Альфа Д3 и Гемтаз

• остеопороз (в т.ч. постменопаузный, сенильный, стероидный);
• остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
• гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
• рахит и остеомаляция, связанные с недостаточностью питания или всасывания;
• гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит и остеомаляция;
• псевдодефицитный (витамин D-зависимый) рахит и остеомаляция;
• синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией);
• почечный ацидоз.

• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-BОЗ);
• неоперабельный, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом;
• местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
• местно-распространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов;
• местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• местно-распространенный или метастатический рак шейки матки.

Назначают внутрь. Рекомендуемую суточную дозу препарата можно принимать сразу за 1 прием, можно разделить дозу на 2 приема. Терапия может продолжаться от 2-3 месяцев до 1 года и более. Продолжительность лечения определяется врачом для каждого пациента индивидуально.

Взрослые

При остеомаляции, связанной с недостаточностью питания или всасывания: от 1 до 3 мкг/сут в течение минимум 2-3 месяцев.

При гипопаратиреозе: от 1 до 4 мкг/сут.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: от 0.5 до 2 мкг/сут курсами в течение 2-3 месяцев 2-3 раза в год.

При синдроме Фанкони и почечном ацидозе: от 2 до 6 мкг/сут.

При гипофосфатемической остеомаляции: терапию начинают с дозы 4 мкг/сут.

Максимальная суточная доза может достигать 20 мкг.

При необходимости назначения альфакальцидола в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о применении другой лекарственной формы препарата Альфа Д₃ с более высокой дозировкой или другой лекарственной формы альфакальцидола.

При остеопорозе (в т. ч. постменопаузном, сенильном, стероидном): от 0.5 до 1 мкг/сут. Начинать лечение рекомендуется с минимальной дозы, контролируя 1 раз в неделю содержание кальция и фосфора в плазме крови. Дозу можно повышать на 0.5 мкг/сут до стабилизации биохимических показателей.

Дети старше 3 лет

При рахите и остеомаляции, связанными с недостаточностью питания или всасывания: от 1 до 3 мкг/сут в течение минимум 2-3 месяцев.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: от 0.5 до 1 мкг/сут курсами в течение 2-3 месяцев 2-3 раза в год.

При синдроме Фанкони и почечном ацидозе: от 2 до 6 мкг/сут.

При гипофосфатемическом рахите и остеомаляции: терапию начинают с дозы 1 мкг/сут.

Гемтаз вводится в/в капельно в течение 30 мин.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-BОЗ)

При монотерапии рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

При комбинированной терапии с карбоплатином рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м²в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе 5 мг/мл×мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

Неоперабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом

В качестве терапии 1-й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м², который вводится после введения гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

Местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры)

При монотерапии рекомендуемая доза препарата - 1250 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.

Местно-распространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов

При монотерапии рекомендуемая доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата - 1000 мг/м² в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе 4 мг/мл×мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы

При монотерапии рекомендуемая доза препарата 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

Местно-распространенный или метастатический рак шейки матки

В составе комбинированной терапии при местно-распространенном раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² после введения гемцитабина в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.

При местно-распространенном раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м² за 1-2 ч до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 г, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 г.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать чисто тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100 000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо ее введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:

* При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50 000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла

* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100 000/мкл

* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл, продолжающееся более 5 дней;
• снижение абсолютного числа нейтрофилов < 100/мкл, продолжающееся более 3 дней;
• фебрильная нейтропения;
• снижение числа тромбоцитов < 25 000/мкл;
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозировки в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Способ введения

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Применять гемцитабин у больных с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 лет)

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет)

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и аккуратно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.

Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация восстановленного раствора гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл, так как при более высоких концентрациях возможно неполное растворение препарата.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной в/в инфузии.

Перед парентеральным введением раствора препарата следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

Приготовленный раствор препарата стабилен с физической и химической точки зрения в течение 24 ч при условии, что он хранился при контролируемой комнатной температуре (от 20°С до 25°С). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае, если приготовленный раствор не был использован сразу же и его приготовление проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения обычно составляет не более чем 24 ч при комнатной температуре (от 20°С до 25°С).

Приготовленный раствор препарата предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

• гиперкальциемия;
• гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гиперпаратиреозе);
• гипермагниемия;
• гипервитаминоз D;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к альфакальцидолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нефролитиазе, атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, туберкулезе легких (активная форма), пациентам с повышенным риском развития гиперкальциемии, особенно при наличии мочекаменной болезни, детям в возрасте старше 3 лет.

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонента препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, рвота, изжога, боль в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, ощущение дискомфорта в области эпигастрия, запор, диарея; редко - незначительное повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны нервной системы: общая слабость, утомляемость, головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: умеренные боли в мышцах, костях, суставах.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, незначительное повышение концентрации ЛПВП, у пациентов с выраженным нарушением функции почек возможно развитие гиперфосфатемии.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% до <10%); нечасто (>0.1% до <1%); редко (> 0.01% до < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина: редко - повышение активности ГГТ.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с уремическим синдромом (снижение гемоглобина, увеличение концентрации креатинина, мочевины и/или активности ЛДГ в сыворотке крови).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - изъязвления кожи, образование пузырей; очень редко - выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; нечасто - отечность лица; очень редко - анафилактические реакции.

Витамин, регулятор кальциево-фосфорного обмена.

Альфакальцидол (1α-гидроксивитамин D₃) быстро превращается в печени в 1,25- дигидроксивитамин D₃, активный метаболит витамина D (кальцитриол), который действует как регулятор обмена кальция и фосфора.

Повышает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике, увеличивает их реабсорбцию в почках, восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции и снижает концентрацию в крови паратиреоидного гормона.

Воздействуя на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), альфакальцидол не только увеличивает минерализацию костной ткани, но и повышает ее упругость за счет стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости, что способствует уменьшению частоты развития переломов.

У пациентов пожилого возраста на фоне эндокринно-иммунной дисфункции, в т.ч. дефицита продукции D-гормона (кальцитриола), происходит снижение общей мышечной массы (саркопения) и появление синдрома мышечной слабости (вследствие нарушения нормального функционирования нервно-мышечного аппарата), что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов. В ряде исследований было показано значительное снижение частоты падений пациентов пожилого возраста при применении альфакальцидола.

Альфакальцидол стимулирует регенерацию мышечных волокон, что восстанавливает утраченный мышечный тонус.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).

При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40% больных клиническое улучшение, а у 10-15% больных - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед: 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Всасывание

После приема внутрь альфакальцидол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 8-12 ч после однократного приема альфакальцидола.

Метаболизм

Превращение альфакальцидола в кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол) происходит в печени путем гидроксилирования по 25 атому углерода, причем процесс гидроксилирования происходит очень быстро (носит субстрат-зависимый характер). В отличие от нативного витамина D альфакальцидол не нуждается в гидроксилировании в почках, поэтому эффективен даже у пациентов со сниженной активностью почечной 1-альфа-гидроксилазы (патология почек, пожилой возраст).

Выведение

Выводится почками и через кишечник с желчью примерно в равных долях.

Распределение

C_max гемцитабина (от 3.2 мкг/мл до 45.5 мкг/мл) достигается через 5 минут после окончания инфузии. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что V_d в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Метаболизм

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются гемцитабин ди- и трифосфаты.

Выведение

Гемцитабин быстро выводится из организма почками в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% введенной в/в дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного гемцитабина. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола. T_1/2 колеблется от 42 минут до 94 минут. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Почечная недостаточность легкой и умеренной степени (КК 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в периоде грудного вскармливания.

Гиперкальциемия у матери при беременности, связанная с длительной передозировкой витамина D, может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан в детском возрасте до 3 лет.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Во время применения препарата Альфа Д₃ у детей и у пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов (в начале лечения - 1 раз в неделю, при достижении C_max в плазме крови и в течение всего периода лечения - каждые 3-5 нед.), а также активность ЩФ (при хронической почечной недостаточности - еженедельный контроль) в плазме крови. При хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии.

При достижении нормальной активности ЩФ в плазме крови дозу Альфа Д₃ необходимо уменьшить, что позволит избежать развития гиперкальциемии.

В начале лечения препаратом Альфа Д₃ рекомендуется измерение содержания кальция особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, при гипопаратиреозе и в случае, если содержание кальция в плазме крови уже повышено, а также на более поздних этапах лечения - при наличии признаков восстановления структуры костной ткани.

Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата.

Гиперкальциемию или гиперкальциурию корректируют снижением дозы препарата Альфа Д₃ и снижением потребления кальция до нормализации его содержания в плазме крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. После нормализации терапию продолжают, применяя половину последней применяемой дозы.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении содержания кальциево-фосфатных соединений, выходящего за пределы клинической нормы, препарат следует немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение недели), затем применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей половину предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костной ткани (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в плазме крови у пациентов с остеомаляцией не всегда означает, что должна быть повышена доза препарата, т.к. кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.

Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, ориентируясь на такие показатели, как содержание кальция в сыворотке крови и моче, активность ЩФ, концентрация паратгормона, рентгенологические и гистологические данные.

Для предотвращения развития гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза альфакальцидол можно применять вместе с фосфатсвязывающими препаратами.

Необходимо принимать во внимание, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна, и иногда применение даже терапевтических доз может сопровождаться симптомами гипервитаминоза.

У детей, получающих витамин D в течение длительного времени, повышается риск возникновения задержки роста.

Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, снижения способности кожи синтезировать провитамин D₃, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.

В состав вспомогательных веществ препарата входит масло арахиса. Пациентам с аллергической реакцией на масло арахиса и сою препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку при применении препарата Альфа Д₃ возможно развитие головокружения и сонливости.

Лечение препаратом Гемтаз можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности печеночных трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности.

При угнетении костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные меры контрацепции.

Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15° до 30°С) и использовать в течение 24 ч. Не следует его замораживать, т.к. может произойти кристаллизация. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении остеопороза альфакальцидол можно назначать в комбинации с эстрогенами и лекарственными препаратами, снижающими костную резорбцию.

При одновременном применении альфакальцидола с сердечными гликозидами повышается риск развития нарушений сердечного ритма.

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы - повышают концентрацию альфакальцидола в плазме крови (возможно изменение его эффективности).

Всасывание альфакальцидола уменьшается при его одновременном применении с минеральным маслом (в течение длительного времени), колестирамином, колестиполом, сукральфатом, антацидами, препаратами на основе альбумина. Для снижения вероятности взаимодействия альфакальцидол следует применять за 1 ч до или через 4-6 ч после приема вышеуказанных препаратов.

Одновременное применение магнийсодержащих антацидов и альфакальцидола может вызвать повышение содержания магния в плазме крови, а алюминийсодержащих антацидов - алюминия в плазме крови, особенно при хронической почечной недостаточности.

Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может увеличить риск развития гиперкальциемии.

На фоне терапии альфакальцидолом не следует применять другие лекарственные препараты, содержащие витамин D и его производные, из-за возможного аддитивного взаимодействия и увеличения риска развития гиперкальциемии.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением препарата гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 г совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель. Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существенным данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин и другие иммунодепрессивные средства повышают риск инфекции. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, при введении инактивированных вакцин - подавление выработки противовирусных антител.

Совместимость

Исследования совместимости препарата Гемтаз не проводились.

Смешивать препарат Гемтаз с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией): диарея, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, анорексия, металлический вкус во рту, гиперкальциурия, полиурия, полидипсия, поллакиурия/никтурия, головная боль, утомляемость, общая слабость, миалгия, боли в костях.

Поздние симптомы гипервитаминоза D: головокружение, спутанность сознания, сонливость, помутнение мочи, нарушение ритма сердца, кожный зуд, повышение АД, гиперемия конъюнктивы, нефролитиаз, снижение массы тела, светобоязнь, панкреатит, гастралгия, психотические расстройства.

Симптомы хронического гипервитаминоза D: кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до смертельного исхода, нарушение роста у детей.

Лечение: следует отменить препарат. В ранние сроки острой передозировки - промывание желудка, применение минерального масла (вазелиновое), способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения через кишечник. В тяжелых случаях может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий - проводят гидратацию с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза), в некоторых случаях - применение ГКС, "петлевых" диуретиков, бисфосфонатов, кальцитонина, проведение гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция. Рекомендуется контролировать содержание электролитов в крови, функцию почек и состояние сердца (по данным ЭКГ), особенно у пациентов, получающих дигоксин или другие сердечные гликозиды.

Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.

Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.