Иннонафактор и Калипсол

Лечение и профилактика геморрагических осложнений у больных гемофилией В (в т.ч. при хирургических вмешательствах).

Вводная и базисная общая анестезия (особенно у больных с низким АД или при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, либо при проведении искусственной вентиляции легких дыхательными смесями, не содержащими динитрогена оксид (закись азота)); экстренные хирургические вмешательства (в т.ч. на этапах эвакуации, в частности, у больных с травматическим шоком и кровопотерей); различные хирургические операции при многокомпонентной в/в анестезии; болезненные диагностические процедуры (эндоскопия, катетеризация камер сердца), небольшие хирургические манипуляции при ожогах, перевязках и тому подобных процедурах.

Вводят в/в струйно медленно.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора свертывания IX, локализации и объема кровотечения, необходимого уровня активности фактора свертывания IX при данной клинической ситуации, скорости восстановления уровня фактора свертывания IX, возраста пациента.

Для достижения желаемого уровня активности фактора IX рекомендуется проводить тщательный и точный мониторинг анализа активности фактора IX, особенно при хирургических вмешательствах. Для корректного определения дозы необходимо проводить ее титрование, учитывая активность фактора IX, фармакокинетические параметры и клиническую ситуацию.

Подбор дозы основывается на том, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше 1 единица фактора свертывания IX на 1 кг массы тела повышает концентрацию циркулирующего фактора свертывания IX в среднем на 0.8 МЕ/дл (от 0.3 до 1.4 МЕ/дл).

Необходимая доза определяется по специальной формуле.

Для профилактики кровотечений средняя доза - 40 МЕ/кг (от 13 до 78 МЕ/кг) с интервалами 3-4 дня. У более молодых пациентов возможны более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Пациентам с ингибиторной формой гемофилии В требуется наблюдение за появлением ингибиторов к фактору свертывания IX. Если ожидаемые уровни активности фактора свертывания IX не достигаются или если не удается контролировать кровотечение при соответствующей дозе, следует выполнить биологическое исследование для выявления наличия ингибитора фактора свертывания IX.

Применяют в/м и в/в. Дозу, способ и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, клинической ситуации, препаратов, применяемых для премедикации.

Детский возраст до 12 лет, повышенная чувствительность к нонакогу альфа и к белкам хомячков.

Повышенная чувствительность к кетамину; артериальная гипертензия и состояния, сопровождающиеся повышенным АД; стенокардия, инфаркт миокарда (в т.ч. в последние 6 мес); хроническая почечная недостаточность; нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе); преэклампсия; эпилепсия, в т.ч. в детском возрасте, эклампсия и другие судорожные состояния; алкоголизм.

С осторожностью: заболевания почек, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, операции на гортани и глотке.

Аллергические реакции: часто - крапивница, гипертермия, ларингоспазм, бронхоспазм, чиханье, аллергический ринит, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, заторможенность, беспокойство, нарушение сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, сухой кашель,

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Местные реакции: флегмона, флебит, боль, дискомфорт.

Прочие: чувство стеснения в грудной клетке, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб, ощущение покалывания в области головы, прилив крови к лицу, снижение остроты зрения, реакции фоточувствительности, тромбозы, повышение активности КФК, образование нейтрализующих антител.

Со стороны нервной системы: угнетение дыхательного центра, мышечная ригидность, непроизвольная мышечная активность (для профилактики следует предварительно ввести диазепам); в период выхода из общей анестезии - психомоторное возбуждение, галлюцинации, длительная дезориентация, психоз.

Со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, повышение внутриглазного давления.

Со стороны дыхательной системы: одышка, обтурация верхних дыхательных путей из-за спазма жевательной мускулатуры и западания языка, повышенной бронхиальной секреции и саливации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота.

Местные реакции: болезненность и гиперемия по ходу вены в месте введения.

Гемостатическое средство, рекомбинантный фактор свертывания IX. Представляет собой гликопротеин, экспрессируемый клетками яичников китайского хомячка, подвергнутыми генетической модификации. Молекула нонакога альфа является одноцепочечной, содержит 415 аминокислотных остатков, имеющих приблизительную молекулярную массу 55 000 дальтон. Принадлежит к семейству сериновых протеаз витамин К-зависимых факторов свертывания. Оказывает гемостатическое действие. Повышает концентрацию фактора свертывания IX в плазме, восстанавливает гемостаз у пациентов с его дефицитом.

Рекомбинантный фактор свертывания IX активируется комплексом фактора свертывания VII и тканевого тромбопластина по внешнему пути свертывания, а также фактором XIa по внутреннему пути свертывания. Активированный фактор свертывания IX в комбинации с активированным фактором свертывания VIII активирует фактор свертывания X, что в свою очередь приводит к превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин преобразует фибриноген в фибрин и делает возможным формирование сгустка.

Активность фактора свертывания IX отсутствует либо сильно снижена у больных гемофилией В, что может потребовать заместительной терапии. Степень восстановления активности фактора свертывания IX составляет 12-62% (в среднем 23.4-43.8%). 1 МЕ нонакога альфа вызывает средний прирост уровня циркулирующего фактора свертывания IX, равный 0.7 МЕ/дл (от 0.3 до 1.4 МЕ/дл). Степень восстановления активности фактора свертывания IX при использовании рекомбинантного фактора свертывания IX на 30% ниже, чем для плазменного фактора свертывания IX.

Средство для неингаляционного наркоза. Кетамин вызывает диссоциативную анестезию - состояние, при котором одни участки головного мозга возбуждаются, а другие - угнетаются, что объясняет проявление анальгезирующего эффекта при неполном угнетении сознания и сохранении спонтанного дыхания, глоточного, гортанного и кашлевого рефлексов (доза кетамина, вызывающая апноэ, в 8 раз выше гипнотической). Хирургическая стадия общей анестезии при использовании кетамина не развивается (висцеральная анальгезирующая активность кетамина недостаточна, что следует учитывать при полостных операциях).

Вызывает специфический комплекс симптомов: соматическую анальгезию, состояние, напоминающее нейролептанальгезию, повышает АД, сократимость миокарда, минутный объем крови и потребность миокарда в кислороде, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Практически не снижает тонус скелетной мускулатуры, может вызывать непроизвольные мышечные подергивания.

У взрослых минимальная доза, вызывающая гипнотический эффект при однократном в/в введении, составляет 0.5 мг/кг массы тела (угнетение сознания длится 1.5 мин). В дозе 1 мг/кг угнетает сознание на 6 мин, в дозе 1.5 мг/кг - на 9 мин, в дозе 2 мг/кг - на 10-15 мин. При в/м введении 4-8 мг/кг эффект наступает через 2-4 мин (6-8 мин) и продолжается в среднем 12-25 мин (до 30-40 мин).

У детей при в/м введении общая анестезия наступает через 2-6 мин, при в/в - через 15-60 с, продолжительность действия - 15-30 мин и 5-15 мин соответственно.

Анальгезирующий эффект кетамина при соматической боли проявляется при назначении субнаркотических доз. Максимум анальгезирующего действия наступает через 10 мин после в/в введения и сохраняется в течение 2-3 ч, при в/м введении эффект более продолжительный.

T_1/2 нонакога альфа варьирует от 11 до 36 ч (в среднем - 19.3±5 ч).

Кетамин является липофильным соединением и в связи с этим быстро распределяется в хорошо снабжаемые кровью органы, в т.ч. в мозг, а затем перераспределяется в ткани с пониженной перфузией, легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Связь с белками плазмы достигает 12%.

V_d - 1.8-2 л/кг, T_1/2 - 2-3 ч. Основная часть продуктов метаболизма выделяется в течение 2 ч с мочой. Основной причиной прекращения центрального действия кетамина является быстрое перераспределение препарата из мозга в другие ткани.

Биотрансформация кетамина осуществляется путем деметилирования печеночными микросомальными ферментами с образованием нескольких метаболитов, некоторые из них сохраняют 1/5-1/3 анестетической активности кетамина. Элиминация кетамина зависит от системы оксидаз гладкого эндоплазматического ретикулума. Главный метаболит, норкетамин, обладает некоторой гипнотической активностью, которая слабее, чем у кетамина. В процессе дальнейшего метаболизма кетамин и норкетамин превращаются в гидроксилированные производные, которые образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и элиминируются из организма.

Незначительное количество метаболитов может оставаться в организме в течение нескольких дней, кумуляции при многократном введении не наблюдается. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к кетамину, что частично объясняют индукцией печеночных ферментов.

В связи с редкой заболеваемостью женщин гемофилией B опыта применения нонакога альфа при беременности и в период грудного вскармливания не имеется. Применение возможно только при наличии строгих показаний и при условии, что ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Доклинических исследований влияния нонакога альфа на фертильность и репродуктивную функцию у животных не проводилось.

Кетамин проникает через плацентарный барьер. Безопасность применения кетамина при беременности не установлена. Применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Лечение может быть начато только под руководством врача, имеющего опыт ведения больных с гемофилией В.

В период лечения наблюдалось временное восстановление нарушенного тромбопластинового времени. Влияния на нормальные значения тромбопластинового времени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность нонакога альфа при в/в капельном введении не установлены.

В случае возникновения аллергических или анафилактических реакций введение нонакога альфа следует немедленно прекратить и начать адекватное лечение.

Опыт клинического применения комплексных концентрированных плазменных препаратов факторов свертывания II, VII, IX и X показал наличие риска развития тромбоэмболических осложнений. При применении нонакога альфа следует учитывать потенциальный риск развития тромбоза и ДВС-синдрома. Поэтому следует клинически и лабораторно выявлять ранние признаки тромбоза и коагулопатии потребления при назначении нонакога альфа больным с нарушениями функции печени, послеоперационным больным, новорожденным или больным, имеющим риск тромботических нарушений.

У пациентов, получающих лекарственные средства, содержащие фактор свертывания IX, иногда отмечается образование антител, нейтрализующих активность фактора IX, поэтому при применении нонакога альфа необходимо регулярно контролировать наличие нейтрализующих антител.

У пациентов, имеющих высокие концентрации ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, терапия им может оказаться неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных методов лечения.

При наличии нейтрализующих антител к фактору свертывания IX имеется повышенный риск анафилаксии при последующих введениях фактора свертывания IX. Поэтому всех пациентов с указаниями на аллергические реакции необходимо обследовать на наличие нейтрализующих антител к фактору свертывания IX.

Кетамин применяют только в условиях стационара или скорой помощи.

Для предупреждения усиления секреции слизистых оболочек и слюнных желез в состав средств премедикации следует включать атропин или метоциния йодид, а также медленно вводить основную дозу кетамина (не превышающую 3 мг/кг). Во время кетаминовой анестезии проводить ингаляцию смесью кислорода с воздухом в соотношении 1:2.

При использовании кетамина необходимо следить за функцией внешнего дыхания, особенно за проходимостью верхних дыхательных путей (возможны спазм жевательной мускулатуры и западение языка).

Следует соблюдать осторожность при операциях на гортани и глотке (применяют миорелаксанты).

Для профилактики мышечной ригидности и непроизвольных подергиваний при проведении премедикации в/м или в/в вводят диазепам.

Для предупреждения развития психотомиметического действия в состав средств премедикации следует включать дроперидол, диазепам.

После применения кетамина возможно повышение внутричерепного давления.

Применение кетамина может спровоцировать развитие острых психических нарушений при выведении из анестезии. Необходимо соблюдать осторожность пациентам с острыми нарушениями психики (также при наличии таких указаний в анамнезе), пациентам с алкогольной интоксикацией.

Возможно развитие кетаминовой зависимости у пациентов с наркотической зависимостью или ранее злоупотреблявших наркотическими веществами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения кетамина по крайней мере в течение 24 ч пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности.

Кетамин усиливает действие лекарственных средств для общей анестезии, наркотических анальгетиков, антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов) и других лекарственных средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

Перед применением кетамина необходимо отменить линкомицин, препараты лития (за 1-2 дня), ингибиторы МАО (за 15 дней). Нельзя смешивать в одном шприце с барбитуратами (фармацевтически несовместим - образование осадка).

Дроперидол и бензодиазепины, в т.ч. диазепам, ослабляют риск проявления психотомиметической и моторной активности, а также возникновения тахикардии и повышения артериального давления.

Не рекомендуется назначать кетамин одновременно с симпатомиметиками и лекарственными средствами, обладающими стимулирующим воздействием на сердечно-сосудистую систему (усиление гипертензивного и аритмогенного действия, повышение потребности миокарда в кислороде).

Кардиостимулирующий эффект кетамина ослабляется при комбинации с антипсихотическими средствами, анксиолитиками.

Кетамин усиливает миорелаксирующий эффект тубокурарина хлорида и суксаметония йодида, не изменяет - панкурония бромида.

Во время общей анестезии у пациентов, принимающих йодсодержащие препараты и гормоны щитовидной железы, высока вероятность повышения АД и тахикардии (устраняются бета-адреноблокаторами).