Инсиво и Ребелсас

Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

• ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С;
• ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином, в т.ч. имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Препарат Ребелсас показан для применения у взрослых пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения контроля гликемии:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в комбинированном применении с другими гипогликемическими лекарственными препаратами.

Лечение препаратом Инсиво должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Режим дозирования

Внутрь по 2 (две) таблетки 375 мг (750 мг суммарно) 3 (три) раза в день (каждые 8 часов) или по 3 (три) таблетки 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день во время еды. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2250 мг). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять. Прием препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Инсиво, если от запланированного времени приема прошло менее 6 часов, пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее. Если от запланированного времени приема прошло более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику. Эта рекомендация основана на том, что период полувыведения телапревира составляет примерно 4 часа, а рекомендуемый междозовый интервал - 12 часов.

Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация препаратов должна применяться в течение первых 12 недель терапии (см. Рисунок 1).

Пациенты, у которых в крови не выявлено наличия рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК ВГС) на 4-ой и 12-ой неделях лечения, должны продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 12-и недель. Общая продолжительность лечения при этом составляет 24 недели.

Пациенты, у которых в крови обнаруживается РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, должны продолжить терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Для всех пациентов с циррозом печени независимо от того, была ли выявлена РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, требуется продолжение терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-й и 12-й неделях. Необходимо принимать во внимание, что отсутствие в анализе крови РНК ВГС может быть связано с тем, что содержание РНК ВГС находится ниже предела количественного определения в данном исследовании. Это может приводить к необоснованному сокращению терапии и, как следствие, к повышению процента рецидивов. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует прекратить.

Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имевщих частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация должна применяться в течение первых 12 недель терапии, после чего необходимо продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-ой и 12-ой неделях лечения. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

Все больные

У пациентов с РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 4-ой или 12-ой неделях лечения рекомендуется отменить терапию телапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (см. табл. 2).

Таблица 2. Руководство по прекращению лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина¹

¹Это руководство не применимо в том случае, если перед началом лечения была проведена предварительная фаза лечения с применением пэгинтерферона альфа и рибавирина для того, чтобы выявить пациентов с отсутствием вирусологического ответа.

²Лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

У пациентов с отсутствием вирусологического ответа в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных тестов на определение РНК ВГС между 4-ой и 12-ой неделями лечения. В том случае, если концентрация РНК ВГС превышает 1000 МЕ/мл, лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

Пациентам, которым назначен 48-недельный курс лечения, следует прекратить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в том случае, если на 24-ой или 36-ой неделях лечения у них была обнаружена РНК ВГС.

Критерии коррекции дозы, прерывания, отмены и возобновления приема пэгинтерферона альфа и рибавирина указаны в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

В настоящее время нет данных о применении телапревира у пациентов с ВГС с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин). У РНК ВГС-негативных добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени не было отмечено клинически значимого изменения концентрации телапревира в крови. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы телапревира у пациентов с нарушением функции почек.

Клинические данные о применении препарата Инсиво у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Применение рибавирина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (см. инструкцию по применению рибавирина).

Нарушение функции печени

Препарат Инсиво не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы B или C, ≥ 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) или с декомпенсированным циррозом печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера).

Больным с легким нарушением функции печени (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Инсиво не требуется.

См. также инструкцию по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа. Оба препарата противопоказаны пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (≥ 6 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пожилые больные

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у больных старше 65 лет.

Дети

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Инсиво у детей младше 18 лет отсутствуют.

Препарат Ребелсас принимают внутрь 1 раз/сут, натощак, в любое время суток. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой (половина стакана воды, что эквивалентно 120 мл). Таблетки не следует делить, измельчать или разжевывать, т.к. неизвестно, влияет ли это на всасывание семаглутида.

Пациенты должны подождать не менее 30 мин перед приемом пищи или напитков, или приемом других пероральных лекарственных препаратов. Несоблюдение данного условия приведет к снижению всасывания семаглутида (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика").

Начальная доза препарата Ребелсас составляет 3 мг 1 раз/сут в течение одного месяца. Через 1 месяц применения дозу следует увеличить до 7 мг 1 раз/сут. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после, как минимум, 1 месяца применения в дозе 7 мг 1 раз/сут дозу можно увеличить до поддерживающей - 14 мг 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Ребелсас составляет 14 мг 1 раз/сут. Прием двух таблеток по 7 мг для достижения эффекта дозировки 14 мг не изучался и поэтому не рекомендуется.

Информация о переходе между семаглутидом для перорального применения и для п/к введения представлена в разделе "Фармакокинетика".

При применении препарата Ребелсас в комбинации с метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом терапию метформином и/или ингибитором SGLT2 или тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

При применении семаглутида в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Для коррекции дозы препарата Ребелсас не требуется самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения семаглутидом и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата пропущенную дозу дополнительно принимать не нужно, следует продолжить прием препарата в обычном режиме на следующий день.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата Ребелсас у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой стадией почечной недостаточности ограничен. Препарат противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Ребелсас у таких пациентов противопоказано (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети и подростки

Применение препарата Ребелсас у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

• гиперчувствительность к телапревиру или любому вспомогательному веществу препарата;
• безопасность и эффективность телапревира у пациентов до 18 лет и старше 65 в настоящее время не установлена. Поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные;
• препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс);
• препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с антиаритмическими препаратами Ia, Ic или III класса, за исключением лидокаина для в/в введения;
• препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, т.к.это может сопровождаться потерей эффекта препарата Инсиво.

Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво, перечислены в Таблице 1. (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 1. Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Противопоказания к применению препаратов рибавирин и пэгинтерферон альфа:

Поскольку препарат Инсиво применяется только в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа,то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии, в т.ч.:

• комбинированная терапия не должна назначаться во время беременности и в период лактации;
• комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤50);
• комбинированная терапия не должна назначатьсяпациентам стяжелым нарушением функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).

Полный список препаратов, которые нельзя назначать одновременно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Препарат Инсиво должен применяться с осторожностью

1. При удлинении интервала QT:

• с врожденным удлинением интервала QT;
• с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
• с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
• с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
• нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых незначительно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).

2. При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).

3. При одновременном приеме с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином, и репаглинидом).

• гиперчувствительность к семаглутиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа.

Противопоказано применение препарата Ребелсас у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности и/или из-за ограниченного опыта:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

С осторожностью

Препарат Ребелсас рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе (см. раздел "Режим дозирования").

При приеме препарата Инсиво следующие нежелательные реакции возникали с частотой ≥1%: анемия (частота ≥ 5%), сыпь (≥ 5%), тромбоцитопения, лимфопения, зуд (≥ 5%), тошнота (≥ 5%), диарея (≥ 5%). Важно отметить, что из-за необходимости приема препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вызываемые этими препаратами нежелательные реакции также могут иметь место (см. инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина).

Данные о безопасности применения препарата Инсиво, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (менее 1/10000).

Инфекции и паразитарные заболевания: частые - кандидоз ротовой полости.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - крапивница; редкие - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частые - гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - подагра.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - обморок.

Нарушение со стороны органов зрения: нечастые - ретинопатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия; частые - извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд; нечастые - проктит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - зуд, сыпь; частые - экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь; нечастые - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами.

Общие расстройства: нечастые - периферический отек.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: частые - гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности, увеличение концентрации общего холестерина; нечастые - увеличение концентрации креатинина в крови.

Следует отметить, что к 24-ой неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-ой недели комбинированной терапии.

Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель, и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Было показано, что профиль безопасности препарата Инсиво одинаков как при приеме по 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день так и при приеме по 750 мг (2 таблетки по 375 мг) каждые 8 часов.

Сыпь

Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены препарата Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30% поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макулопапулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приема комбинированной терапии. См. раздел "Особые указания" по мониторингу сыпи и правилам отмены Инсиво, рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Пациенты с сыпью легкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако, прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.

Анемия

Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2–3% пациентов, получавших телапревир.

Аноректальный синдром

Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.

Нежелательные побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин

Нижеперечисленные нежелательные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Частота встречаемости данных нежелательных реакций и их связь с приемом препарата не установлена, поскольку информация данных нежелательных побочных реакциях получена из спонтанных сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота не установлена - полиморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны выделительной системы: частота не установлена - преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без нее, мочекислая нефропатия.

Краткий отчет по профилю безопасности

В 10 КИ IIIa фазы 5707 пациентов получали семаглутид (препарат Ребелсас ) в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Продолжительность лечения варьировалась от 26 недель до 78 недель. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (НР) во время КИ являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 1 приведены НР, выявленные во всех исследованиях IIIa фазы у пациентов с СД2 (описаны в разделе "Фармакологическое действие"). Частота встречаемости данных НР основана на объединенных исследованиях фазы IIIа, за исключением исследования СС исходов.

НР распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе частота развития НР представлена по снижению степени тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции из контролируемых исследований фазы IIIа

^a Гипогликемия, определяемая как концентрация глюкозы крови <3.0 ммоль/л или <54 г/дл.

^b Осложнения диабетической ретинопатии, включающие: необходимость в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимость в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияние в стекловидное тело, развитие слепоты (нечасто), связанной с СД. Частота основана на исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения, но нельзя исключать, что риск выявленных осложнений диабетической ретинопатии также относится к препарату Ребелсас .

Описание отдельных НР

Гипогликемия

Тяжелая гипогликемия, в основном, наблюдалась при применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (<0.1% пациентов, <0.001 явлений/пациенто-год) или с инсулином (1.1% пациентов, 0.013 явлений/пациенто-год). Всего несколько эпизодов (0.1% пациентов, 0.001 явлений/пациенто-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с ПГГП, за исключением производных сульфонилмочевины.

НР со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Ребелсас у пациентов отмечалась тошнота (15%), диарея (10%) и рвота (7%). Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. НР стали причиной преждевременного выбывания из КИ у 4% пациентов. Чаще всего о НР сообщалось в первые месяцы терапии.

Острый панкреатит, подтвержденный по результатам экспертной оценки, был зарегистрирован в исследованиях IIIа фазы при применении семаглутида (<0.1%) и препарата сравнения (0.2%). В исследовании СС исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0.1% при применении семаглутида и 0.2% при применении плацебо (см. раздел "Особые указания").

Осложнения диабетической ретинопатии

В 2-летнем КИ с применением семаглутида для п/к введения были изучены 3297 пациентов с СД2 и высоким СС риском, длительным стажем СД и неадекватным контролем гликемии. В данном КИ подтвержденные случаи диабетической ретинопатии развились у большего количества пациентов, получавших терапию семаглутидом для п/к введения (3.0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1.8%). Развитие событий наблюдалось у пациентов с уже выявленной диабетической ретинопатией, получавших терапию инсулином. Различия между видами терапии появлялись рано и сохранялись на протяжении всего исследования. Систематическая оценка осложнения диабетической ретинопатии была проведена только в исследовании СС исходов с применением семаглутида для п/к введения. В КИ препарата Ребелсас длительностью до 18 месяцев с участием 6352 пациентов с СД2 частота НР, связанных с диабетической ретинопатией, была сходной в группе препарата Ребелсас и препаратов сравнения (4.2% и 3.8% соответственно).

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к препарату Ребелсас . В конце КИ доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату Ребелсас в любой момент времени, была низкой (0.5%), и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Увеличение ЧСС

На фоне применения агонистов рецепторов ГПП-1 отмечалось увеличение ЧСС. В исследованиях препарата Ребелсас фазы IIIа наблюдались средние изменения ЧСС от 0 до 4 уд./мин относительно исходного уровня, равного 69-76 уд./мин.

Противовирусный препарат.

Механизм действия

Телапревир – ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)

При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1B значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) по отношению к ВГС дикого типа составило 0.354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC₅₀ по отношению к вирусу подтипа 1A, которое составило 0.28 мкМ.

Резистентность

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона – сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/Tи A156Sобеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (>25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Перекрестная резистентность (устойчивость)

Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS34AВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в т.ч. в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC_0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21% соответственно. Концентрация АпоB48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30% соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых КИ фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход. В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% - 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% - 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, ИМТ, длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 0.9%, 1.2% и 1.4% по сравнению с 0.3% в группе плацебо (p<0.001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 0.9 ммоль/л, 1.5 ммоль/л и на 1.8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.2 ммоль/л в группе плацебо (p=0.003, p<0.001, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.7 кг против снижения на 1.4 кг в группе плацебо (p<0.001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка - анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.3% против снижения на 0.9%, соответственно (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.0% и на 1.3% по сравнению со снижением на 0.8% на терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1.2 ммоль/л и на 1.7 ммоль/л соответственно по сравнению с 0.9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.05, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2.2 кг и на 3.1 кг против снижения на 0.6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг, лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции или плацебо 1 раз/сут (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка - анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.2% по сравнению со снижением на 1.1% в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p<0.0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 2.0 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4.4 кг против снижения на 3.1 кг в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p=0.0003) и по сравнению со снижением на 0.5 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1.8 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 1.0% по сравнению с 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.5 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.05).

На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.4 кг по сравнению со снижением на 0.9 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут) или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60% соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас 1 раз/сут и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг соответственно (p<0.001). Шанс достижения целевого значения HbA_1c <7% для гибкой дозы препарата Ребелсас 1 раз/сут был в 4.4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2.6 кг в сравнении со снижением на 0.7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.001).

Семаглутид (препарат Ребелсас ) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 0.6%, на 0.9% и на 1.3% по сравнению с 0.1% в группе плацебо (p<0.0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.1 ммоль/л и на 1.3 ммоль/л соответственно, по сравнению с увеличением на 0.3 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1.4 кг, на 2.4 кг и на 3.7 кг против снижения на 0.4 кг в группе плацебо (p<0.05, p<0.001, p<0.001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг 1 раз/сут или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56.5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11.1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17.1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15.3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14.9 лет, средний ИМТ составлял 32.3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11.7% и 36.1% пациентов соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3.8%) при применении семаглутида и 76 (4.8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0.79 (0.57, 1.11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас (p<0.001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0.9% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2.3% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0.8% случаев при применении семаглутида и 1.0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1.4% пациентов в группе семаглутида и у 2.8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

Фармакокинетика телапревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. Телапревир назначался внутрь во время еды по 3 (три) таблетки по 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приеме только телапревира.

Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Всасывание

При приеме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация телапревира в плазме (С_max) достигается через 4–5 часов. Исследования in vitro на клетках человека Caco-2 показали, что телапревир является субстратом P-гликопротеина.

Площадь под кривой "концентрация-время" телапревира в равновесном состоянии в интервале 0–24 ч. (AUC_24h,ss) была одинаковой не зависимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1250 мг 2 раза в день) приема.

Концентрация телапревира увеличивалась на 20% при одновременном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Препарат Инсиво следует принимать во время еды, т.к. при приеме телапревира натощак площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уменьшалась на 73%, на 26% при одновременном приеме препарата с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал) и на 39% при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи нормальной калорийности.

Распределение

Телапревир на 59%–76% связывается с белками плазмы, в основном с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. После приема внутрь кажущийся объем распределения составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72.2%.

Метаболизм

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приеме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по α-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдокеторедуктаз показали, что эти и, возможно, другие редуктазы также ответственны за метаболизм телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6 in vitro нет. In vitro не обнаружено индукции телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Тем не менее, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Исследования in vitro показали, что телапревир не является ингибитором UGT1A9 или UGT2B7. Исследования in vitro рекомбинантного UGT1A3 показали, что телапревир может ингибировать этот фермент. Клиническое значение этого явления неясно, так как одновременный прием телапревира с одной дозой бупренорфина, частичного субстрата UGT1A3, здоровыми взрослыми добровольцами не приводил к увеличению системного воздействия бупренорфина. In vitro не обнаружено ингибирования телапревиром алкогольдегидрогеназы.

Транспортные белки

Согласно данным исследований in vitro телапревир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (OCT) OCT2, или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы 750 мг ¹⁴C-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90% общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82%, в выдыхаемом воздухе – 9% и в моче – 1%. Соотношение неизмененного ¹⁴C-меченного телапревира и VRT-127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31.8% и 18.7%, соответственно.

После приема внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32.4 л с индивидуальной вариабельностью 27.2%. Средний период полувыведения после приема внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4–4.7 ч.

Линейность

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приема внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

Особые группы пациентов

Дети

В настоящий момент данных о применении препарата Инсиво у детей и подростков до 18 лет нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приема разовой дозы 750 мг. Средние значения максимальной концентрации (С_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира были выше на 10% и 21% соответственно, по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Телапревир в основном метаболизируется в печени. Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 15% у больных с легким нарушением функции печени (класс А, 5 – 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 46% у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7 – 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Влияние пола

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови.

Пожилые пациенты

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у пациентов старше 65 лет.

Всасывание

Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным Т_1/2 уменьшает суточные колебания экспозиции.

Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. C_max семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 ч после применения препарата. C_ss препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата 1 раз/сут. У пациентов с СД2 средние C_ss составляли приблизительно 6.7 нмоль/л и 14.6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1.7 и 22.7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3.7 и 41.3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введенной дозе.

Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке.

Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.

Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания.

Распределение

У пациентов с СД2 расчетный абсолютный V_d составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).

Выведение

Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.

С Т_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0.04 л/ч.

Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением

Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг 1 раз/сут сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0.5 мг для п/к введения 1 раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1.0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.

Пол. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.

Расовая и этническая принадлежность. Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут.

Заболевание верхних отделов ЖКТ. Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид 1 раз/сут. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

Беременность и требования к контрацепции

Телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных. Поскольку препарат Инсиво назначается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку препарат Инсиво принимается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин. Следует использовать минимум два эффективных метода контрацепции во время лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин и в течение 6 месяцев после его завершения.

Лечение можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом лечения. Тест на отсутствие беременности следует проводить ежемесячно в период комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения.

Применение препарата Инсиво одновременно с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, снижает системное воздействие этинилэстрадиола. Поскольку гормональные контрацептивы в период лечения препаратом Инсиво могут быть ненадежны, то пациенты-женщины, способные к деторождению, должны пользоваться двумя другими эффективными негормональными методами контрацепции в период проведения комбинированной терапии, включающей препарат Инсиво, и в течение 2 месяцев после последнего приема Инсиво. Например, можно использовать мужской презерватив со спермицидным гелем ИЛИ женский презерватив со спермицидным гелем (не оба одновременно), диафрагму со спермицидным гелем, колпачок на шейку матки со спермицидным гелем. Через 2 месяца после завершения лечения препаратом Инсиво можно возобновить прием гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, как один из двух необходимых эффективных методов контрацепции, однако следует учитывать рекомендации, приводимые в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Пациенты-мужчины, чьи партнерши беременны, должны использовать презерватив для минимизации воздействия рибавирина на партнершу.

Лактация

Неизвестно, выводится ли телапревир с грудным молоком женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Инсиво на грудных детей до начала лечения следует прекратить кормление грудью (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. В связи с этим применение семаглутида во время беременности противопоказано. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Лечение семаглутидом следует прекратить, как минимум, за 2 месяца до планируемой беременности по причине длительного периода полувыведения (см. раздел "Фармакокинетика").

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид, натрия салкапрозат и/или его метаболиты проникали в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять препарат Ребелсас в период грудного вскармливания.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Препарат Инсиво следует применять только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в противном случае лечение будет неэффективно. Дозу препарата Инсиво нельзя снижать, так как это может привести к неэффективности терапии.

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Перед началом применения препарата Инсиво следует изучить инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Клинических данных о применении препарата Инсиво у пациентов, не имевших эффекта терапии, включавшей ингибитор протеазы NS3-4A ВГС, или о повторном применении препарата Инсиво нет.

Если требуется прекратить применение препарата Инсиво из-за возникновения серьезных нежелательных побочных реакций на препарат или недостаточного вирусологического ответа, то впоследствии возобновлять лечение препаратом Инсиво нельзя.

Сыпь

На фоне лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин были зафиксированы тяжелые формы кожных реакций (в том числе токсический эпидермальный некролиз), потенциально способные создать угрозу жизни пациента или привести к летальному исходу. Летальные исходы наблюдались у пациентов с прогрессирующей сыпью, сопровождающейся системными проявлениями, продолжающих получать телапревир в составе комбинированной терапии после обнаружения сыпи тяжелой степени.

Случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона были отмечены менее чем у 0.1% пациентов. Во всех случаях сыпь разрешалась после прекращения терапии. Пациент должен быть проинформирован о вероятности развития тяжелой сыпи и необходимости консультации с лечащим врачом при появлении новых высыпаний или усиления степени тяжести уже имеющейся сыпи.

В таблице 4 приведены рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции

Таблица 4. Рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции сыпи.

Нельзя возобновлять лечение препаратом Инсиво снова после его отмены. См. также информацию о развитии кожных реакций в инструкциях по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Анемия

При применении препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышается частота возникновения анемии, в том числе тяжелой степени. Рекомендуется контролировать концентрацию гемоглобина перед началом и во время терапии.

См. рекомендации по изменению дозирования рибавирина для пациентов с анемией в инструкции по применению рибавирина. В случае отмены рибавирина в связи с развитием анемии также следует отменить терапию телапревиром. При отмене телапревира в связи с развитием анемии пациенты могут продолжать лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа в течение назначенного срока. Лечение рибавирином можно возобновить согласно рекомендации инструкции по применению рибавирина. Нельзя уменьшать дозу телапревира и возобновлять лечение телапревиром в случае его отмены.

Лекарственные взаимодействия

Список препаратов, которые нельзя принимать одновременно с препаратом Инсиво из-за возможных угрожающих жизни неблагоприятных явлений, значительных лекарственных взаимодействий или потери терапевтического эффекта препарата Инсиво, приведен в разделе "Противопоказания". Другие известные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия описаны в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью применять телапревир одновременно с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином и репаглинидом).

Удлинение интервала QT

следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инсиво с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и увеличивающими интервал QT, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролимус, салметерол. Следует избегать одновременного назначения домперидона и телапревира. Поскольку телапревир также является субстратом изофермента CYP3A, он может ингибировать метаболизм этих препаратов. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В случае, если одновременное назначение телапревира и таких препаратов является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Нежелательно назначать препарат Инсиво пациентам, имеющим врожденное удлинение интервала QT или врожденное удлинение интервала QT в семейном анамнезе. В том случае, если назначение телапревира таким пациентам является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Препарат Инсиво следует с осторожностью назначать следующим группам пациентов:

• с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
• с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
• с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
• нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых не сильно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).

Электролитные нарушения (такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия) подлежат контролю и при необходимости - коррекции до начала и на всем протяжении терапии препаратом Инсиво.

Лабораторные показатели

Наличие РНК ВГС следует контролировать на 4-й и 12-й неделях, а также в соответствии с клиническими показаниями.

У всех пациентов до начала комбинированного лечения с применением препарата Инсиво необходимо провести следующие лабораторные оценки: полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, концентрация электролитов, сывороточного креатинина, ТТГ (тиреотропного гормона), мочевой кислоты.

Ниже приведены рекомендованные исходные значения лабораторных показателей, при которых возможно начинать комбинированное лечение с применением препарата Инсиво:

• гемоглобин ≥ 12 г/дл (женщины); ≥ 13 г/дл (мужчины);
• тромбоциты ≥90 000/мм³;
• абсолютное число нейтрофилов >1500/мм³;
• адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ);
• расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
• концентрация калия ≥ 3,5 ммоль/л;
• альбумин >3,3 г/дл.

Проведение общих анализов крови (в т.ч. с анализом лейкоцитарной формулы) рекомендуется на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях, а далее по клиническим показаниям.

Биохимический анализ крови (концентрация электролитов, сывороточного креатинина, мочевой кислоты, печеночных ферментов, билирубина, ТТГ) рекомендуется проводить с той же частотой, что и общие анализы крови, или в соответствии с клиническими показаниями.

См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, включая требования к тестированию на беременность.

Недостаточный ответ на лечение

У пациентов с неудовлетворительным ответом на противовирусную терапию следует прекратить лечение.

Использование препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

Все клинические исследования 3 фазы проводились с использованием пэгинтерферона альфа-2а в комбинации с препаратом Инсиво и рибавирином. Данные по применению Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших лечение, отсутствуют, а данные по применению у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничены. У пациентов, ранее не получавших лечение, при проведении терапии пэгинтерфероном альфа-2а/рибавирином (n=80) или пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином (n=81) в комбинации с Инсиво в открытом исследовании, отмечена сопоставимая частота стойкого вирусологического ответа. Однако у пациентов, получавших терапию пэгинтерфероном альфа-2b, чаще наблюдалось увеличение вирусной нагрузки, и они реже соответствовали критериям сокращения общей продолжительности терапии.

Применение препарата Инсиво при лечении других генотипов ВГС

Не имеется достаточных клинических данных о лечении пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го генотипа. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го, не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность не была установлена в отношении пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе. См. также инструкцию по применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Нарушение функции печени

Применение препарата Инсиво у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С, >10 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным циррозом функции печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера) не изучалось. Поэтому применение телапревира у таких пациентов не рекомендуется.

Применение телапревира также не изучено у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемые дозы препарата Инсиво для этой категории пациентов не установлены. Поэтому назначение препарата Инсиво данной категории пациентов не рекомендуется.

См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, которые должны назначаться одновременно с препаратом Инсиво.

Трансплантация

Не имеется клинических данных относительно лечения препаратом Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациентов перед трансплантацией, в ближайшем перитрансплантационном периоде или перенесших трансплантацию ранее. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию или перенесших трансплантацию, не рекомендуется (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие", п. "Иммунодепрессанты").

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека)

Применение телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ было оценено в исследовании с участием 60 ВИЧ-инфицированных больных, при этом одна группа пациентов ранее не получала антиретровирусное лечение, другая группа получала антиретровирусную терапию с включением эфавиренза или комбинации атазанавира/ритонавира в сочетании с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и эмтрицитабином или ламивудином.

Профиль безопасности телапревира при лечении пациентов с ко-инфекцией, которые либо ранее не получали антиретровирусную терапию,либо ранее получали антиретровирусную терапию эфавирензом в комбинации с тенофовиром дизопроксил фумаратом и эмтрицитабином, был схож с профилем безопасности телапревира при лечении моно-инфицированных пациентов (только ВГС). У пациентов, получавших одновременно антиретровирусную терапию атазанавиром/ритонавиром и терапию против вируса гепатита С комбинацией препаратов телапревир/рибавирин/пэгинтерферон, наблюдалось кратковременное повышение концентрации билирубина на 2-й неделе лечения. Концентрация билирубина возвращалась к норме к 12-й неделе лечения. Через 12 недель после окончания исследования была продемонстрирована более высокая эффективность тройной схемы терапии с включением Инсиво, превышающая эффективность двойной терапии (ПЭГ-ИФН+РБВ).

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирусом гепатита В)

Не имеется данных о применении препарата Инсиво у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ.

Применение у детей

Препарат Инсиво не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Заболевания щитовидной железы

Во время комбинированного лечения, включающего препарат Инсиво, возможно повышение в крови концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), которое может свидетельствовать об усугублении или рецидиве ранее имевшегося или перенесенного в прошлом гипотиреоза или о возникновении гипотиреоза de novo. Концентрацию ТТГ в крови следует контролировать до и во время лечения комбинацией, включающей Инсиво. Лечение проводится в соответствии с клинической целесообразностью, в т.м числе может потребоваться коррекция дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами у пациентов с уже существующим гипотиреозом.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Инсиво

Данный лекарственный препарат содержит 2.3 мг натрия в одной таблетке, что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Инсиво не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Соответствующих исследований не проводилось. Обморок и ретинопатия были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимающих препарат Инсиво, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

См. также инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина для получения дополнительной информации.

Общие положения

Семаглутид противопоказан пациентам с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинзависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом рГПП-1 (см. раздел "Режим дозирования").

Опыт лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA отсутствует, поэтому семаглутид противопоказан у этих пациентов.

Терапевтический опыт применения семаглутида у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, отсутствует.

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов рГПП-1 может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ, которые могут вызвать обезвоживание, что в редких случаях может привести к ухудшению функции почек (см. раздел "Побочное действие"). Пациентов, получающих терапию препаратом Ребелсас , необходимо проинформировать о потенциальном риске обезвоживания вследствие нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о необходимости принятия мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Острый панкреатит

При применении агонистов рГПП-1 наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапию семаглутидом необходимо прекратить. При подтверждении острого панкреатита терапию семаглутидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Пациенты на терапии семаглутидом в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином могут иметь повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел "Побочное действие"). В начале лечения семаглутидом риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Режим дозирования").

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов, получающих терапию инсулином и семаглутид для п/к применения. Данный риск нельзя исключить при лечении пероральным семаглутидом (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать другие причины. Длительный контроль гликемии снижает риск развития диабетической ретинопатии.

Ответ на терапию

Для достижения оптимального эффекта препарата Ребелсас рекомендуется соблюдение режима дозирования. Если ответ на лечение семаглутидом менее выражен, чем ожидалось, лечащий врач должен быть проинформирован о том, что всасывание семаглутида очень вариабельно и может быть минимальным (у 2-4% пациентов вовсе не будет наблюдаться экспозиции), а также что абсолютная биодоступность семаглутида низка.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами (см. раздел "Особые указания").

Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-гликопротеином или влияющие на его активность, могут изменять фармакокинетику телапревира.

Одновременный прием телапревира и препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Прием телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-гликопротеином, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции.

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью назначать одновременный прием телапревира и субстратов полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатин, правастатин, розувастатин, и репаглинид).

Исследования in vitro оценки in situ-индуцирования показали, что телапревир не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Однако, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Препараты, прием которых противопоказан одновременно с приемом телапревира

Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном

Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения легочной гипертензии). Препарат Инсиво нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из класса IА, IC или класса III антиаритмических препаратов, за исключением лидокаина для внутривенного введения.

Рифампицин

Рифампицин уменьшает площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) телапревира в плазме крови примерно на 92%. Поэтому препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.

Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

Прием растительных препаратов на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) одновременно с препаратом Инсиво может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе Зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал

Одновременное применение телапревира и индукторов печеночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия

Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности, у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке (см. Табл. 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво).

Другие комбинации

В Таблице 3 приведены рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво. Эти рекомендации основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия (обозначены *) или на прогнозе взаимодействия с учетом ожидаемой степени взаимодействия и возможности серьезных неблагоприятных явлений или потери эффективности.

Направление изменения (↑ = увеличение, ↓ = уменьшение, ↔ = без изменения) каждого фармакокинетического показателя соответствует значению среднего геометрического фармакокинетического показателя, находящемуся ниже, выше или в пределах интервала 80 – 125% от изначального значения (↑ = выше, ↓ - ниже, ↔ = в пределах) с доверительным интервалом 90%.

Большинство исследований лекарственных взаимодействий было проведено при приеме телапревира по 2 таблетки по 375 мг каждые 8 часов. Принимая во внимание тот факт, что площадь под кривой «концентрация-время» телапревира в стационарном состоянии в интервале 0 – 24 ч (AUC_24h,ss) была одинаковой не зависимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1125 мг 2 раза в день) приема, лекарственное взаимодействие телапревира с другими препаратами не должно зависеть от режима дозирования.

Таблица 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов.

Влияние семаглутида на другие лекарственные препараты

Левотироксин натрия

Общая экспозиция (AUC) тироксина (с поправкой на эндогенные уровни) повышалась на 33% после применения однократной дозы левотироксина натрия. Максимальная экспозиция (C_max) не изменялась. Необходимо рассмотреть возможность проведения мониторинга показателей функции щитовидной железы при применении совместной терапии препаратом Ребелсас с левотироксином натрия.

Варфарин

Препарат Ребелсас не изменял общую экспозицию AUC или C_max R- и S-изомеров варфарина после однократной дозы варфарина, фармакодинамическое действие варфарина согласно измерению с использованием МНО не подвергалось клинически значимому воздействию. Однако после начала терапии семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Розувастатин

AUC розувастатина увеличивалась на 41% [90% ДИ: 24; 60] при одновременном применении препарата Ребелсас . В связи с широким терапевтическим окном розувастатина величина изменений экспозиции признана клинически не значимой.

Дигоксин, пероральные контрацептивы, метформин, фуросемид

При одновременном применении с семаглутидом не наблюдалось клинически значимых изменений AUC или C_max дигоксина, пероральных гормональных контрацептивных средств (содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел), метформина или фуросемида.

Взаимодействие с лекарственными препаратами с очень низкой биодоступностью (F: 1%) не оценивалось.

Влияние других лекарственных препаратов на семаглутид

Омепразол

При приеме с омепразолом не наблюдалось клинически значимого изменения AUC или C_max семаглутида.

В исследовании фармакокинетики препарата Ребелсас , применяемого вместе с пятью другими таблетками, AUC семаглутида снизилась на 34%, а C_max - на 32%. Это говорит о том, что наличие нескольких таблеток в желудке влияет на всасывание семаглутида при одновременном применении. После приема препарата Ребелсас пациентам следует подождать 30 мин, прежде чем принимать другие пероральные лекарственные препараты (см. раздел "Режим дозирования").

При приеме препарата Инсиво в дозе 1875 мг каждые 8 часов в течение 4 дней наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, головная боль, диарея, снижение аппетита, извращение вкуса и рвота.

Специфического антидота для телапревира нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненных функций и клинического состояния больного. При необходимости, невсосавшееся активное вещество удаляют путем стимуляции рвоты или промыванием желудка. Также эффективен прием активированного угля.

Неизвестно, удаляется ли телапревир путем перитонеального диализа или гемодиализа

В ходе КИ передозировка препаратом Ребелсас могла быть связана с нарушениями со стороны ЖКТ.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений и симптомов у пациента. Учитывая длительный Т_1/2 семаглутида (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота при передозировке препарата Ребелсас не существует.