Альфа Д3 и Гамунекс-С

• остеопороз (в т.ч. постменопаузный, сенильный, стероидный);
• остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
• гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
• рахит и остеомаляция, связанные с недостаточностью питания или всасывания;
• гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит и остеомаляция;
• псевдодефицитный (витамин D-зависимый) рахит и остеомаляция;
• синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией);
• почечный ацидоз.

• первичный гуморальный иммунодефицит (врожденная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, иммунодефицит с гиперпродукцией IgM, связанный с Х-хромосомой, синдром Вискотта-Олдриджа, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Назначают внутрь. Рекомендуемую суточную дозу препарата можно принимать сразу за 1 прием, можно разделить дозу на 2 приема. Терапия может продолжаться от 2-3 месяцев до 1 года и более. Продолжительность лечения определяется врачом для каждого пациента индивидуально.

Взрослые

При остеомаляции, связанной с недостаточностью питания или всасывания: от 1 до 3 мкг/сут в течение минимум 2-3 месяцев.

При гипопаратиреозе: от 1 до 4 мкг/сут.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: от 0.5 до 2 мкг/сут курсами в течение 2-3 месяцев 2-3 раза в год.

При синдроме Фанкони и почечном ацидозе: от 2 до 6 мкг/сут.

При гипофосфатемической остеомаляции: терапию начинают с дозы 4 мкг/сут.

Максимальная суточная доза может достигать 20 мкг.

При необходимости назначения альфакальцидола в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о применении другой лекарственной формы препарата Альфа Д₃ с более высокой дозировкой или другой лекарственной формы альфакальцидола.

При остеопорозе (в т. ч. постменопаузном, сенильном, стероидном): от 0.5 до 1 мкг/сут. Начинать лечение рекомендуется с минимальной дозы, контролируя 1 раз в неделю содержание кальция и фосфора в плазме крови. Дозу можно повышать на 0.5 мкг/сут до стабилизации биохимических показателей.

Дети старше 3 лет

При рахите и остеомаляции, связанными с недостаточностью питания или всасывания: от 1 до 3 мкг/сут в течение минимум 2-3 месяцев.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: от 0.5 до 1 мкг/сут курсами в течение 2-3 месяцев 2-3 раза в год.

При синдроме Фанкони и почечном ацидозе: от 2 до 6 мкг/сут.

При гипофосфатемическом рахите и остеомаляции: терапию начинают с дозы 1 мкг/сут.

Рекомендуется вводить Гамунекс со скоростью 0.01 мл/кг/мин (1 мг/кг/мин) в течение первых 30 мин. При хорошей переносимости скорость может быть постепенно увеличена максимально до 0.08 мл/кг/мин (8 мг/кг/мин). Если наблюдается побочное действие, скорость может быть уменьшена или инфузию прерывают до исчезновения симптомов. Инфузии затем могут быть возобновлены со скоростью, оптимальной для данного конкретного пациента.

Для пациентов с повышенным риском развития нарушений функции почек рекомендуется снижение скорости инфузии менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин). Данные о максимально безопасной дозе, концентрации и скорости введения для больных с риском развития нарушения функции почек отсутствуют. В этих условиях все параметры должны быть на нижнем уровне практикуемых показателей.

При первичном гуморальном иммунодефиците разовая доза препарата Гамунекс составляет от 300 до 600 мг/кг (3 и 6 мл/кг). Доза должна подбираться индивидуально с учетом интервалов между инфузиями (3 или 4 недели).

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре Гамунекс следует вводить в суммарной дозе 2 г/кг массы тела, разделенной на 2 дозы по 1 г/кг (10 мл/кг), вводимых в два последовательных дня или на 5 доз по 0.4 г/кг (4 мл/кг), вводимых в течение 5 последовательных дней. Если после введения одной из двух доз по 1 г/кг (10 мл/кг) наблюдается адекватное увеличение тромбоцитов к 24 ч, вторую дозу можно не вводить. Применение дозы 1 г/кг (10 мл/кг) не рекомендуется обезвоженным пациентам.

Хотя клинических испытаний применения Гамунекса у пациентов при трансплантации костного мозга не проводилось, данные, полученные с аналогом этого препарата Гамимуном, свидетельствуют о целесообразности применения Гамунекса у взрослых больных при трансплантации костного мозга.

Рекомендуемая доза Гамунекса у пациентов старше 20 лет составляет 500 мг/кг (5 мл/кг). Препарат вводят за 7 и 2 дня до трансплантации и затем еженедельно в течение 3 мес.

Клинических испытаний Гамунекса у ВИЧ-инфицированных детей не проводилось. Однако аналог этого препарата Гамимун, рекомендован в дозе 400 мг/кг (4 мл/кг). Препарат вводят с интервалами 28 сут.

Правила приготовления раствора

Рекомендуется вводить Гамунекс, используя самостоятельную систему, не смешивая его с другими жидкостями или лекарствами, которые одновременно получает больной.

До введения препарат визуально должен быть проверен на отсутствие посторонних частиц, помутнение и изменение цвета.

Для прокалывания пробки при взятии препарата из флакона, содержащего 10 мл препарата, должны быть использованы только иглы размера 18. Иглы размером 16 или распределяющие пробойники должны использоваться только для флаконов, содержащих 25 мл и более препарата. Игла должна прокалывать пробку перпендикулярно к плоскости только внутри обозначенного круга.

Содержимое флаконов может быть соединено в асептических условиях в стерильные пакеты и использовано в пределах 8 ч после объединения.

• гиперкальциемия;
• гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гиперпаратиреозе);
• гипермагниемия;
• гипервитаминоз D;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к альфакальцидолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нефролитиазе, атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, туберкулезе легких (активная форма), пациентам с повышенным риском развития гиперкальциемии, особенно при наличии мочекаменной болезни, детям в возрасте старше 3 лет.

• анафилактические или тяжелые системные реакции на введение иммуноглобулина человека.

C исключительной осторожностью следует назначать Гамунекс пациентам с тяжелым селективным дефицитом IgA (сывороточные IgA<0.05 г/л) при наличии антител к иммуноглобулину А (из-за риска развития немедленной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, рвота, изжога, боль в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, ощущение дискомфорта в области эпигастрия, запор, диарея; редко - незначительное повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны нервной системы: общая слабость, утомляемость, головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: умеренные боли в мышцах, костях, суставах.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, незначительное повышение концентрации ЛПВП, у пациентов с выраженным нарушением функции почек возможно развитие гиперфосфатемии.

При введении препарата Гамунекс могут развиваться те же побочные реакции, что и после в/м и в/в введения других препаратов иммуноглобулина человека. К ним относятся:

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, боли в животе.

Аллергические реакции: крапивница; очень редко - сыпь.

Со стороны ЦНС: беспокойство, головокружение, обморок.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгия.

Со стороны организма в целом: приливы, одышка, озноб, лихорадка, головная боль.

Указанные реакции имеют связь со скоростью введения препарата, поэтому следует строго соблюдать рекомендации по его применению.

У предрасположенных пациентов введение Гамунекса может привести к развитию почечной недостаточности.

Могут иметь место побочные действия, не выявленные после введения препарата Гамунекс, но ранее наблюдавшиеся при использовании других препаратов иммуноглобулина для в/м введения.

Редко: бронхоспазм, цианоз, дисфункция печени, гипоксемия, отек легких, судороги, тромбоэмболии, тремор, диспноэ, гипотензия, пирексия, гемолиз, позитивный прямой антиглобулиновый тест (Кумбса), боли в спине и животе.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях синдрома асептического менингита при в/в введении иммуноглобулина человека. Синдром обычно развивается через несколько часов (до двух дней) после введения и характеризуется сильной головной болью, ригидностью мышц затылка, сонливостью, лихорадкой, светобоязнью, болезненностью при движении глазных яблок, тошнотой и рвотой. Синдром асептического менингита чаще встречается при применении препарата в высоких дозах (2 г/кг) и/или высокой скорости в/в инфузии. Прекращение в/в введения иммуноглобулина приводит к регрессии синдрома асептического менингита в течение нескольких дней без последствий.

Типичные анафилактические реакции на введение Гамунекса могут наблюдаться у пациентов, имеющих в анамнезе тяжелые аллергические реакции на в/м введение IgG, но в некоторых случаях при осторожном в/в введении иммуноглобулина побочные реакции могут и не возникнуть. Очень редко могут наблюдаться анафилактические реакции у лиц, не имевших в анамнезе аллергических реакций на в/м или в/в введение иммуноглобулинов.

Витамин, регулятор кальциево-фосфорного обмена.

Альфакальцидол (1α-гидроксивитамин D₃) быстро превращается в печени в 1,25- дигидроксивитамин D₃, активный метаболит витамина D (кальцитриол), который действует как регулятор обмена кальция и фосфора.

Повышает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике, увеличивает их реабсорбцию в почках, восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции и снижает концентрацию в крови паратиреоидного гормона.

Воздействуя на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), альфакальцидол не только увеличивает минерализацию костной ткани, но и повышает ее упругость за счет стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости, что способствует уменьшению частоты развития переломов.

У пациентов пожилого возраста на фоне эндокринно-иммунной дисфункции, в т.ч. дефицита продукции D-гормона (кальцитриола), происходит снижение общей мышечной массы (саркопения) и появление синдрома мышечной слабости (вследствие нарушения нормального функционирования нервно-мышечного аппарата), что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов. В ряде исследований было показано значительное снижение частоты падений пациентов пожилого возраста при применении альфакальцидола.

Альфакальцидол стимулирует регенерацию мышечных волокон, что восстанавливает утраченный мышечный тонус.

Иммуноглобулин человека для в/в введения, обработанный каприлатом, очищенный хроматографически.

Препарат содержит 9-11% белка и 0.16-0.24 М глицина. Не менее 98% белков имеют электрофоретическую подвижность гамма-глобулина. Гамунекс содержит следовые количества фрагментов IgA (в среднем 0.046 мг/мл), уровни IgМ равны или ниже пределов количественного определения (0.002 г/л). Распределение подклассов IgG сходно с таковым в нормальной сыворотке.

Гамунекс изготавливают из пула плазмы крови здоровых доноров. Индивидуальные порции плазмы, используемые для производства Гамунекса, контролируют на отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg).

Препарат содержит полноценные опсонирующие и нейтрализирующие антитела против возбудителей различных инфекционных заболеваний. Обладает иммуномодулирующими свойствами.

Не содержит консервантов.

Всасывание

После приема внутрь альфакальцидол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 8-12 ч после однократного приема альфакальцидола.

Метаболизм

Превращение альфакальцидола в кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол) происходит в печени путем гидроксилирования по 25 атому углерода, причем процесс гидроксилирования происходит очень быстро (носит субстрат-зависимый характер). В отличие от нативного витамина D альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, поэтому эффективен даже у пациентов со сниженной активностью почечной 1-альфа-гидроксилазы (патология почек, пожилой возраст).

Выведение

Выводится почками и через кишечник с желчью примерно в равных долях.

Данные о фармакокинетике препарата Гамунекс не предоставлены.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в периоде грудного вскармливания.

Гиперкальциемия у матери при беременности, связанная с длительной передозировкой витамина D, может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.

Нет данных о возможности и безопасности применения препарата Гамунекс при беременности и в период лактации.

Противопоказан в детском возрасте до 3 лет.

Во время применения препарата Альфа Д₃ у детей и у пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов (в начале лечения - 1 раз в неделю, при достижении C_max в плазме крови и в течение всего периода лечения - каждые 3-5 нед.), а также активность ЩФ (при хронической почечной недостаточности - еженедельный контроль) в плазме крови. При хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии.

При достижении нормальной активности ЩФ в плазме крови дозу Альфа Д₃ необходимо уменьшить, что позволит избежать развития гиперкальциемии.

В начале лечения препаратом Альфа Д₃ рекомендуется измерение содержания кальция особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, при гипопаратиреозе и в случае, если содержание кальция в плазме крови уже повышено, а также на более поздних этапах лечения - при наличии признаков восстановления структуры костной ткани.

Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата.

Гиперкальциемию или гиперкальциурию корректируют снижением дозы препарата Альфа Д₃ и снижением потребления кальция до нормализации его содержания в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. После нормализации терапию продолжают, применяя половину последней применяемой дозы.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, препарат следует немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение недели), затем применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей половину предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костной ткани (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в плазме крови у пациентов с остеомаляцией не всегда означает, что должна быть повышена доза препарата, т.к. кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.

Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, ориентируясь на такие показатели, как содержание кальция в сыворотке крови и моче, активность ЩФ, концентрация паратгормона, рентгенологические и гистологические данные.

Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими препаратами.

Необходимо принимать во внимание, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и иногда применение даже терапевтических доз может сопровождаться симптомами гипервитаминоза.

У детей, получающих витамин D в течение длительного времени, повышается риск возникновения задержки роста.

Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D₃, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.

В состав вспомогательных веществ препарата входит масло арахиса. Пациентам с аллергической реакцией на масло арахиса и сою препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку при применении препарата Альфа Д₃ возможно развитие головокружения и сонливости.

Имеются данные о том, что в/в введение иммуноглобулина человека может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, осмотическому нефрозу и смерти. Повышенный риск развития острой почечной недостаточности существует при наличии в анамнезе почечной недостаточности любой степени тяжести, при сахарном диабете, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при сниженном объеме выделения мочи, сепсисе, парапротеинемии, а также у пациентов, одновременно получающих нефротоксические препараты. Во всех вышеперечисленных ситуациях в/в введение иммуноглобулина следует осуществлять в минимальных концентрациях и с минимальной скоростью введения.

В редких случаях применение препаратов иммуноглобулина может вызывать выраженное понижение АД и клиническую картину анафилаксии, даже в тех случаях, когда ранее у пациента отсутствовала повышенная чувствительность к препаратам иммуноглобулина. В связи с этим при в/в введении Гамунекса должны быть в наличии средства противошоковой терапии, в первую очередь эпинефрин (адреналин).

До начала в/в инфузии Гамунекса следует убедиться, что у больного не снижен объем выделения мочи.

Периодический контроль функции почек и диуреза особенно важен у больных с повышенным риском развития острой почечной недостаточности. Контроль функции почек, включая измерения азота мочевины в крови и сывороточного креатинина, должен быть проведен до начала лечения Гамунексом и осуществляться в процессе лечения. При нарушении функции почек следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшего лечения. У больных с риском развития нарушения функции почек оправдано введение Гамунекса в дозе менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин).

Содержимое каждого вскрытого флакона Гамунекса должно быть использовано немедленно. Частично использованный флакон должен быть выброшен. Каждый флакон перед использованием просматривают. Препарат не подлежит применению, если содержимое флакона мутное или было заморожено.

При лечении остеопороза альфакальцидол можно назначать в комбинации с эстрогенами и лекарственными препаратами, снижающими костную резорбцию.

При одновременном применении альфакальцидола с сердечными гликозидами повышается риск развития нарушений сердечного ритма.

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы - повышают концентрацию альфакальцидола в плазме крови (возможно изменение его эффективности).

Всасывание альфакальцидола уменьшается при его одновременном применении с минеральным маслом (в течение длительного времени), колестирамином, колестиполом, сукральфатом, антацидами, препаратами на основе альбумина. Для снижения вероятности взаимодействия альфакальцидол следует применять за 1 ч до или через 4-6 ч после приема вышеуказанных препаратов.

Одновременное применение магнийсодержащих антацидов и альфакальцидола может вызвать повышение содержания магния в плазме крови, а алюминийсодержащих антацидов - алюминия в плазме крови, особенно при хронической почечной недостаточности.

Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может увеличить риск развития гиперкальциемии.

На фоне терапии альфакальцидолом не следует применять другие лекарственные препараты, содержащие витамин D и его производные, из-за возможного аддитивного взаимодействия и увеличения риска развития гиперкальциемии.

Гамунекс не совместим с солевыми растворами. При необходимости Гамунекс может быть разведен 5% водным раствором сахарозы.

Не проводилось определения совместимости или взаимодействия Гамунекса с другими лекарственными препаратами.

Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией): диарея, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, анорексия, металлический вкус во рту, гиперкальциурия, полиурия, полидипсия, поллакиурия/никтурия, головная боль, утомляемость, общая слабость, миалгия, боли в костях.

Поздние симптомы гипервитаминоза D: головокружение, спутанность сознания, сонливость, помутнение мочи, нарушение ритма сердца, кожный зуд, повышение АД, гиперемия конъюнктивы, нефролитиаз, снижение массы тела, светобоязнь, панкреатит, гастралгия, психотические расстройства.

Симптомы хронического гипервитаминоза D: кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до смертельного исхода, нарушение роста у детей.

Лечение: следует отменить препарат. В ранние сроки острой передозировки - промывание желудка, применение минерального масла (вазелиновое), способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения через кишечник. В тяжелых случаях может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий - проводят гидратацию с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза), в некоторых случаях - применение ГКС, "петлевых" диуретиков, бисфосфонатов, кальцитонина, проведение гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция. Рекомендуется контролировать содержание электролитов в крови, функцию почек и состояние сердца (по данным ЭКГ), особенно у пациентов, получающих дигоксин или другие сердечные гликозиды.