Иннонафактор и Тигецивер

Лечение и профилактика геморрагических осложнений у больных гемофилией В (в т.ч. при хирургических вмешательствах).

Вводят в/в струйно медленно.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора свертывания IX, локализации и объема кровотечения, необходимого уровня активности фактора свертывания IX при данной клинической ситуации, скорости восстановления уровня фактора свертывания IX, возраста пациента.

Для достижения желаемого уровня активности фактора IX рекомендуется проводить тщательный и точный мониторинг анализа активности фактора IX, особенно при хирургических вмешательствах. Для корректного определения дозы необходимо проводить ее титрование, учитывая активность фактора IX, фармакокинетические параметры и клиническую ситуацию.

Подбор дозы основывается на том, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше 1 единица фактора свертывания IX на 1 кг массы тела повышает концентрацию циркулирующего фактора свертывания IX в среднем на 0.8 МЕ/дл (от 0.3 до 1.4 МЕ/дл).

Необходимая доза определяется по специальной формуле.

Для профилактики кровотечений средняя доза - 40 МЕ/кг (от 13 до 78 МЕ/кг) с интервалами 3-4 дня. У более молодых пациентов возможны более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Пациентам с ингибиторной формой гемофилии В требуется наблюдение за появлением ингибиторов к фактору свертывания IX. Если ожидаемые уровни активности фактора свертывания IX не достигаются или если не удается контролировать кровотечение при соответствующей дозе, следует выполнить биологическое исследование для выявления наличия ингибитора фактора свертывания IX.

Вводят в/в капельно в течение 30-60 мин. Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) после введения начальной дозы 100 мг, в последующем вводят по 25 мг каждые 12 ч; при этом необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию больного на лечение.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение и составляет 5-14 дней.

Детский возраст до 12 лет, повышенная чувствительность к нонакогу альфа и к белкам хомячков.

Повышенная чувствительность к тигециклину и антибиотикам группы тетрациклинов.

Аллергические реакции: часто - крапивница, гипертермия, ларингоспазм, бронхоспазм, чиханье, аллергический ринит, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, заторможенность, беспокойство, нарушение сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, сухой кашель,

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Местные реакции: флегмона, флебит, боль, дискомфорт.

Прочие: чувство стеснения в грудной клетке, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб, ощущение покалывания в области головы, прилив крови к лицу, снижение остроты зрения, реакции фоточувствительности, тромбозы, повышение активности КФК, образование нейтрализующих антител.

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; в единичных случаях - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции.

Прочие: часто - головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда - озноб.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Гемостатическое средство, рекомбинантный фактор свертывания IX. Представляет собой гликопротеин, экспрессируемый клетками яичников китайского хомячка, подвергнутыми генетической модификации. Молекула нонакога альфа является одноцепочечной, содержит 415 аминокислотных остатков, имеющих приблизительную молекулярную массу 55 000 дальтон. Принадлежит к семейству сериновых протеаз витамин К-зависимых факторов свертывания. Оказывает гемостатическое действие. Повышает концентрацию фактора свертывания IX в плазме, восстанавливает гемостаз у пациентов с его дефицитом.

Рекомбинантный фактор свертывания IX активируется комплексом фактора свертывания VII и тканевого тромбопластина по внешнему пути свертывания, а также фактором XIa по внутреннему пути свертывания. Активированный фактор свертывания IX в комбинации с активированным фактором свертывания VIII активирует фактор свертывания X, что в свою очередь приводит к превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин преобразует фибриноген в фибрин и делает возможным формирование сгустка.

Активность фактора свертывания IX отсутствует либо сильно снижена у больных гемофилией В, что может потребовать заместительной терапии. Степень восстановления активности фактора свертывания IX составляет 12-62% (в среднем 23.4-43.8%). 1 МЕ нонакога альфа вызывает средний прирост уровня циркулирующего фактора свертывания IX, равный 0.7 МЕ/дл (от 0.3 до 1.4 МЕ/дл). Степень восстановления активности фактора свертывания IX при использовании рекомбинантного фактора свертывания IX на 30% ниже, чем для плазменного фактора свертывания IX.

Антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

К тигециклину чувствительны грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Peptostreptococcus micros, Prevotella spp.; атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

В отношении Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.

Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием β-лактамаз (включая β-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa(система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.

В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

T_1/2 нонакога альфа варьирует от 11 до 36 ч (в среднем - 19.3±5 ч).

Поскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.

При концентрациях от 0.1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный V_d тигециклина составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.

C_ss^max тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC_{0-12 ч} составила 2349±850 нг×час/мл.

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450.

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный T_1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

У пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а T_1/2 увеличен на 23% и 43%, соответственно.

У пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

В связи с редкой заболеваемостью женщин гемофилией B опыта применения нонакога альфа при беременности и в период грудного вскармливания не имеется. Применение возможно только при наличии строгих показаний и при условии, что ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Доклинических исследований влияния нонакога альфа на фертильность и репродуктивную функцию у животных не проводилось.

При беременности применение тигециклина возможно лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Лечение может быть начато только под руководством врача, имеющего опыт ведения больных с гемофилией В.

В период лечения наблюдалось временное восстановление нарушенного тромбопластинового времени. Влияния на нормальные значения тромбопластинового времени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность нонакога альфа при в/в капельном введении не установлены.

В случае возникновения аллергических или анафилактических реакций введение нонакога альфа следует немедленно прекратить и начать адекватное лечение.

Опыт клинического применения комплексных концентрированных плазменных препаратов факторов свертывания II, VII, IX и X показал наличие риска развития тромбоэмболических осложнений. При применении нонакога альфа следует учитывать потенциальный риск развития тромбоза и ДВС-синдрома. Поэтому следует клинически и лабораторно выявлять ранние признаки тромбоза и коагулопатии потребления при назначении нонакога альфа больным с нарушениями функции печени, послеоперационным больным, новорожденным или больным, имеющим риск тромботических нарушений.

У пациентов, получающих лекарственные средства, содержащие фактор свертывания IX, иногда отмечается образование антител, нейтрализующих активность фактора IX, поэтому при применении нонакога альфа необходимо регулярно контролировать наличие нейтрализующих антител.

У пациентов, имеющих высокие концентрации ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, терапия им может оказаться неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных методов лечения.

При наличии нейтрализующих антител к фактору свертывания IX имеется повышенный риск анафилаксии при последующих введениях фактора свертывания IX. Поэтому всех пациентов с указаниями на аллергические реакции необходимо обследовать на наличие нейтрализующих антител к фактору свертывания IX.

С осторожностью следует применять при тяжелой печеночной недостаточности.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять тигециклин только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому тигециклин следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.

При применении тигециклина у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или у пациентов с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигециклин не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.