Инлита и Норваск

• артериальная гипертензия у взрослых (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами);
• артериальная гипертензия у детей в возрасте 6-17 лет;
• стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем - до 2 мг 2 раза/сут.

Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы, составляющей 10 мг.

У пациентов пожилого возраста препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, изменение дозы препарата не требуется.

Несмотря на то, что T_1/2 амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы препарата у данной категории пациентов обычно не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется применять препарат в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T_1/2.

Не требуется коррекция дозы препарата при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ.

Применение у пациентов детского возраста

Дети и подростки от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией. Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет составляет 2.5 мг 1 раз/сут в качестве начальной дозы с повышением до 5 мг 1 раз/сут, если целевое АД не достигается через 4 недели. Применение у детей доз, превышающих 5 мг/сут, не изучалось.

Пациенты в возрасте до 6 лет: данные отсутствуют:

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет повышенная чувствительность к акситинибу.

• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• шок (включая кардиогенный);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто - гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипотиреоз, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель, дисфония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто - гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), включая отдельные сообщения, неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны нервной системы: часто - головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность, звон в ушах, извращение вкуса; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия; неизвестно - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение/снижение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Прочие: нечасто - озноб, боль неуточненной локализации; очень редко - паросмия.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция внутрь клеток (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие, механизм которого обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2.5 мг и 5.0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена

После приема внутрь C_max обычно достигается через 4 ч. Т_max варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.

T_1/2 акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2 акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Всасывание и распределение

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в сыворотке крови определяется через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Средний V_d равен примерно 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ.

C_ss в плазме достигается через 7-8 дней терапии.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема T_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении Т_1/2 составляет примерно 45 ч. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Около 60% принятой внутрь дозы выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Применение у пациентов детского возраста. Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Противопоказано применение акситиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после окончания терапии акситинибом, т.к. имеется потенциальный риск развития нежелательных эффектов у плода.

Безопасность применения препарата Норваск во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4.17 мкг/кг.

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Противопоказание: детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

У пациентов пожилого возраста препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, изменение дозы препарата не требуется.

С осторожностью применять у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или указаниями на них в анамнезе; пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<15 мл/мин).

Артериальная гипертензия в основном отмечается в течение первого месяца терапии акситинибом, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не исчезает на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. После отмены акситиниба следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих гипотензивные средства, для контроля артериальной гипотензии.

Акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев, а также перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически - во время лечения. Коррекцию гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений перфорации ЖКТ и образования свищей.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается МРТ. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии акситинибом.

Во время лечения препаратом необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения препарата Норваск при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения препаратом Норваск желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя на фоне применения препарата Норваск какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВС в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные препараты (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации БМКК, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявлений нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Норваск не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибитор изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR), такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), горизонтальное положение с низким изголовьем, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.