Инлита и М-М-Р II

• проведение одновременной вакцинации детей в возрасте 1 года и старше против кори, паротита и краснухи;
• проведение иммунизации неиммунизированных против краснухи и не болевших краснухой детей старше 1 года, беременные матери которых восприимчивы к краснухе;
• проведение иммунизации женщин детородного возраста, не имеющих иммунитета против краснухи;
• вакцинация лиц из групп повышенного риска (в т.ч. учащиеся, медицинские работники, военнослужащие).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем - до 2 мг 2 раза/сут.

Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Вакцину вводят п/к предпочтительно в область наружной поверхности верхней трети плеча в дозе 0.5 мл. Доза вакцины одинакова для пациентов любого возраста.

У детей в возрасте менее 15 месяцев может отсутствовать ответная реакция на коревой компонент вакцины вследствие наличия остаточного количества циркулирующих коревых антител, полученных от матери, при этом чем меньше возраст ребенка, тем ниже вероятность сероконверсии. В географически изолированных или других малодоступных популяциях, для которых осуществление программ иммунизации представляет трудности, а также в популяционных группах, в которых высок риск естественного инфицирования вирусом кори детей в возрасте до 15 мес, возможно введение вакцины в более ранние сроки. Если вакцинация проведена в возрасте до 12 мес, то ревакцинацию следует провести в возрасте 15 мес.

Правила приготовления и введения растворов вакцины

Для инъекции и/или растворения вакцины следует использовать стерильный шприц, не содержащий консервантов, антисептических и моющих средств, так как они могут инактивировать живую вирусную вакцину. Следует использовать только поставляемый с вакциной растворитель (стерильная вода для инъекций), т.к. он не содержит консервантов и противовирусных веществ, которые могут инактивировать вакцину.

Перед введением препарат следует тщательно осмотреть на наличие взвешенных частиц и изменение цвета. Растворенная вакцина М-М-Р II должна быть прозрачной и иметь желтый цвет.

Для каждого пациента необходимо использовать отдельные стерильные шприцы и иглы. Важное значение имеют соблюдение правил асептики и правильное хранение вакцины до и после ее растворения и последующего использования.

Для применения М-М-Р II во флаконе, содержащем 1 дозу следует полностью набрать растворитель в стерильный шприц, ввести весь растворитель во флакон с лиофилизированной вакциной и тщательно перемешать. Набрать все содержимое флакона в шприц и полностью ввести п/к.

В вакцине и растворителе не содержатся консерванты, поэтому необходимо исключить потенциальную угрозу загрязнения и принять особые меры предосторожности для обеспечения стерильности препарата. Рекомендуется использовать вакцину как можно раньше после растворения.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет повышенная чувствительность к акситинибу.

• анафилактические или анафилактоидные реакции на неомицин в анамнезе;
• анафилактические или анафилактоидные реакции на яйца в анамнезе;
• заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся лихорадкой;
• острые инфекции, сопровождающиеся лихорадкой;
• нелеченный туберкулез в активной фазе;
• злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, другие злокачественные новообразования, поражающие костный мозг;
• первичные и вторичные иммунодефициты (включая СПИД или другие клинические проявления инфицирования ВИЧ); нарушение клеточного иммунитета; гипогаммаглобулинемия или дисгаммаглобулинемия;
• проведение иммунодепрессивной терапии (за исключением заместительной терапии кортикостероидами, например, по поводу болезни Аддисона);
• наличие врожденного или наследственного иммунодефицита в семейном анамнезе (до тех пор, пока не будет установлено состояние иммунной системы пациента);
• беременность;
• повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины, включая желатин.

В соответствии с проспектом для врачей компании Merck Sharp & Dohme на данный препарат лица, у которых в анамнезе имеются анафилактические, анафилактоидные и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, отек слизистой оболочки рта и глотки, затруднение дыхания, артериальная гипотензия или шок), связанные с употреблением яиц, имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности немедленного типа после введения вакцины, содержащей следы антигенов куриного эмбриона. В подобных случаях перед вакцинацией необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска и пользы. Таких пациентов следует вакцинировать в исключительных случаях и при наличии всех лекарственных средств, необходимых в случае возникновения аллергической реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто - гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипотиреоз, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель, дисфония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто - гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

При применении вакцины M-M-Р II наблюдались те же побочные реакции, что и при введении моновалентных или комбинированных вакцин.

Местные реакции: часто - быстро проходящее жжение и/или болезненность в месте инъекции; редко - эритема, уплотнение и чувствительность кожи.

Дерматологические реакции: редко - сыпь (обычно незначительная, но иногда генерализованная; появляется между 5 и 12 днями).

Со стороны пищеварительной системы: редко - паротит, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны лимфатической системы: редко - регионарная лимфаденопатия.

Аллергические реакции: редко - кожная реакция типа волдырей или гиперемии в месте инъекции, анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек (включая периферические отеки и отек лица), бронхоспазм, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии и/или артриты (обычно преходящие, в отдельных случаях хронические), миалгии.

При вакцинации детей реакции со стороны суставов не характерны и обычно кратковременны. Частота артритов у женщин обычно выше, чем у детей и составляет, соответственно 12-20% и 0-3%, а реакции как правило более выражены и длительны.

Суставной синдром у женщин имеет тенденцию к более тяжелому и продолжительному течению, симптомы могут сохраняться в течение нескольких месяцев, а в редких случаях - даже лет. У девочек подросткового возраста частота реакций со стороны суставов выше, чем у детей, но ниже, чем у взрослых женщин. Даже у женщин более старшего возраста (35-45 лет) эти реакции обычно хорошо переносятся и не влияют на нормальную жизнедеятельность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - фебрильные судороги у детей, судороги, не связанные с лихорадкой, головная боль, головокружение, раздражительность, парестезии, полиневрит, полиневропатия, синдром Гийена-Барре, атаксия, подострый склерозирующий энцефалит, различные варианты неврита зрительного нерва, включая ретробульбарный ринит, папиллит; паралич глазных нервов, глухота, связанная с невритом.

Описаны единичные случаи энцефалита/энцефалопатии с частотой 1 на 3 млн. доз. Ни в одном случае не была доказана действительная связь этих реакций с вакцинацией. Риск развития таких серьезных неврологических нарушений после введения живой вакцины против кори остается значительно более низким, чем риск энцефалитов и энцефалопатий при заболевании корью (1 на 2000 описанных случаев).

Со стороны органов чувств: редко - средний отит, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмония, кашель, ринит.

Со стороны половой системы: редко - орхит.

Прочие: редко - лихорадка (38.8°C и более; обычно появляется между 5 и 12 днями), боль в горле, недомогание, митигированная корь, синкопе.

Очень редко поступали сообщения о смерти от различных и в некоторых случаях неизвестных причин после введения вакцины против кори, паротита и краснухи, однако взаимосвязь с вакцинацией не была установлена. При наблюдении за широким клиническим применением, включавшем 1.5 млн. детей и взрослых, вакцинированных М-М-Р II в течение 1982-1993 гг., отсутствуют сообщения о смертельных исходах или длительных осложнениях.

Вакцина для профилактики краснухи, кори и паротита. M-M-P II имеет высокие иммуногенные свойства.

Однократное введение вакцины вызывает появление у 95% восприимчивых пациентов коревых антител, ингибирующих гемагглютинацию, у 96% - паротитных нейтрализующих антител и у 99% - антител против вируса краснухи, ингибирующих гемагглютинацию.

Штамм вируса краснухи RA 27/3, входящий в состав M-M-Р II, определяет непосредственно после вакцинации более высокие титры ингибирующих гемагглютинацию, комплемент-связывающих и нейтрализующих антител, чем другие штаммы вакцины против краснухи. Показано, что он вызывает появление более широкого спектра циркулирующих антител, включая анти-тета и анти-иота преципитирующие антитела. Штамм вируса краснухи RA 27/3 иммунологически имитирует естественную инфекцию в большей степени, чем другие вакцинные вирусы краснухи. Повышенный уровень и более широкий спектр антител, появление которых индуцировано вакцинным штаммом вируса краснухи RA 27/3, коррелируют с большей резистентностью к субклинической реинфекции естественным вирусом, и с большей надежностью обеспечивают продолжительный иммунитет.

Вакцинация, проведенная вакциной M-M-Р II, обеспечивает сохранение уровня антител в крови пациента более 11 лет.

Иммунизация женщин детородного возраста, не имеющих иммунитета против краснухи, защищает их от заболевания краснухой при беременности, что в свою очередь предотвращает инфицирование плода и развитие поражений, обусловленных врожденной краснухой.

После приема внутрь C_max обычно достигается через 4 ч. Т_max варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.

T_1/2 акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2 акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Противопоказано применение акситиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после окончания терапии акситинибом, т.к. имеется потенциальный риск развития нежелательных эффектов у плода.

Вакцина M-M-Р II противопоказана к применению при беременности.

Неизвестно, может ли вакцина M-M-Р II оказать повреждающее действие на плод в случае вакцинации беременной женщины.

Однако в случае непреднамеренной вакцинации во время беременности или наступления беременности в течение 3 мес после вакцинации следует учитывать, что в 10-летнем исследовании более 700 беременных женщин, вакцинированных против краснухи в течение 3 мес до или после зачатия (189 из них получали штамм Wistar RA 27/3), ни у одного из новорожденных не выявлено врожденных пороков, характерных для синдрома врожденной краснухи. При паротитной инфекции в I триместре беременности возможно повышение риска спонтанного аборта. Показано, что вирус вакцины против паротита может инфицировать плаценту и плод, однако данные о том, что он может вызывать врожденные пороки у человека отсутствуют. Имеются сообщения о том, что естественное заражение корью во время беременности повышает риск для плода. Увеличение частоты спонтанных абортов, мертворождения, врожденных дефектов и преждевременных родов наблюдалось в случае заболевания корью во время беременности. Адекватные исследования действия аттенуированного вакцинного штамма вируса кори у беременных не проводились. Однако оправдано предположение о том, что вакцинный штамм вируса также способен оказывать повреждающее действие на плод.

С осторожностью следует вводить M-M-Р II кормящей матери в период лактации. Неизвестно, выделяются ли вакцинные вирусы кори и паротита с грудным молоком. Недавние исследования показали, что при иммунизации женщин в период лактации живой аттенуированной вакциной против краснухи вирус может определяться в грудном молоке и передаваться новорожденным. Случаи тяжелого течения заболевания у новорожденных с серологическими признаками инфицирования вирусом краснухи не встречались, однако у одного ребенка развилась типичная приобретенная краснуха легкого течения.

Женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от беременности в течение 3 мес после вакцинации. Их следует информировать о возможности частого появления преходящих артралгий и/или артрита через 2-4 недели после вакцинации. Проведение серологических исследований с целью определения восприимчивости к краснухе с последующей прививкой серонегативных пациенток является желательным, но не обязательным.

Полагают, что во многих случаях оправдана вакцинация женщин, восприимчивых к краснухе, сразу после родов.

С осторожностью применять у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или указаниями на них в анамнезе; пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<15 мл/мин).

Артериальная гипертензия в основном отмечается в течение первого месяца терапии акситинибом, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не исчезает на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. После отмены акситиниба следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих гипотензивные средства, для контроля артериальной гипотензии.

Акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев, а также перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически - во время лечения. Коррекцию гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений перфорации ЖКТ и образования свищей.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается МРТ. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии акситинибом.

Вакцину не вводят в/в.

Учитывая возможность анафилактических и анафилактоидных реакций, перед введением вакцины следует подготовить необходимые средства лечения, включая адреналин для инъекций (1:1000).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что у детей, иммунизированных в возрасте до 1 года, повторная прививка в более поздние сроки не всегда приводит к продолжительному сохранению антител, поэтому преимущества ранней иммунизации необходимо соотнести с возможностью неадекватного ответа на повторную прививку.

Вакцинация лиц, находящихся в контакте с больным корью, может обеспечить определенную защиту в случае, если вакцина введена в первые 72 ч после контакта. Если же вакцина была введена за несколько дней до заражения, то в этом случае будет достигнут высокий профилактический эффект. Убедительные данные о профилактическом эффекте вакцинации лиц, находящихся в контакте с больными паротитом и краснухой, отсутствуют.

Имеются сообщения о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета после случайного введения коревой вакцины в результате диссеминированной инфекции, вызванной вакцинным вирусом, развивались случаи энцефалита, пневмонии и летальных исходов.

С особой осторожностью следует проводить вакцинацию пациентов, у которых в анамнезе наблюдались судороги (в т.ч. у родственников), повреждение ткани головного мозга и любые другие состояния, при которых необходимо избегать повышения температуры тела.

У пациентов с тромбоцитопенией после вакцинации возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении. Кроме того, у лиц с тромбоцитопенией после первой вакцинации М-М-Р II (или вакциной, входящей в ее состав) тромбоцитопения может развиться при введении последующих доз. В последнем случае для определения необходимости повторной прививки следует провести оценку специфического иммунитета. В подобных случаях перед вакцинацией необходимо тщательно оценить соотношение потенциального риска и пользы.

Дети и подростки, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, но без явных клинических признаков иммуносупрессии, могут быть вакцинированы. В подобных случаях вакцинация может оказаться менее эффективной, чем у неинфицированных лиц.

М-М-Р II следует назначать за 1 мес до или через 1 мес после введения других вакцин.

У большинства пациентов в течение 7-28 дней после вакцинации отмечалось выделение небольших количеств живого ослабленного вируса краснухи из носа и глотки. Возможность передачи вируса таким путем от вакцинированного другим людям не доказана. При тесном личном контакте такую возможность теоретически следует учитывать, однако риск ее незначителен.

Сообщения о передаче живого аттенуированного вируса кори или паротита от вакцинированных восприимчивым лицам отсутствуют.

Имеются сообщения о том, что живые вакцины против кори, паротита и краснухи, введенные раздельно, могут привести к временному снижению кожной чувствительности к туберкулину. Следовательно, если необходимо, туберкулиновые пробы следует проводить до или одновременно с введением вакцины M-M-Р II.

У детей, получающих противотуберкулезную терапию, не отмечалось обострения течения заболевания после введения живой вакцины против кори. Сообщения об исследованиях влияния живой коревой вакцины на течение нелеченного туберкулеза у детей отсутствуют.

Артралгия и/или артрит (обычно преходящие и редко хронические) и полиневрит характерны для естественной краснухи и могут варьировать по частоте и тяжести в зависимости от возраста и пола, будучи наиболее выраженными у взрослых женщин и наименее - у детей в препубертатном возрасте. При естественной краснухе может возникнуть хронический артрит, связанный с персистенцией вируса и/или вирусного антигена, выделяемого из тканей организма. У вакцинированных лиц хронические симптомы со стороны суставов развиваются редко.

Исследование широкого клинического применения более чем 200 млн. доз М-М-Р и М-М-Р II во всем мире в течение 25 лет (1971-1996) свидетельствует о том, что сообщения о серьезных нежелательных явлениях, таких как энцефалит и энцефалопатия, остаются редкими. Были описаны случаи подострого склерозирующего панэнцефалита (ПСПЭ) у детей, не болевших корью, но получивших коревую вакцину. У некоторых из них причиной заболевания, возможно, была нераспознанная корь в течение первого года жизни или вакцинация против кори. Учитывая расчетную распространенность вакцинации против кори, возможный риск развития ПСПЭ при ее проведении составляет около 1 случая на 1 млн. доз вакцины. Это значительно меньше, чем при заболевании корью - 6-22 случая ПСПЭ на миллион случаев кори. Полагают, что вакцинация против кори в целом предупреждает ПСПЭ, снижая заболеваемость корью, при которой высок риск этого осложнения.

Имеются редкие сообщения о возникновении панникулита после введения коревой вакцины.

Вакцинацию следует проводить за 2 недели до или через 3 месяца после введения человеческого иммуноглобулина, а также переливания крови или плазмы.

Как и любая другая вакцина, M-M-Р II не обеспечивает защиту от заболевания у 100% вакцинированных.

Следует учитывать, что каждая доза растворенной вакцины M-M-Р II содержит около 25 мкг неомицина.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность коревой вакцины у детей в возрасте до 6 месяцев не установлена. Безопасность и эффективность вакцин против паротита и краснухи у детей в возрасте до 1 года не установлена.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

При одновременном введении М-М-Р II и иммуноглобулинов возможно нарушение ожидаемого иммунного ответа.

М-М-Р II применяли одновременно с прививками против ветряной оспы и гемофильной B инфекции, проводимыми разными шприцами в разные участки тела. При этом не было обнаружено нарушений иммунного ответа на вводимые антигены, а характер, частота и выраженность побочных реакций были сходны с таковыми при введении монопрепаратов.

Массовое применение АКДС и/или живой полиомиелитной вакцин одновременно с вакцинами против кори, паротита и краснухи не рекомендуется в связи с ограниченными данными о результатах комбинированного применения этих антигенов.

Однако, данные опубликованных исследований, касающиеся одновременного введения коммерческих поливалентных вакцин (например, АКДС, ОПВ, М-М-Р, вакцина против гемофильной B инфекции и вакцина против гепатита В) не указывают на какое-либо взаимодействие между ними.