Инлита и Интераль-П

В комплексной терапии у взрослых:

• при остром вирусном гепатите В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно, Интераль-П не эффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении заболевания);
• при остром затяжном гепатите В, хроническом активном гепатите В и D без признаков цирроза и при начальной стадии цирроза печени;
• при хроническом активном гепатите С, сопровождающимся определением антител к вирусу гепатита С, высокой вирусной нагрузкой по данным полимеразной цепной реакции, повышением активности АЛТ без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью). Для лечения хронического вирусного гепатита С рекомендуется монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином при отсутствии противопоказаний. Длительность лечения и оптимальные дозы препаратов определяются лечащим врачом в зависимости от переносимости терапии и ее результатов;
• при вирусных (гриппозных, аденовирусных, энтеровирусных, герпетических, паротитных), вирусно-бактериальных и микоплазменных менингоэнцефалитах. Применение Интераля-П наиболее эффективно в первые 4 дня заболевания;
• при стромальных кератитах и кератоиридоциклитах;
• при раке почки IV стадии, волосатоклеточном лейкозе, злокачественных лимфомах кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез), саркоме Капоши, базально-клеточном и плоскоклеточном раках кожи, кератоакантоме, хроническом миелолейкозе, гистеоцитозе-Х, сублейкемическом миелозе, эссенциальной тромбоцитопении;
• при рассеянном склерозе.

В комплексной терапии у детей:

• при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 мес ремиссии);
• при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом;
• при хроническом активном гепатите С у детей, начиная с трех лет, в монотерапии и в комбинированной терапии с противовирусными препаратами.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем - до 2 мг 2 раза/сут.

Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Интераль-П применяют внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально. Непосредственно перед применением содержимое ампулы растворяют в воде для инъекций (1 мл при внутримышечном введении и введении в очаг, 5 мл при субконъюнктивальном введении). Время растворения не более 3 мин. Раствор препарата должен быть прозрачным, без посторонних включений. Разведенный препарат хранению не подлежит.

Внутримышечное введение. При остром гепатите В Интераль-П вводят по 1 млн ME 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн ME в сутки и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн ME.

При остром затяжном и хроническом активном гепатите В при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени Интераль-П вводят по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 1-2 мес. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 мес или после окончания 1-2-месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 мес.

При хроническом активном гепатите D без признаков цирроза печени препарат вводят по 500 тыс.-1 млн. ME в сут 2 раза в неделю в течение 1 мес. Повторный курс лечения через 1-6 мес.

При хронических активных гепатитах В и D с признаками цирроза печени по 250-500 тыс. ME в сут 2 раза в неделю в течение 1 мес. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалом не менее 2 мес.

При хроническом гепатите С рекомендуется монотерапия Интералем-П подкожно по 3 млн. ME 1 раз в сут через день в течение 24 недель или комбинированная терапия с рибавирином. В случае рецидива болезни после курса монотерапии интерфероном повторный курс необходимо проводить в комбинации с рибавирином не менее 6 мес. У пациентов, у которых к концу первых 6 мес терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С (РНК HCV), лечение продолжают еще 6 мес.

При хроническом гепатите С у детей рекомендуется монотерапия (исключая лечение больных с 1b генотипом вируса) по
3 млн МЕ/м² площади поверхности тела, но не более 3 млн ME, 3 раза в неделю или комбинированная терапия с противовирусными препаратами в течение 12 мес. В случае отсутствия раннего вирусологического ответа при монотерапии (через 3 мес) необходимо перейти на комбинированную терапию.

При раке почки Интераль-П применяют по 3 млн. ME ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн. ME до 300 млн. ME и более.

При волосато-клеточном лейкозе Интераль-П вводят ежедневно по 3-6 млн. ME в течение 2 мес. После нормализации гемограммы суточную дозу Интераля-П снижают до 1-2 млн. ME. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн. ME 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн. ME и более.

При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 мес ремиссии) по 1 млн. ME 1 раз в неделю в течение 6 мес, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 мес. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.

При хроническом миелолейкозе по 3 млн. ME ежедневно или по 6 млн. ME через день. Срок лечения от 10 недель до 6 мес.

При гистеоцитозе-Х - по 3 млн. ME ежедневно в течение 1 мес. Повторные курсы с 1-2-месячными интервалами в течение 1-3 лет.

При сублейкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитопении для коррекции гипертромбоцитоза по 1 млн. ME ежедневно или через 1 сут в течение 20 дней.

При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши Интераль-П вводят по 3 млн. ME в сутки ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспидин, циклофосфан) и глюкокортикостероидами. При опухолевой стадии грибовидного микоза и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать внутримышечное введение Интераля-П по 3 млн. ME и внутриочаговое по 2 млн ME в течение 10 дней.

У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39°С и в случае обострения процесса введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн. ME 1 раз в неделю в течение 6-7 недель.

При респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс. ME на 1 кг веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в неделю в течение 1 мес. Второй и третий курсы проводят с интервалом в 2-6 мес.

При рассеянном склерозе Интераль-П назначают по 1 млн. ME: при пирамидном синдроме - 3 раза в сут, при мозжечковом синдроме - 1-2 раза в сут в течение 10 дней с последующим введением по 1 млн. ME 1 раз в неделю в течение 5-6 мес. Общее количество препарата составляет 50-60 млн ME.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение Интераля-П рекомендуется одновременное применение индометацина.

Перифокальное введение. При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме Интераль-П вводят под очаг поражения по 1 млн. ME 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

Субконъюнктивальное введение. При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции Интераля-П в дозе 60 тыс. ME в объеме 0,5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0,5 % раствором дикаина. Курс лечения от 15 до 25 инъекций.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет повышенная чувствительность к акситинибу.

• тяжелые формы аллергических заболеваний;
• беременность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто - гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипотиреоз, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель, дисфония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто - гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

При парентеральном введении препарата Интераль-П возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, кожные высыпания и зуд, а также лейко- и тромбоцитопения, в случае последних необходимо проведение анализа крови 2-3 раза в неделю. При обкалывании очага поражения - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения Интераля-П.

При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение Интераля-П следует прекратить.

Интераль-П обладает антивирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей активностью. При парентеральном введении подвергается распаду, частично выводится в неизменном виде, главным образом, через почки.

Препарат, как и все интерфероны, может приводить к появлению специфических антител, что приводит к снижению его лечебного эффекта.

После приема внутрь C_max обычно достигается через 4 ч. Т_max варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.

T_1/2 акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2 акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Противопоказано применение акситиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после окончания терапии акситинибом, т.к. имеется потенциальный риск развития нежелательных эффектов у плода.

С осторожностью применять у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или указаниями на них в анамнезе; пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<15 мл/мин).

Артериальная гипертензия в основном отмечается в течение первого месяца терапии акситинибом, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не исчезает на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. После отмены акситиниба следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих гипотензивные средства, для контроля артериальной гипотензии.

Акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев, а также перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически - во время лечения. Коррекцию гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений перфорации ЖКТ и образования свищей.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается МРТ. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии акситинибом.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

Не выявлено.