Иновелон и Простерид

• в составе дополнительной терапии при лечении эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто у пациентов старше 4 лет.

• Лечение и контроль ДГПЖ, профилактика урологических осложнений с целью:
  • снижения риска острой задержки мочи;
  • снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в том числе трансуретральной резекции предстательной железы и простатэктомии.

• Лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения тока мочи и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ.
• В сочетании с альфа-адреноблокатором доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.

Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером) в равных дозах, запивая водой. Принимать во время еды. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельченную таблетку в половину стакана воды.

Терапию руфинамидом должен назначать специалист с опытом лечения эпилепсии.

Применение у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела менее 30 кг

Пациенты с массой тела менее 30 кг, не принимающие вальпроевую кислоту

Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу руфинамида можно повышать на 200 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сутки. Дозы до 3600 мг/сутки исследовались у ограниченного числа пациентов.

Пациенты с массой тела менее 30 кг, также принимающие вальпроевую кислоту

Т.к. вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида, то пациентам с массой тела менее 30 кг, принимающим одновременно вальпроевую кислоту, рекомендуется принимать руфинамид в меньшей максимальной дозе. Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью через 2 дня дозу руфинамида можно повышать на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сутки.

Применение у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 4 лет с массой тела более 30 кг

Лечение следует начинать с суточной дозы 400 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу руфинамида можно повышать на 400 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы, как указано в таблице ниже.

Дозы до 4000 мг/сутки (при массе тела 30-50 кг) или 4800 мг/сутки (масса тела более 50 кг) исследовались у ограниченного числа пациентов.

Отмена препарата

Отмену терапии руфинамидом следует проводить постепенно. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые два дня.

В случае пропуска одного или более приемов препарата требуется индивидуальная клиническая оценка случая.

Неконтролируемые открытые исследования продемонстрировали пролонгированный эффект препарата, длительность контролируемого исследования не превышала трех месяцев.

Применение у детей

Безопасность и эффективность руфинамида у детей младше 4 лет не установлена. Клинические данные отсутствуют.

Применение у пожилых пациентов

Информация о применении руфинамида у пожилых пациентов ограничена. Т.к. параметры фармакокинетики руфинамида не изменяются у пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Почечная недостаточность

Исследование у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показало, что коррекция дозы препарата не требуется у данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Исследования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат применяют с осторожностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение руфинамида противопоказано.

Обычная суточная доза: 1 таблетка (5 мг) внутрь, вне зависимости от приема пищи. Финастерид можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с альфа-адреноблокатором доксазозином.

Пациенты пожилого возраста. Изменение дозы не требуется, несмотря на некоторое замедление выведения у пациентов старше 70 лет.

У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин) коррекции доз не требуется, т.к. не выявлены изменения фармакокинетического профиля финастерида.

• гиперчувствительность к компонентам препарата и производным триазола;
• детский возраст до 4 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• тяжелая печеночная недостаточность (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести

• повышенная чувствительность к финастериду и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и применение препарата у женщин детородного возраста;
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Пациенты с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженным оттоком мочи должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии; с осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью и лицам пожилого возраста.

Клиническая программа разработки руфинамида включала более 1900 пациентов с различными типами эпилепсии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, головокружение, повышенная утомляемость и сонливость. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто были сонливость и рвота. Нежелательные реакции были в основном легкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований, отмечались в 8.2% случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, и в 0% случаев - у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата, были сыпь и рвота.

По результатам двойного слепого исследования нежелательные реакции у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, наблюдаемые чаще среди пациентов, принимавших руфинамид, чем в группе плацебо, приведены в таблице ниже и распределены в соответствии с классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) по частоте.

Частота возникновения определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) и нечасто (>≥1/1000 < 1/100).

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований

В исследовании РLESS в течение 4 лет оценивалась безопасность терапии у 1524 пациентов, принимавших финастерид, в сравнении с 1516 пациентами, принимавшими плацебо.

У 74 пациентов (4.9%) в группе финастерида терапия была прекращена в связи с возникновением побочных эффектов, связанных с препаратом, в сравнении с 50 пациентами (3.3%) в группе плацебо. 57 пациентов (3.7%) в группе принимавших финастерид и 32 пациента (2.1%) в группе плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с нарушением сексуальной функции, которые являлись наиболее часто выявляемыми побочными эффектами.

Единственными клиническими нежелательными реакциями, которые рассматривались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с препаратом, и частота возникновения которых при приеме финастерида составляла более 1% и превышала таковую при приеме плацебо в течение 4 лет исследования, были явления, связанные с нарушением сексуальной функции, болезненность грудных желез и кожная сыпь.

В первый год лечения нарушение сексуальной функции было выявлено у 8.1% пациентов в группе принимавших финастерид и 3.7% в группе плацебо; снижение либидо - у 6.4% и 3.4%; и нарушение эякуляции - 0.8% и 0.1% соответственно. При применении финастерида на 2-4 годах исследования частота возникновения вышеперечисленных побочных эффектов у пациентов, принимавших финастерид, достоверно не отличалась от таковой у пациентов, принимавших плацебо.

Суммарная частота побочных эффектов в течение 2-4 лет исследования составила: нарушение сексуальной функции (5.1% в группе финастерида и 5.1% в группе лацебо), снижение либидо (2.6% в обеих группах), нарушение эякуляции (0.2% и 0.1% соответственно). В течение 1 года уменьшение объема эякулята было выявлено у 3.7% и 0.8% в группе финастерида и плацебо соответственно; а в течение 2-4 лет исследования - 1.5% и 0.5% соответственно. В течение 1 года сообщалось также об увеличении грудных желез (0.5% и 0.1% соответственно), болезненности в области грудных желез (0.4% и 0.1% соответственно) и кожной сыпи (0.5% и 0.2% соответственно). На протяжении 2-4 лет суммарная частота данных явлений составила: увеличение грудных желез (1.8% и 1.1% соответственно), болезненность в области грудных желез (0.7% и 0.3% соответственно), кожная сыпь (0.5% и 0.1% соответственно).

В 7-летнем плацебо-контролируемом исследовании, в которое было включено 18882 здоровых мужчины, по результатам проведенной пункционной биопсии (у 9060 мужчин) рак предстательной железы был выявлен у 18.4% пациентов, получавших финастерид, и у 24.4% пациентов, получавших плацебо. У 280 мужчин (6.4%) в группе пациентов, принимавших финастерид, и 237 мужчин (5.1%) в группе плацебо был выявлен рак предстательной железы, который оценивался по результатам пункционной биопсии в 7-10 баллах по шкале Глисона. Дополнительный анализ позволил предположить, что увеличение частоты рака высокой степени злокачественности, наблюдаемое в группе пациентов, принимавших финастерид, может объясняться диагностическими погрешностями, связанными с влиянием препарата на объем предстательной железы. Приблизительно в 98% всех диагностированных случаев рака опухоль была классифицирована в момент постановки диагноза как интракапсулярная стадия Т1 или Т2. Клиническая значимость результатов, касающихся рака предстательной железы 7-10 баллов по шкале Глисона, в данном исследовании неизвестна.

В исследовании МТОРS профиль безопасности и переносимости терапии при комбинированном лечении финастеридом в дозе 5 мг/сут и доксазозином 4 мг или 8 мг в сут был сравним с безопасностью и переносимостью каждого из указанных средств в отдельности.

Во время 4-6-летнего плацебо-контролируемого исследования МТОРS с использованием активного препарата в качестве контроля, проводимого с участием 3047 мужчин, было зафиксировано 4 случая рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид, и ни одного случая у мужчин, не принимавших финастерид. Во время 4-летнего плацебо-контролируемого исследования РLESS, проводимого c участием 3040 мужчин, было зафиксировано 2 случая рака грудной железы у мужчин, получавших плацебо, и ни одного случая у мужчин, принимавших финастерид. В ходе 7-летнего плацебо-контролируемого исследования РСРТ (Рrostate Cancer Prevention Trial "Исследование по предупреждению рака предстательной железы"), проводимого с участием 18882 мужчин, был зафиксирован 1 случай рака грудной железы у мужчины, принимавшего финастерид, и 1 случай рака грудной железы у мужчины, получавшего плацебо. Были получены пострегистрационные сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид. Связь между долгосрочным приемом финастерида и возникновением неоплазии грудной железы у мужчин в настоящее время не установлена.

Пострегистрационный опыт применения

Поскольку сообщения о данных реакциях поступали на принципах добровольности, по популяции неизвестного размера, не всегда существует возможность достоверной оценки их частоты или установления причинно-следственной связи с воздействием препарата.

При пострегистрационном применении выявлены следующие нежелательные реакции:

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, включая отек губ, языка, гортани и лица.

Нарушения психики: депрессия, снижение либидо, которое может продолжаться после прекращения лечения.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая может продолжаться после прекращения лечения; болезненность яичек, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости нормализовывалось или улучшалось.

Со стороны лабораторных показателей: при оценке концентрации ПСА следует принимать во внимание снижение его концентрации у пациентов, принимающих финастерид. Других различий в уровнях стандартных лабораторных показателей между группами пациентов, получавших финастерид и плацебо, не наблюдалось.

Механизм действия

Руфинамид является противоэпилептическим средством, механизм действия которого обусловлен регулированием активности натриевых каналов за счет продления их неактивного состояния. Руфинамид проявляет противоэпилептическую активность на различных животных моделях эпилепсии.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность была установлена в ходе двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования при приеме в дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с адекватно не контролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Пациенты обоего пола в возрасте от 4 до 30 лет включались в исследование при условии приема сопутствующих (от одного до трех) противоэпилептических препаратов (ПЭП), а также при наличии не менее 90 эпилептических приступов в месяц.

Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трем первичным критериям эффективности: снижение общей частоты приступов за 28 дней (на 35.8 % в группе руфинамида против 1.6 % в контрольной группе), снижение частоты тонико-клонических приступов (на 42.9 % в группе руфинамида против 2.2 % в контрольной группе) и улучшение глобальной оценки тяжести приступов (на 32.2 % в группе руфинамида против 14.5 % в контрольной группе).

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико-клонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.

Финастерид является синтетическим 4-азастероидным соединением, конкурентным и специфическим ингибитором изоэнзима II типа стероидной 5-α-редуктазы, преобразующей тестостерон в активный андроген 5-α-дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе. Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости потока мочи и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы.

Финастерид не обладает сродством к андрогенным рецепторам. Он не оказывает значимого влияния на липидный профиль (т.е. общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) и минеральную плотность костной ткани. Финастерид не оказывает влияния на содержание в крови кортизола, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона и тироксина в сравнении с плацебо.

Однократный прием финастерида в дозе 5 мг приводит к быстрому снижению концентрации ДГТ в сыворотке крови с достижением максимального эффекта через 8 ч. Несмотря на то, что концентрация финастерида в плазме крови подвергается колебаниям на протяжении 24 ч, концентрация ДГТ остается постоянной. Это означает, что концентрация финастерида в плазме крови напрямую не связана с концентрацией ДГТ в плазме крови.

У пациентов с ДГПЖ, которые получали финастерид в дозе 5 мг в сутки в течение 4 лет, наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация простат-специфического антигена (ПСА) по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА. сохранялось до 4 лет. Содержание тестостерона в крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

При применении финастерида в течение 7-10 дней у пациентов перед простатэктомией произошло снижение концентрации ДГТ в ткани предстательной железы приблизительно на 80% и увеличение концентрации тестостерона в ткани предстательной железы в 10 раз по сравнению с концентрацией до начала лечения. Установлено, что длительное (более 4 лет) применение финастерида у пациентов с ДГПЖ и умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания на 51% снижало вероятность хирургических вмешательств (трансуретральная резекция предстательной железы или простатэктомия) и острой задержки мочеиспускания, требующей катетеризации, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости тока мочи и улучшением симптоматики.

У пациентов, принимавших финастерид в течение 3 месяцев и достигших уменьшения объема предстательной железы приблизительно на 20%, при прекращении лечения объем предстательной железы возвращался к прежним размерам через 3 месяца.

Таким образом, финастерид способствует уменьшению размеров увеличенной предстательной железы, повышает скорость потока мочи и уменьшает симптомы, связанные с ДГПЖ.

Всасывание

Максимальные концентрации руфинамида в плазме крови достигались примерно через 6 часов после его приема. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приема пищи, максимальная концентрация руфинамида в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) не повышались строго пропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приема препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34%, а C_max- на 56%.

Распределение

Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34%. При этом примерно 80% руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственного взаимодействия путем вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

Метаболизм

Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом.

Способность действовать in vitro как конкурентный или необратимый ингибитор следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 or CYP4A9/11-2, была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6-10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приеме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (т.е. автоиндукция метаболизма отсутствует).

Радиоизотопные исследования с участием трех здоровых добровольцев показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80%), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15%. Почечная экскреция была основным путем выведения активного вещества (примерно 84.7 % от принятой дозы препарата).

Линейность/Нелинейность

Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние пола. Популяционное фармакокинетическое моделирование использовалось для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида. Результаты этого исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида.

Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30% при проведении сеанса гемодиализа после приема руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Иновелон не рекомендуется, а при легкой и умеренной степени печеночной недостаточности препарат применяют с осторожностью.

Дети. Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела. Исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 2 лет не проводились.

Пожилые пациенты. При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция финастерида из ЖКТ завершается через 6-8 ч после приема внутрь.

Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида в небольших количествах. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, он обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме в дозе 5 мг/сут финастерид обнаруживается также в семенной жидкости. Содержание финастерида в семенной жидкости было в 50-100 раз меньше дозы финастерида (5 мг), которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Выявлены 2 метаболита, обладающих слабой угнетающей активностью в отношении 5-альфа-редуктазы.

Выведение

T_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч. У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками); 57% - через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом T_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний T_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, и, следовательно, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалось у пациентов с нарушением функции почек.

При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме экскретируется почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Показатели фармакокинетики финастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не исследованы.

Беременность

Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом

Частота возникновения пороков развития у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков около 3%). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших комбинированную терапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков.

Более того, эффективная противоэпилептическая терапия не должна прерываться, так как обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода.

Риски, связанные с руфинамидом

Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного воздействия, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием препарата на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют.

Учитывая эти данные, руфинамид применяют во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения руфинамидом. Врачу следует удостовериться в том, что пациентка использует подходящие методы контрацепции, а при применении пероральных контрацептивов, в том, что дозы их компонентов являются адекватными при данной клинической ситуации.

Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли руфинамид с грудным молоком у человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью руфинамида.

Фертильность

Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.

Применение финастерида противопоказано при беременности и у женщин детородного возраста.

В связи со способностью ингибиторов 5-альфа-редуктазы II типа, в т.ч. финастерида, подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, при применении у беременных могут возникать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Финастерид не показан для применения у женщин. Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет.

Эпилептический статус

Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида. Эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20% случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, то следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.

Отмена терапии руфинамидом

Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов на отмену лечения. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.

Реакции со стороны центральной нервной системы

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений в этой популяции. Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжелого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS синдром (лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; однако обычно у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденопатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печеночных» тестов и гематурию. В связи с вариабельностью клинических проявлений этого синдрома могут появляться признаки и симптомы поражения других органов и систем, не указанные в этой инструкции.

Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить прием руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приема руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.

Укорочение QT интервала

В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QT интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QT (например, пациентам с врожденным синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Во время применения женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать меры контрацепции. Врач должен подобрать подходящий контрацептив и, с учетом индивидуальной клинической ситуации пациентки, определить надежность пероральных контрацептивов или дозы компонентов оральных контрацептивов.

Суицидальные мысли

Суицидальные мысли и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления и при применении руфинамида.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Прием руфинамида может вызывать головокружение, сонливость и нечеткость зрительного восприятия. В зависимости от индивидуальной чувствительности, руфинамид может оказать от незначительного до существенного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы

До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА проводился мониторинг содержания ПСА и результатов исследований биопсии предстательной железы. Было установлено, что применение финастерида, по-видимому, не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии финастеридом рекомендуется проводить ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Определение сывороточного ПСА также используется для выявления рака предстательной железы. В целом, исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При определении концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл дальнейшее обследование пациента необходимо. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без данного заболевания может совпадать в значительной степени, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения финастеридом. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид вызывает уменьшение концентрации сывороточного ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ, даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо принимать во внимание при оценке содержания ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, так как снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение возможно предвидеть при любом диапазоне значений концентрации ПСА, хотя оно может отличаться у конкретных пациентов. У принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения препаратом. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема финастерида.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Данный показатель остается постоянным даже под влиянием приема препарата Простерид . Если для диагностики рака предстательной железы используется процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Влияние на лабораторные показатели

Концентрация ПСА. Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациента и объемом предстательной железы, а объем предстательной железы, в свою очередь, зависит от возраста пациента. При определении концентрации ПСА следует учитывать, что данный показатель снижается у пациентов, принимающих финастерид. У большинства пациентов быстрое снижение содержания ПСА наблюдается в первые месяцы терапии, после чего происходит его стабилизация на новом уровне, который обычно составляет приблизительно половину значения, измеренного до начала терапии. В связи с этим, у пациентов, принимающих финастерид в течение 6 и более месяцев, следует удваивать значение концентрации ПСА для сопоставления ее с нормальными показателями у мужчин, не принимающих финастерид.

Контакт с финастеридом связан с риском тератогенного эффекта для плода мужского пола

Беременные женщины, а также женщины детородного возраста должны избегать контакта с измельченными или утратившими целостность таблетками препарата Простерид из-за возможности абсорбции финастерида, в связи с высоким риском тератогенного эффекта для плода мужского пола. Таблетки препарата Простерид покрыты пленочной оболочкой, что предотвращает контакт с активным действующим веществом при условии, что таблетки не измельчены и не утратили целостность.

Рак грудной железы у мужчин

В связи с тем, что были получены пострегистрационные сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид, лечащий врач должен немедленно сообщить о любых изменениях в грудной железе пациента, таких как припухлость, увеличение грудных желез, неприятные ощущения в них, выделения из соска.

Изменения настроения и депрессия

Указано, что изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения, наблюдались у пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг.

Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики, при ее появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.

Влияние других лекарственных средств на руфинамид

Другие ПЭП

Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.

У пациентов, получающих терапию руфинамидом и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (< 30 кг). Поэтому, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинают прием вальпроевой кислоты.

Добавление или отмена этих лекарственных препаратов или изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.

Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.

Влияние руфинамида на другие лекарственные средства

Другие ПЭП

Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного пероралыюго контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC_0-24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались, в среднем, на 22% и на 14% соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.

Изоферменты цитохрома Р450

Руфинамид метаболизируется путем гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие, опосредованное ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятно.

Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и, поэтому может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта - слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55% после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки. Экспозиция триазолама понижалась на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции.

Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.

Исследование взаимодействия, проведенное на здоровых добровольцах, не выявило влияния руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина, субстрата изофермента CYP1А2.

Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем.

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими лекарственными средствами не выявлено.

Финастерид, по-видимому, не оказывает значимого влияния на систему цитохрома Р450 и метаболизм лекарственных средств, связанных с данной системой. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.

Несмотря на отсутствие специальных исследований лекарственного взаимодействия, в клинических исследованиях финастерид применялся совместно с ингибиторами АПФ, парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, нитратами в различных лекарственных формах, диуретиками, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, гиполипидемическими средствами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, НПВП, производными хинолона и бензодиазепинов без какого-либо клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Максимальная однократная доза финастерида 400 мг, а также ежедневный прием 80 мг на протяжении 3 месяцев не вызывали развития побочных реакций. При передозировке нет необходимости в проведении специфического лечения.