Иновелон и Капозид

• в составе дополнительной терапии при лечении эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто у пациентов старше 4 лет.

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером) в равных дозах, запивая водой. Принимать во время еды. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельченную таблетку в половину стакана воды.

Терапию руфинамидом должен назначать специалист с опытом лечения эпилепсии.

Применение у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела менее 30 кг

Пациенты с массой тела менее 30 кг, не принимающие вальпроевую кислоту

Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу руфинамида можно повышать на 200 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сутки. Дозы до 3600 мг/сутки исследовались у ограниченного числа пациентов.

Пациенты с массой тела менее 30 кг, также принимающие вальпроевую кислоту

Т.к. вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида, то пациентам с массой тела менее 30 кг, принимающим одновременно вальпроевую кислоту, рекомендуется принимать руфинамид в меньшей максимальной дозе. Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью через 2 дня дозу руфинамида можно повышать на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сутки.

Применение у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 4 лет с массой тела более 30 кг

Лечение следует начинать с суточной дозы 400 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу руфинамида можно повышать на 400 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы, как указано в таблице ниже.

Дозы до 4000 мг/сутки (при массе тела 30-50 кг) или 4800 мг/сутки (масса тела более 50 кг) исследовались у ограниченного числа пациентов.

Отмена препарата

Отмену терапии руфинамидом следует проводить постепенно. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые два дня.

В случае пропуска одного или более приемов препарата требуется индивидуальная клиническая оценка случая.

Неконтролируемые открытые исследования продемонстрировали пролонгированный эффект препарата, длительность контролируемого исследования не превышала трех месяцев.

Применение у детей

Безопасность и эффективность руфинамида у детей младше 4 лет не установлена. Клинические данные отсутствуют.

Применение у пожилых пациентов

Информация о применении руфинамида у пожилых пациентов ограничена. Т.к. параметры фармакокинетики руфинамида не изменяются у пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Почечная недостаточность

Исследование у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показало, что коррекция дозы препарата не требуется у данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Исследования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат применяют с осторожностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение руфинамида противопоказано.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 1 раз/сут. Таблетки следует принимать за 1 ч до еды.

• гиперчувствительность к компонентам препарата и производным триазола;
• детский возраст до 4 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• тяжелая печеночная недостаточность (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести

• ангионевротический отек наследственный или идиопатический (в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПФ);
• стеноз устья аорты;
• митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• артериальная гипотензия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (прекоматозное состояние, печеночная кома);
• почечная недостаточность тяжелой степени (креатинин сыворотки >1.8 мг/дл или КК <20-30 мл/мин, анурия);
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактазной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам, производным сульфонамида (возможны перекрестные аллергические реакции).

С осторожностью:

• нарушения функции печени, прогрессирующие заболевания печени;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин);
• протеинурия (более 1 г/сут),
• гипокалиемия (не корригирующаяся лекарственными средствами);
• гипонатриемия;
• гиповолемия;
• гиперкальциемия;
• подагра, гиперурикемия;
• системные заболевания соединительной ткани и другие аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, узелковый периартериит);
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• одновременное применение лекарственных средств, подавляющих защитные реакции организма (глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты), аллопуринол, прокаинамид;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• применение у пациентов негроидной расы;
• гемодиализ с использованием высокопрочных мембран (например, AN69 );
• одновременное проведение десенсибилизирующей терапии;
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей;
• одновременное применение препаратов лития;
• острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Клиническая программа разработки руфинамида включала более 1900 пациентов с различными типами эпилепсии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, головокружение, повышенная утомляемость и сонливость. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто были сонливость и рвота. Нежелательные реакции были в основном легкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований, отмечались в 8.2% случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, и в 0% случаев - у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата, были сыпь и рвота.

По результатам двойного слепого исследования нежелательные реакции у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, наблюдаемые чаще среди пациентов, принимавших руфинамид, чем в группе плацебо, приведены в таблице ниже и распределены в соответствии с классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) по частоте.

Частота возникновения определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) и нечасто (>≥1/1000 < 1/100).

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия или тахиаритмия, боли в груди, стенокардия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, синкопе, периферические отеки, чрезмерное снижение АД, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица, бледность; очень редко - остановка сердца, кардиогенный шок.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой непродуктивный кашель, одышка; очень редко - бронхоспазм, эозинофильный пневмонит, ринит, отек легких.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, с высыпаниями или без них, иногда сопровождающийся лихорадкой и артралгией, высыпания на коже; нечасто - сосудистый отек кожи и подкожной клетчатки; редко - ангионевротический отек кишечника; очень редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фоточувствительность, эритродермия, обратимые пемфигоидные реакции, буллезный пемфигус, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, головокружение; редко - головная боль, атаксия, парестезия; очень редко - спутанность сознания, депрессия, нарушения мозгового кровообращения, включая инсульт и синкопе, нечеткость зрения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая апластическую и гемолитическую формы), повышение титров антинуклеарных антител, аутоиммунные заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, раздражение слизистой оболочки желудка, боли в брюшной полости, диарея, запор, нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - стоматит, афтозный стоматит, анорексия; очень редко - глоссит, язва желудка, панкреатит, гиперплазия десен, нарушение функции печени и холестаз (включая желтуху), повышение активности ферментов печени, гепатит (включая некроз), гипербилирубинемия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия, миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения функции почек (включая почечную недостаточность), полиурия, олигурия, учащенное мочеиспускание, нефротический синдром.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень редко - импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - алопеция; нечасто - боли в груди, повышенная утомляемость, ухудшение самочувствия.

Лабораторные показатели: часто - эозинофилия; очень редко - протеинурия, гиперкалиемия, гипонатриемия (в т.ч. симптоматическая), повышенное содержание азота мочевины, билирубина и креатинина в крови, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов.

Механизм действия

Руфинамид является противоэпилептическим средством, механизм действия которого обусловлен регулированием активности натриевых каналов за счет продления их неактивного состояния. Руфинамид проявляет противоэпилептическую активность на различных животных моделях эпилепсии.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность была установлена в ходе двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования при приеме в дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с адекватно не контролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Пациенты обоего пола в возрасте от 4 до 30 лет включались в исследование при условии приема сопутствующих (от одного до трех) противоэпилептических препаратов (ПЭП), а также при наличии не менее 90 эпилептических приступов в месяц.

Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трем первичным критериям эффективности: снижение общей частоты приступов за 28 дней (на 35.8 % в группе руфинамида против 1.6 % в контрольной группе), снижение частоты тонико-клонических приступов (на 42.9 % в группе руфинамида против 2.2 % в контрольной группе) и улучшение глобальной оценки тяжести приступов (на 32.2 % в группе руфинамида против 14.5 % в контрольной группе).

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико-клонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.

Комбинированный препарат, оказывает гипотензивное и диуретическое действие.

Каптоприл – ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, уменьшает выделение альдостерона. Снижает АД, ОПСС, постнагрузку, преднагрузку. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда; снижает агрегацию тромбоцитов.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия, снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле. Не влияет на кислотно-основное состояние. Снижает АД за счет изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина) и усиления депрессорного влияния на вегетативные ганглии (в меньшей степени, за счет уменьшения ОЦК). Усиливает гипотензивный эффект каптоприла.

Диуретический эффект отмечается спустя 2 ч и достигает максимума через 4 ч после приема внутрь. Действие продолжается в течение 6-12 ч.

Всасывание

Максимальные концентрации руфинамида в плазме крови достигались примерно через 6 часов после его приема. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приема пищи, максимальная концентрация руфинамида в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) не повышались строго пропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приема препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34%, а C_max- на 56%.

Распределение

Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34%. При этом примерно 80% руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственного взаимодействия путем вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

Метаболизм

Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом.

Способность действовать in vitro как конкурентный или необратимый ингибитор следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 or CYP4A9/11-2, была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6-10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приеме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (т.е. автоиндукция метаболизма отсутствует).

Радиоизотопные исследования с участием трех здоровых добровольцев показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80%), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15%. Почечная экскреция была основным путем выведения активного вещества (примерно 84.7 % от принятой дозы препарата).

Линейность/Нелинейность

Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние пола. Популяционное фармакокинетическое моделирование использовалось для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида. Результаты этого исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида.

Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30% при проведении сеанса гемодиализа после приема руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Иновелон не рекомендуется, а при легкой и умеренной степени печеночной недостаточности препарат применяют с осторожностью.

Дети. Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела. Исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 2 лет не проводились.

Пожилые пациенты. При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.

Каптоприл

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается спустя приблизительно 1 ч после приема. Биодоступность каптоприла составляет 60-70%. Одновременный прием пищи замедляет всасывание препарата на 30-40%. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. Т_1/2 2-3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно почками, до 50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

Гидрохлоротиазид

При приеме внутрь относительно быстро всасывается. Т_1/2 в плазме составляет 2.5 ч при приеме натощак здоровыми добровольцами. Выводится почками, 95% дозы - в неизмененном виде.

Беременность

Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом

Частота возникновения пороков развития у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков около 3%). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших комбинированную терапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков.

Более того, эффективная противоэпилептическая терапия не должна прерываться, так как обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода.

Риски, связанные с руфинамидом

Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного воздействия, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием препарата на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют.

Учитывая эти данные, руфинамид применяют во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения руфинамидом. Врачу следует удостовериться в том, что пациентка использует подходящие методы контрацепции, а при применении пероральных контрацептивов, в том, что дозы их компонентов являются адекватными при данной клинической ситуации.

Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли руфинамид с грудным молоком у человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью руфинамида.

Фертильность

Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.

Применение препарата Капозид противопоказано при беременности.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными, однако некоторое увеличение риска не может быть исключено. Если применение ингибитора АПФ считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности для применения при беременности. Известно, что длительное воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижению функции почек, олигогидрамниону, замедлению оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (таких как, почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если пациентка получала препарат Капозид в II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек плода.

Применение гидрохлоротиазида при беременности не рекомендуется, поскольку может ухудшить перфузию плаценты и вызвать желтуху плода/новорожденного, тромбоцитопению, нарушение водно-электролитного баланса и возможно, другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся у взрослых.

Применение ингибиторов АПФ при беременности может вызывать нарушения развития и смерть плода. При установлении факта беременности применение препарата Капозид следует прекратить как можно быстрее.

Каптоприл и гидрохлоротиазид после приема внутрь кормящей женщиной обнаруживаются в грудном молоке. В связи с риском развития серьезных побочных реакций у ребенка, вызываемых обоими активными веществами, следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию препаратом Капозид у матери на период грудного вскармливания.

Эпилептический статус

Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида. Эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20% случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, то следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.

Отмена терапии руфинамидом

Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов на отмену лечения. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.

Реакции со стороны центральной нервной системы

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений в этой популяции. Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжелого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS синдром (лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; однако обычно у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденопатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печеночных» тестов и гематурию. В связи с вариабельностью клинических проявлений этого синдрома могут появляться признаки и симптомы поражения других органов и систем, не указанные в этой инструкции.

Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить прием руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приема руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.

Укорочение QT интервала

В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QT интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QT (например, пациентам с врожденным синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Во время применения женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать меры контрацепции. Врач должен подобрать подходящий контрацептив и, с учетом индивидуальной клинической ситуации пациентки, определить надежность пероральных контрацептивов или дозы компонентов оральных контрацептивов.

Суицидальные мысли

Суицидальные мысли и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления и при применении руфинамида.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Прием руфинамида может вызывать головокружение, сонливость и нечеткость зрительного восприятия. В зависимости от индивидуальной чувствительности, руфинамид может оказать от незначительного до существенного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.

В начале лечения может наблюдаться чрезмерное снижение АД, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии (в т.ч. почечного генеза) и/или почечной недостаточностью. Перед началом лечения необходимо скомпенсировать дефицит ионов натрия и привести в норму ОЦК (уменьшить дозу назначенных ранее диуретиков или, в отдельных случаях полностью их отменить), а также определить показатели функции почек.

Необходим регулярный контроль концентрации калия и кальция в сыворотке крови (особенно у пациентов, получающих лечение сердечными гликозидами, глюкокортикоидами, часто пользующихся слабительными, а также у пожилых пациентов), глюкозы, мочевой кислоты, липидов (холестерина и триглицеридов), мочевины и креатинина, активности печеночных ферментов.

Регулярный контроль АД и лабораторных показателей особенно необходим в следующих случаях: у пациентов с почечной недостаточностью; пациентов с артериальной гипертензией тяжелого течения (в т.ч. почечного генеза); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса и декомпенсированной хронической почечной недостаточностью; а также получающих одновременно аллопуринол, соли лития, прокаинамид и лекарственные средства, снижающие иммунитет.

При применении ингибиторов АПФ отмечается характерный непродуктивный кашель, прекращающийся после отмены терапии ингибиторами АПФ.

У некоторых пациентов с заболеваниями почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, наблюдается увеличение концентраций азота мочевины и креатинина в сыворотке крови после снижения АД. Это явление обычно обратимо, снижение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови отмечается после отмены препарата.

В некоторых случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдается повышение концентрации калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии при применении ингибиторов АПФ повышен у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом, а также принимающих калийсберегающие диуретики, препараты калия или другие препараты, вызывающие увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин). Следует избегать одновременного применения калийсберегающих диуретиков и препаратов калия. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ одновременно с тиазидными диуретиками не исключен риск развития гипокалиемии, поэтому в таких случаях следует проводить регулярный мониторинг концентрации калия в крови во время терапии.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать использования диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), поскольку в таких случаях повышается риск развития анафилактоидных реакций. Анафилактоидные реакции отмечались также у пациентов, которым проводилась процедура афереза ЛПНП с помощью декстран сульфата. Следует рассмотреть вопрос о применении либо антигипертензивных препаратов другого класса, либо другого типа диализных мембран.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов. Ангионевротический отек гортани может привести к летальному исходу. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов можно назначить антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.3-0.5 мл в разведении 1:1000). В редких случаях у пациентов после приема ингибиторов АПФ отмечался ангионевротический отек кишечника, который сопровождался болями в брюшной полости (с тошнотой и рвотой или без них), иногда - при нормальных значениях активности С1-эстеразы и без предшествующего отека лица. Отек кишечника следует включить в спектр дифференциальной диагностики у пациентов с жалобами на боли в брюшной полости при приеме ингибиторов АПФ. У двух пациентов, проходящих процедуру десенсибилизации ядом перепончатокрылых, на фоне приема каптоприла отмечены жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. При временной отмене ингибитора АПФ у тех же пациентов удалось избежать анафилактоидных реакций. Следует соблюдать осторожность при проведении десенсибилизации у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной расы, чем у пациентов европеоидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина у представителей негроидной расы.

При проведении обширных хирургических вмешательств или во время терапии анестетиками у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может отмечаться избыточное снижение АД. В этих случаях проводят мероприятия, направленные на увеличение ОЦК.

В редких случаях при приеме ингибиторов АПФ отмечается синдром, начинающийся с появления холестатической желтухи, переходящей в молниеносный гепатонекроз, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Если у пациента, получающего терапию ингибиторами АПФ, развивается желтуха или отмечается выраженное повышение активности печеночных ферментов, следует прекратить лечение ингибиторами АПФ и установить наблюдение за пациентом.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и в отсутствии других нарушений нейтропения встречается редко.

Препарат Капозид следует применять очень осторожно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями соединительной ткани, у пациентов, принимающих иммуносупрессоры, аллопуринол и прокаинамид, особенно при наличии имеющегося ранее нарушения функции почек. В связи с тем, что большинство летальных случаев нейтропении на фоне применения ингибиторов АПФ развивалось у таких пациентов, следует контролировать у них число лейкоцитов перед началом лечения, в первые 3 месяца - каждые 2 недели, затем - каждые 2 месяца.

У всех пациентов следует ежемесячно контролировать число лейкоцитов в крови в первые 3 месяца после начала терапии, затем - каждые 2 месяца. Если число лейкоцитов ниже 4000/мкл, показано повторное проведение общего анализа крови, если ниже 1000/мкл - прием препарата прекращают, продолжая наблюдение за пациентом. Обычно восстановление числа нейтрофилов происходит в течение 2 недель после отмены каптоприла. В 13% случаях нейтропении отмечали летальный исход. Практически во всех случаях летальный исход нейтропении отмечали у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, почечной или сердечной недостаточностью, на фоне приема иммуносупрессоров или при сочетании указанных факторов.

При применении ингибиторов АПФ может отмечаться протеинурия, в основном у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении препаратов в высоких дозах. В большинстве случаев протеинурия при приеме каптоприла исчезала или степень ее выраженности уменьшалась в течение 6 месяцев независимо от того, прекращался прием препарата или нет. Показатели функции почек (концентрации азота мочевины в крови и креатинина) у пациентов с протеинурией почти всегда были в пределах нормы. У пациентов с заболеваниями почек следует определять концентрацию белка в моче перед началом лечения и периодически на протяжении курса терапии.

Производные сульфонамида (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать преходящую миопию и острую закрытоугольную глаукому, факторами риска являются аллергия на препараты сульфанилмочевины или пенициллин в анамнезе. Симптомы (резкое снижение остроты зрения, боль в глазном яблоке) обычно наблюдаются через несколько часов - несколько недель после начала лечения. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата; при необходимости следует назначить препараты для коррекции внутриглазного давления.

У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, следует выявлять клинические признаки нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипохлоридный алкалоз, гипокалиемия). Особенно важно определять содержание электролитов в сыворотке крови и моче при чрезмерной длительной рвоте или при введении инфузионных растворов. Признаками нарушений водно-электролитного баланса могут быть сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, спутанность сознания, беспокойство, боли или судороги в мышцах, мышечная слабость, избыточное снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота.

Гипокалиемия может спровоцировать или усилить кардиотоксическое действие сердечных гликозидов.

Недостаток ионов хлора обычно слабо выражен и не требует коррекции.

У пациентов с отеками при жаркой погоде может наблюдаться гипонатриемия, вызванная увеличением ОЦК. Следует ограничить потребление жидкости. В случаях жизнеугрожающей гипонатриемии назначают раствор натрия хлорида.

Во время терапии тиазидными диуретиками могут отмечаться гиперурикемия или приступы подагры; может также проявиться латентно протекающий сахарный диабет.

Производные тиазида могут вызывать снижение концентрации связанного йода в сыворотке крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

На фоне приема тиазидных диуретиков снижается степень экскреции кальция; отмечались случаи патологических изменений паращитовидных желез, сопровождающихся гиперкальциемией и гипофосфатемией. Перед контролем функции паращитовидных желез следует прекратить прием тиазидного диуретика.

На фоне приема тиазидных диуретиков отмечалось повышение степени экскреции магния, что может приводить к гипомагниемии.

Препарат Капозид может вызывать ложно-положительную реакцию при анализе мочи на кетоновые тела и искажать результаты теста с бентиромидом.

При появлении лихорадки, увеличении лимфатических узлов и/или развитии признаков ларингита и/или фарингита необходимо немедленно определить число лейкоцитов.

Применение тиазидных диуретиков может быть причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние других лекарственных средств на руфинамид

Другие ПЭП

Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.

У пациентов, получающих терапию руфинамидом и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (< 30 кг). Поэтому, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинают прием вальпроевой кислоты.

Добавление или отмена этих лекарственных препаратов или изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.

Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.

Влияние руфинамида на другие лекарственные средства

Другие ПЭП

Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного пероралыюго контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC_0-24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались, в среднем, на 22% и на 14% соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.

Изоферменты цитохрома Р450

Руфинамид метаболизируется путем гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие, опосредованное ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятно.

Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и, поэтому может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта - слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55% после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки. Экспозиция триазолама понижалась на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции.

Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.

Исследование взаимодействия, проведенное на здоровых добровольцах, не выявило влияния руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина, субстрата изофермента CYP1А2.

Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем.

Каптоприл

У пациентов, принимающих диуретики, особенно в начале терапии, а также в сочетании со строгим ограничением потребления натрия (бессолевые диеты) или гемодиализом, может иногда наблюдаться избыточное снижение АД, которое обычно происходит в течение первого часа после приема первой назначенной дозы препарата Капозид . Следует обеспечить контроль состояния пациента в течение 1 ч после приема первой дозы препарата. Если отмечается избыточное снижение АД, следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем и при необходимости ввести в/в 0.9% раствор хлорида натрия. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием к дальнейшей терапии, которую можно продолжать после нормализации АД при помощи увеличения ОЦК.

Вазодилататоры (например, нитроглицерин) в сочетании с препаратом Капозид следует применять в самых низких эффективных дозах ввиду риска избыточного снижения АД.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Капозид и лекарственных препаратов, оказывающих влияние на симпатическую нервную систему (например, ганглиоблокаторы, альфа-адреноблокаторы).

При терапии препаратами, содержащими каптоприл, калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, спиронолактон, амилорид), препараты калия, калиевые добавки, заменители поваренной соли (содержат значительные количества ионов калия) следует назначать только при доказанной гипокалиемии, т.к. их применение увеличивает риск развития гиперкалиемии.

Препарат Капозид повышает концентрацию дигоксина в плазме крови на 15-20%, увеличивает биодоступность пропранолола.

Риск развития иммунодепрессивного действия повышается при комбинированном применении с прокаинамидом, а также препаратами, блокирующими канальцевую секрецию (снижение количества лейкоцитов и гранулоцитов).

Повышает нейротоксичность салицилатов, усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов конкурентного типа действия, этанола.

Уменьшает выведение хинидина, снижает действие гипогликемических лекарственных средств для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов.

Усиливает побочные эффекты сердечных гликозидов, особенно при одновременном назначении с препаратами, которые увеличивают выведение ионов калия и магния и/или задерживают ионы кальция (например, диуретики, гормоны коры надпочечников, слабительные, амфотерицин В, карбеноксолон, пенициллин G, салицилаты).

Двойная блокада РААС, вызванная одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена и алискиренсодержащих препаратов, ассоциировалась с повышенной частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Циметидин, замедляя метаболизм каптоприла в печени, повышает его концентрацию в плазме.

Гидрохлоротиазид

Индометацин и другие НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, а также поваренная соль могут снижать антигипертензивное действие препарата, особенно при артериальной гипертензии, сопровождающейся низкой активностью ренина, а также снижать всасываемость гидрохлоротиазида. У пациентов с факторами риска (пожилой возраст, гиповолемия, применение диуретиков, нарушение функции почек) одновременное применение НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ (включая каптоприл) может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности. Обычно нарушения функции почек в таких случаях бывают обратимыми. Следует периодически проверять функцию почек у пациентов, принимающих препарат Капозид и НПВС.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов, средств для общей анестезии, применяемых в хирургии (например, тубокурарина хлорида и галламина триэтиодида), поэтому может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Рекомендуются мониторинг и при возможности коррекция водно-электролитного баланса перед хирургическим вмешательством.

Гидрохлоротиазид снижает эффект применяющихся в терапевтических целях прессорных аминов (например, норэпинефрина) в отношении артерий, однако полностью не предотвращает его.

Анестетики и средства для премедикации следует применять в как можно более низких дозах. Если возможно, гидрохлоротиазид следует отменить за неделю до хирургического вмешательства.

Комбинация с нитратами, тиазидными диуретиками, верапамилом, бета-адреноблокаторами и другими антигипертензивными препаратами, ингибиторами МАО, ганглиоблокаторами, а также трициклическими антидепрессантами, снотворными и этанолом усиливает выраженность гипотензивного эффекта.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может иметь место замедление выведения ионов лития, повышение концентрации лития в сыворотке крови и, как следствие, усиление повреждающего действия на сердце и ЦНС. Кроме того, гидрохлоротиазид также увеличивает риск токсичности лития. При применении подобной комбинированной терапии следует проводить регулярный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками, усиливают диуретический эффект. Может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов, пробенецида и сульфинпиразона, поскольку гидрохлоротиазид может подавлять их действие.

Гидрохлоротиазид проявляет гиперурикемическое действие, поэтому может потребоваться коррекция антиурикозурических препаратов при одновременном применении.

Диазоксид усиливает гипергликемическое, гиперурикемическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков, поэтому следует контролировать концентрацию мочевой кислоты и глюкозы в сыворотке крови.

При одновременном применении гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина может потребоваться увеличение их доз, т.к. гидрохлоротиазид повышает концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении метилдопы возможно развитие гемолиза эритроцитов.

Колестирамин и колестипола гидрохлорид могут задерживать или снижать всасываемость гидрохлоротиазида.

Соли калия, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид и спиронолактон) и гепарин способствуют развитию гиперкалиемии.

Метенамин может снижать действие гидрохлоротиазида из-за повышения рН мочи.

Карбамазепин повышает риск развития симптоматической гипонатриемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

При сочетанном применении солей кальция и тиазидных диуретиков концентрация кальция в сыворотке крови может повышаться в связи с замедлением его выведения. Необходим контроль концентрации кальция в сыворотке крови и при необходимости коррекция его дозы.

Симптомы: резкое снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, летаргия (которая может прогрессировать в кому в течение нескольких часов), не сопровождающаяся нарушением водно-электролитного баланса и вызывающая лишь незначительное подавление функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Могут отмечаться раздражение слизистой оболочки и повышение сократительной активности ЖКТ.

Лечение: мероприятия для выведения из комы или состояния ступора; промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема препарата, введение 0.9% раствора натрия хлорида или других плазмозамещающих растворов, гемодиализ. При брадикардии или выраженных вагусных реакциях - введение атропина. Может быть рассмотрено применение искусственного водителя ритма. Перитонеальный диализ неэффективен для выведения каптоприла из организма.