Инлита и Реополиглюкин с глюкозой

• профилактика и лечение травматического, ожогового, геморрагического, послеоперационного, кардиогенного и токсического шока (для улучшения капиллярного кровотока и восполнения ОЦК);
• замещение объема плазмы при кровопотере в педиатрии;
• профилактика и лечение нарушений артериального и венозного кровообращения (в т.ч. тромбоз, тромбофлебит, облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно);
• для улучшения микроциркуляции и уменьшения риска тромбообразования в трансплантате при сосудистых и пластических операциях;
• для дезинтоксикации при перитоните, панкреатите, язвенно-некротическом энтероколите, пищевых токсикоинфекциях, обширных гнойно-некротических процессах мягких тканей, краш-синдроме, синдроме "включения";
• для гемодилюции в предоперационном периоде;
• при проведении лечебного плазмафереза с целью замещения удаляемого объема плазмы;
• для добавления к перфузионной жидкости в аппаратах искусственного кровообращения при операциях на сердце;
• заболевания сетчатки и зрительного нерва (осложненная миопия высокой степени, дистрофия сетчатой оболочки, сосудистая /венозная/ патология сетчатки, начальная атрофия);
• воспалительные заболевания роговицы и сосудистой оболочки глаза.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сут с интервалом между приемами приблизительно 12 ч.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до тех пор, пока не будет отмечаться развитие тяжелой токсичности, которую невозможно контролировать назначением дополнительной терапии или с помощью коррекции дозы акситиниба.

Повышение и снижение дозы рекомендуется проводить в зависимости от индивидуальной оценки безопасности и переносимости.

Для коррекции некоторых побочных реакций может потребоваться временная или полная отмена, и/или снижение дозы акситиниба. При необходимости допускается снижение дозы акситиниба до 3 мг 2 раза/сут, затем - до 2 мг 2 раза/сут.

Следует корректировать дозу акситиниба при необходимости одновременного применения с сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A4/5 и сразу после их отмены.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы акситиниба приблизительно в 2 раза.

Режим дозирования определяется состоянием пациента, величиной АД, ЧСС, показателями гематокрита.

Препарат вводят в/в струйно, струйно-капельно и капельно. Дозы и скорость введения препарата определяются в соответствии с показаниями и состоянием больного.

При нарушении капиллярного кровотока (различные формы шока) препарат вводят в/в капельно или струйно-капельно в дозе от 0.5 до 1.5 л до стабилизации гемодинамических показателей на жизнеобеспечивающем уровне. При необходимости количество препарата может быть увеличено до 2 л. У детей при различных формах шока вводят из расчета 5-10 мл/кг массы тела, доза может быть увеличена при необходимости до 15 мл/кг (не рекомендуется снижать величину гематокрита ниже 25%).

При сердечно-сосудистых и пластических операциях вводят в/в капельно, непосредственно перед хирургическим вмешательством, в течение 30-60 мин взрослым и детям в дозе 10 мл/кг, во время операции взрослым - 500 мл, детям - по 15 мл/кг. После операции препарат вводят в течение 5-6 дней в/в капельно (в течение 60 мин) из расчета: взрослым и детям старше 14 лет - 10 мл/кг однократно; детям в возрасте до 2-3 лет - 10 мл/кг 1 раз/сут; в возрасте от 3 до 8 лет - по 7-10 мл/кг 1-2 раза/сут; в возрасте от 8 до 13 лет - по 5-7 мл/кг 1-2 раза/сут.

При операциях с искусственным кровообращением препарат добавляют к крови из расчета 10-20 мл/кг больного для заполнения насоса оксигенатора. Концентрация декстрана в перфузионном растворе не должна превышать 3%. В послеоперационном периоде дозы препарата такие же, как при нарушении капиллярного кровотока.

С целью дезинтоксикации препарат вводят в/в капельно в разовой дозе от 500 до 1250 мл (у детей 5-10 мл/кг) в течение 60-90 мин. При необходимости можно в первые сутки перелить еще 500 мл препарата (у детей введение препарата в первые сутки может быть повторено в тех же дозах). В последующие дни препарат вводят в/в капельно взрослым в суточной дозе 500 мл, детям - из расчета 5-10 мл/кг.

В офтальмологической практике применяют путем электрофореза, который проводят общепринятым способом. Расход препарата на одну процедуру составляет 10 мл. Процедуру проводят 1 раз/сут, вводят как с положительного, так и отрицательного полюса. Плотность тока - до 1.5 мА/см². Продолжительность процедуры - 15-20 мин. Курс лечения состоит из 5-10 процедур.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев; венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев); метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения; недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет повышенная чувствительность к акситинибу.

• тромбоцитопения;
• хроническая почечная недостаточность (анурия);
• хроническая сердечная недостаточность и другие состояния, при которых противопоказано введение больших объемов жидкости;
• повышенная чувствительность к препарату.

Электрофорез противопоказан при мацерации кожи век.

Реополиглюкин с глюкозой не следует вводить при нарушениях углеводного обмена, особенно при сахарном диабете.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, кровотечение (в т.ч. кровоизлияние в головной мозг); часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечасто - гипертонический криз.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипотиреоз, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - транзиторная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, полицитемия, тромбоцитопения: нечасто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель, дисфония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы, гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации ТТГ; нечасто - гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Плазмозамещающий препарат.

Повышает суспензионную устойчивость крови, уменьшает ее вязкость, восстанавливает кровоток в мелких капиллярах, нормализует артериальное и венозное кровообращение, предотвращает и снижает агрегацию форменных элементов крови, оказывает дезинтоксикационное действие.

Стимулирует диурез по осмотическому механизму (фильтруется в клубочках, создает в первичной моче высокое онкотическое давление и препятствует реабсорбции воды в канальцах), чем способствует (и ускоряет) выведению ядов, токсинов, деградационных продуктов обмена.

Выраженный волемический эффект положительно сказывается на гемодинамике и одновременно сопровождается выведением продуктов метаболизма из тканей, что вместе с увеличением диуреза обеспечивает ускоренную дезинтоксикацию организма.

При быстром введении объем плазмы может увеличиваться в 2 раза по сравнению с объемом введенного препарата, т.к. каждый грамм полимера глюкозы с молекулярной массой 30-40 тыс. дальтон способствует перераспределению 20-25 мл жидкости из тканей в кровяное русло.

Входящая в состав препарата декстроза (глюкоза) усиливает реологическое действие препарата и служит дополнительным источником энергии.

После приема внутрь C_max обычно достигается через 4 ч. Т_max варьирует от 2.5 до 4.1 ч. Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак.

T_1/2 акситиниба из плазмы составляет 2.5-6.1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут приводит к менее, чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого T_1/2 акситиниба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 сут после начала терапии.

Средние значения C_max и AUC возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет >99% (преимущественно - с альбумином, в умеренной степени - с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27.8 нг/мл и 265 нг×ч/мл соответственно. Средние значения клиренса и V_d составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и уридин 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в кале и 23% в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в кале, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкурониида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro соответственно в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Распределение и метаболизм

30% поступает в РЭС, печень, где расщепляется ферментом кислой альфа-глюкозидазой до глюкозы (однако декстран не является источником углеводного питания).

Глюкоза при в/в введении быстро покидает сосудистое русло.

Выведение

T_1/2 - 6 ч. Выводится с мочой: за 6 ч выводится 60%, а за 24 ч - 70%.

Глюкоза, поступая в ткани, фосфорилируется, превращаясь в глюкозо-6-фосфат.

Противопоказано применение акситиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после окончания терапии акситинибом, т.к. имеется потенциальный риск развития нежелательных эффектов у плода.

С осторожностью применять у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или указаниями на них в анамнезе; пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<15 мл/мин).

Артериальная гипертензия в основном отмечается в течение первого месяца терапии акситинибом, преимущественно в первые 4 дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать АД. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения АД и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не исчезает на фоне снижения дозы акситиниба. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. После отмены акситиниба следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих гипотензивные средства, для контроля артериальной гипотензии.

Акситиниб не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев, а также перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.

Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом, а затем периодически - во время лечения. Коррекцию гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.

На фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше ВГН производится в соответствии со стандартными принципами.

При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.

На фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений перфорации ЖКТ и образования свищей.

Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 ч до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение АД от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается МРТ. Следует прекратить применение акситиниба у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Рекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена акситиниба.

Рекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии акситинибом.

Непосредственно перед применением препарата, за исключением ургентных случаев, проводится кожная проба: в/к вводится 0.05 мл препарата. Наличие в месте инъекции покраснения диаметром более 1.5 мм, образование папулы или появление симптомов общей реакции организма в виде тошноты, головокружения и прочих проявлений через 10-15 мин после инъекции свидетельствуют о гиперчувствительности больного к препарату (группа риска).

При применении препарата обязательно проведение биопробы: после медленного введения первых 5 капель препарата прекращают переливание на 3 мин, затем вводят еще 30 капель и снова прекращают вливание на 3 мин. При отсутствии реакции продолжается введение препарата.

Совместно с препаратом целесообразно вводить кристаллоидные растворы (0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера и раствор Рингера-ацетата) в таком количестве, чтобы нормализовать водно-электролитный баланс. Это особенно важно при лечении обезвоженных больных и после тяжелых хирургических операций.

Введение препарата вызывает увеличение диуреза (если наблюдается снижение диуреза с выделением вязкой сиропообразной мочи, это может указывать на обезвоживание организма). В этом случае необходимо ввести в/в коллоидные растворы для восполнения и поддержания водно-электролитного баланса.

У больных со сниженной фильтрационной способностью почек необходимо ограничить введение натрия хлорида.

Декстраны способны обволакивать поверхность эритроцитов, препятствуя определению группы крови, поэтому необходимо использовать отмытые эритроциты.

Присутствие декстрана в крови влияет на результаты лабораторного определения концентрации билирубина и белка. В связи с этим рекомендуется брать пробы крови для определения этих показателей до введения препарата.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5), приводит к повышению концентрации акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует также избегать.

Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не ингибирующих изоферменты CYP3A4/5 или ингибирующих их активность в минимальной степени. При необходимости комбинирования акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 рекомендуется снижение его дозы.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 поддерживают меньшую часть (<10%) путей метаболизма акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Необходима осторожность при одновременном применении акситиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, т.к. при этом концентрация акситиниба в плазме крови может повышаться.

Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (в частности, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя продырявленного). Рифампицин (мощный индуктор изоферментов CYP3A4/5) снижает средние значения AUC акситиниба у здоровых добровольцев. Рекомендуется подбор альтернативных препаратов, не индуцирующих изоферменты CYP3A4/5 или индуцирующих их активность в минимальной степени, для комбинирования с акситинибом. Средние ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 (такие как бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать концентрацию акситиниба в плазме крови, и их одновременного применения следует по возможности избегать.

Влияние индукции изофермента CYP1A2, вызванной курением, па фармакокинетику акситиниба полностью не изучено. Следует учитывать возможность снижения концентрации акситиниба в плазме крови при применении акситиниба у курильщиков.

В исследованиях in vitro также отмечалось, что акситиниб обладает потенциальной способностью к ингибированию активности изофермента CYP1A2. Поэтому одновременный прием акситиниба с субстратами изофермента CYP1А2 может приводить к повышению концентрации последних (например, теофиллина) в плазме крови.