившие препарат, в ходе последующих стандартных обследований должны получить подтверждение, что польза от применения препарата Инкресинк сохраняется.

Общие указания

Инкресинк не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Инкресинк не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая в свою очередь может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам, имеющим, по крайней мере, один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (например, предшествующий инфаркт миокарда, симптоматическая ИБС или пожилой возраст), лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона и увеличивать дозу постепенно. У пациентов необходимо оценивать в динамике наличие возможных жалоб и клинических проявлений сердечной недостаточности, увеличения массы тела или отеков в случае снижения сердечной функции и при одновременной терапии пиоглитазоном и инсулином. Были получены пострегистрационные случаи появления сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. Поскольку и инсулин, и пиоглитазон вызывают задержку жидкости, одновременный прием может увеличить риск появления отеков. Были получены пострегистрационные случаи появления периферических отеков и сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Прием препарата Инкресинк следует прекратить, если наблюдается любое ухудшение со стороны сердечно-сосудистой системы пациента.

Исследование сердечно-сосудистых исходов при приеме пиоглитазона проводилось с участием пациентов в возрасте до 75 лет с СД2 и существующим ранее тяжелым микрососудистые заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли к уже проводимой противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии в течение 3.5 лет. Результаты этого исследования указывали на увеличение числа сообщений о случаях сердечной недостаточности, однако это не приводило к увеличению показателя смертности в этом исследовании.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможных рисков, связанных с возрастом (особенно для рака мочевого пузыря, переломов и сердечной недостаточности, связанных с приемом пиоглитазона) следует оценить соотношение польза/риск применения препарата Инкресинк перед его назначением пожилым пациентам.

Рак мочевого пузыря

Существует риск развития рака мочевого пузыря на фоне терапии препаратом Инкресинк на основании данных мета-анализа контролируемых клинических исследований (19 случаев из 12506 пациентов, 0.15%) по сравнению с контрольной группой (7 случаев из 10212 пациентов, 0.07%). HR = 2.64 (95% ДИ 1.11-6.31, P=0.029). После исключения из исследования пациентов, которые принимали лекарственный препарат меньше одного года до установления диагноза рака мочевого пузыря, было зарегистрировано 7 случаев (0.06%) в группе с пиоглитазоном и 2 случая (0.02%) в контрольной группе. Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют о небольшом увеличении риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших пиоглитазон, хотя не во всех исследованиях было выявлено статистически значимое повышение риска.

Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала применения препарата Инкресинк (риски включают возраст, курение, в т.ч. в анамнезе, воздействие некоторых профессиональных заболеваний или химиотерапевтических средств, например, циклофосфамида, предшествующая лучевая терапия органов малого таза). При наличии любой макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии.

Пациентам следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу, если на фоне лечения препаратом Инкресинк появляется макрогематурия или другие симптомы, такие как дизурия или неотложные позывы к мочеиспусканию.

Контроль функции печени

Были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени при приеме пиоглитазона. Также были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Следовательно, рекомендуется осуществлять периодический мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, получающих препарат Инкресинк . Уровень ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию препаратом Инкресинк не следует начинать у пациентов, если активность АЛТ превышает в 2.5 раза ВГН или при наличии других симптомов печеночной недостаточности.

После начала терапии препаратом Инкресинк рекомендуется периодически контролировать сывороточную активность ферментов печени в плазме крови с учетом оценки клинической ситуации. Если уровень сывороточной активности АЛТ превышает ВГН в 3 раза во время прохождения терапии, уровень ферментов печени следует перепроверить как можно быстрее. Если уровень сывороточной активности АЛТ остается выше ВГН в 3 раза, терапию следует прекратить. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, потемнение мочи), следует проверить сывороточную активность ферментов печени. Решение о возможности дальнейшего применения препарата Инкресинк следует принимать, руководствуясь врачебной оценкой клинической ситуации до получения результатов лабораторных тестов. При появлении желтухи прием лекарственного препарата следует прекратить.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥50 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк .

Препарат Инкресинк в дозировках 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представленная в фиксированной комбинации препарата Инкресинк . Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек (СКФ) до начала и периодически в течение лечения препаратом Инкресинк . Нет доступной информации о применении пиоглитазона и алоглиптина у пациентов, проходящих диализ и, следовательно, таким пациентам не следует применять комбинацию алоглиптина и пиоглитазона.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях с применением пиоглитазона отмечено дозозависимое увеличение массы тела, что может быть связано с накоплением жировых масс, и, в некоторых случаях, с задержкой жидкости. В некоторых случаях, увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому массу тела следует тщательно контролировать. Пациентам с сахарным диабетом следует контролировать режим питания. Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения низкокалорийной диеты.

Нарушения со стороны крови

Отмечалось небольшое снижение среднего уровня гемоглобина (4% относительного снижения) и гематокрита (4.1% относительного снижения) во время прохождения терапии пиоглитазоном, согласно гемодилюции. Схожие изменения наблюдались у пациентов, проходивших лечение метформином (гемоглобин 3-4% и гематокрит 3.6-4.1% относительного снижения) и, в меньшей степени, препаратами сульфонилмочевины и инсулином (гемоглобин 1-2% и гематокрит 1-3.2% относительного снижения), в ходе сравнительных контролируемых исследований с использованием пиоглитазона.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными препаратами и гипогликемия

Вследствие повышенного риска развития гипогликемии при приеме метформина можно рассмотреть возможность снижения дозы метформина или пиоглитазона для уменьшения риска развития гипогликемии в случае использования этой комбинации.

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность препарата Инкресинк в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена и, следовательно, применение такой комбинации не рекомендуется.

Инкресинк не следует применять в комбинации с инсулином, поскольку безопасность и эффективность данной комбинации не установлена.

Нарушения со стороны органа зрения

Пострегистрационные отчеты о новом эпизоде или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения регистрировались при применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон. У многих таких пациентов одновременно развился периферический отек. Пока неясно, есть ли прямая связь между приемом пиоглитазона и появлением макулярного отека, но врачам, назначающим лечение, не следует упускать из виду вероятность развития макулярного отека, если пациенты, принимающие препарат Инкресинк , сообщают о нарушении остроты зрения; следует рассмотреть возможность обращения к офтальмологу за надлежащей медицинской помощью.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, наблюдались при приеме ингибиторов ДПП-4, также поступали соответствующие спонтанные сообщения после приема алоглиптина в рамках пострегистрационного применения. В ходе клинических исследований алоглиптина об анафилактических реакциях сообщалось редко.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. В пострегистрационном периоде поступали спонтанные сообщения о неблагоприятных побочных реакциях в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Инкресинк следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита прием препарата Инкресинк не возобновляют. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Другие нарушения

Увеличение частоты переломов костей у женщин наблюдалась по результатам обобщенного анализа нежелательных реакций переломов костей в ходе рандомизированных, контролируемых, двойных слепых клинических исследований с участием более 8100 пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном и 7400 пациентов, проходивших лечение препаратом сравнения, в течение до 3.5 лет.

Переломы наблюдались у 2.6% женщин, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 1.7% женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1.3%) и препаратом сравнения (1.5%), не наблюдалось.

Рассчитанная частота переломов составила 1.9 перелом на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение пиоглитазоном и 1.1 перелом на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Наблюдаемый избыточный риск переломов для женщин в этом наборе данных, принимающих пиоглитазон, составляет, следовательно, 0.8 переломов на 100 пациенто-лет применения препарата.

В ходе проспективного исследования микрососудистого риска PROactive на протяжении 3.5 лет, у 44/870 (5.1%; 1.0 перелом на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение пиоглитазоном, регистрировались переломы по сравнению с 23/905 (2.5%; 0.5 переломов на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1.7%) и препаратом сравнения (2.1%), не наблюдалось.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований позволяли предположить наличие схожего повышенного риска переломов у мужчин и женщин. Следует учитывать риск переломов в случае длительного лечения пациентов, принимающих препарат Инкресинк .

Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции. Эти пациентки могут подвергаться риску наступления беременности. Следовательно, пациентов нужно информировать о риске беременности и, если пациентка хочет забеременеть или наступает беременность, лечение препаратом Инкресинк следует прекратить.

Препарат Инкресинк следует применять с осторожностью во время одновременного приема ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина). Должен осуществляться тщательный гликемический контроль. Необходимо рассмотреть возможность подбора дозы пиоглитазона согласно рекомендованному режиму дозирования или внесения изменений в лечение диабета.

Таблетки Инкресинк содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Инкресинк не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата Инкресинк в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик ) и номер серии введенного препарата.

Иммуноопосредованный пневмонит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи гепатита, в т.ч. с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита. Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и уровень билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями ФПП, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи диареи или колита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик . Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи менингоэнцефалита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные невропатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной невропатии. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных невропатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи миокардита, в т.ч. один случай с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный миозит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи миозита, включая фатальные (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный нефрит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи нефрита (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функции почек. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР) (см. раздел "Побочное действие"). Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении препарата Тецентрик отмечались случаи иммуноопосредованных тяжелых кожных нежелательных реакций, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пациентов следует мониторировать на предмет подозреваемых тяжелых кожных реакций, следует также исключить другие причины.

Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить на основании тяжести нежелательной реакции, а именно при развитии кожной реакции 3 степени тяжести до ее разрешения до ≤1 степени тяжести или полностью прекратить при развитии кожной реакции 4 степени тяжести и ввести ГКС (см. раздел "Режим дозирования").

При подозрении на тяжелые кожные нежелательные реакции пациентов следует направить к специалисту для дальнейшей постановки диагноза и контроля.

Препарат Тецентрик следует приостановить у пациентов с подозрением на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае подтвержденного синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза терапию препаратом Тецентрик следует полностью прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении назначения препарата Тецентрик пациенту с тяжелыми или жизнеугрожающими нежелательными кожными реакциями на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.

Меры предосторожности при определенных заболеваниях

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого

Перед началом терапии лечащим врачам следует тщательно оценить комбинацию рисков при применении схемы лечения, состоящей из четырех препаратов: атезолизумаб, бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин (см. раздел "Побочное действие").

Применение атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом при метастатическом тройном негативном раке молочной железы

Нейтропения и периферические невропатии, которые отмечались при применении атезолизумаба и наб-паклитаксела, могут быть обратимыми в случае прерывания введения наб-паклитаксела. Лечащим врачам следует обратиться к инструкции по медицинскому применению наб-паклитаксела в отношении отдельных мер предосторожности и противопоказаний для данного лекарственного препарата.

Применение атезолизумаба при ранее нелеченном уротелиальном раке при невозможности проведения терапии цисплатином

Исходные и прогностические характеристики заболевания в соответствующей группе пациентов в исследовании были в целом сопоставимы с таковыми у пациентов в клинической практике, которым было невозможно провести терапию цисплатином, но было возможно провести комбинированную терапию на основе карбоплатина.

Данных в подгруппе пациентов, которым было невозможно провести любую химиотерапию, недостаточно.

Таким образом, применять атезолизумаб у таких пациентов необходимо с осторожностью после тщательной оценки потенциального баланса пользы и риска на индивидуальной основе.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого и с четкой инфильтрацией опухоли в торакальные магистральные сосуды или четкой кавитацией легочных очагов (которые видны на снимках) исключались из соответствующего опорного клинического исследования после сообщения о нескольких случаях легочных кровотечений с летальным исходом, что является общеизвестным фактором риска для терапии бевацизумабом.

Ввиду отсутствия данных, у таких пациентов атезолизумаб необходимо применять с осторожностью после тщательной оценки баланса пользы и риска для каждого пациента.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов с немелкоклеточным раком легкого и прогрессированием заболевания при терапии эрлотинибом и бевацизумабом

В соответствующем опорном исследовании не было получено данных по эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов, у которых ранее отмечалось прогрессирование заболевания при применении эрлотиниба и бевацизумаба.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом при гепатоцеллюлярной карциноме

Данные у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом очень ограничены; данные о пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью на сегодняшний день отсутствуют.

Риск кровотечений повышен у пациентов, получающих бевацизумаб.

Отмечались случаи тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, включая случаи с летальным исходом, у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом. Необходимо провести скрининг и последующее лечение варикоза вен пищевода в соответствии с клинической практикой у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой перед началом терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Применение бевацизумаба следует полностью прекратить у пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести, которые получают комбинированную терапию. См. инструкцию по медицинскому применению бевацизумаба.

При применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом может развиться сахарный диабет. Лечащим врачам следует мониторировать показатели глюкозы крови перед началом и периодически во время лечения атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в соответствии с клиническими показаниями.

Применение атезолизумаба в виде монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого

Лечащим врачам следует учесть отсроченное начало эффекта терапии атезолизумабом до начала монотерапии первой линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Более высокое число летальных случаев в рамках 2.5 месяцев после рандомизации с последующей более длительной пользой по показателю выживаемости отмечалось при применении атезолизумаба по сравнению с химиотерапией. Специфических факторов, связанных с ранними летальными исходами, установить не удалось.

Особые группы пациентов

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик , данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Тецентрик в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Тецентрик на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Совместный прием 25 мг алоглиптина 1 раз/сут и 45 мг пиоглитазона 1 раз/сут в течение 12 дней у здоровых добровольцев не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов.

Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия с использованием препарата Инкресинк не проводились. В следующем разделе описываются виды взаимодействия, наблюдаемые при использовании отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).

Взаимодействие с пиоглитазоном

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению значения AUC для пиоглитазона. Поскольку существует потенциальный риск увеличения количества дозозависимых нежелательных реакций, может понадобиться снижение дозы пиоглитазона при одновременном приеме с гемфиброзилом. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль.

Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54% уменьшению AUC для пиоглитазона. Может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона при одновременном приеме рифампицина. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль.

Результаты исследований взаимодействия указывали на то, что пиоглитазон не оказывает значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона или метформина. Совместный прием пиоглитазона с препаратами сульфонилмочевины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику сульфонилмочевины. Результаты исследований с участием людей позволяют предположить отсутствие стимулирования основного индуцируемого цитохрома P450, 1A, 2C8/9 и 3A4. Результаты исследований in vitro указывали на отсутствие ингибирования любого подтипа цитохрома P450. Не ожидается, что будет происходить взаимодействие с субстанциями, которые метаболизируются этими ферментами, например, пероральные контрацептивы, циклоспорин, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. Таким образом, взаимодействие с ингибиторами CYP не ожидается и не демонстрировалось.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2С8/9), флюконазол (ингибитор CYP2С9), кетоконазол (ингибитор CYP3А4), циклоспорин (ингибитор P-гликопротеина), воглибоз (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрации, достигнутой при приеме рекомендованной дозы 25 мг алоглиптина. Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ CYP 450 не ожидается и не демонстрировалось. В ходе исследований in vitro алоглиптин не проявлял себя ни как субстрат, ни как ингибитор основных транспортеров, связанных с распределением активного вещества в почках: транспортер органических анионов-1, транспортер органических анионов-3 или транспортер органических катионов-2 (OCT2). Более того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина или субстратами.

В ходе клинических исследований, алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, (R)-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, перорального контрацептива (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина, таким образом, подтверждая in vivo малую склонность вызывать взаимодействие с субстратами CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеином и OCT2.

У здоровых добровольцев, алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновый индекс или МНО при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими лекарственными препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или воглибозом (ингибитором α-гликозидазы), или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.

Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Данные по передозировке комбинированного препарата Инкресинк отсутствуют.

Симптомы

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Пиоглитазон

В клинических исследованиях пациенты принимали пиоглитазон в дозах, превышающих максимально рекомендованную дозу, которая составляет 45 мг.

Максимальная доза пиоглитазона, применяемая в клинических исследованиях, составляла 120 мг/сут в течение 4 дней, затем 180 мг/сут в течение 7 дней. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали. Гипогликемия может развиться при приеме препарата Инкресинк в комбинации c препаратами сульфонилмочевины или инсулина.

Лечение

При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.

Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса гемодиализа. Таким образом, гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Информация о передозировке препарата Тецентрик отсутствует.