Инсиво и Сурфактант-БЛ

Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

• ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С;
• ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином, в т.ч. имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

• респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;
• в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;
• в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Лечение препаратом Инсиво должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Режим дозирования

Внутрь по 2 (две) таблетки 375 мг (750 мг суммарно) 3 (три) раза в день (каждые 8 часов) или по 3 (три) таблетки 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день во время еды. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2250 мг). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять. Прием препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Инсиво, если от запланированного времени приема прошло менее 6 часов, пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее. Если от запланированного времени приема прошло более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику. Эта рекомендация основана на том, что период полувыведения телапревира составляет примерно 4 часа, а рекомендуемый междозовый интервал - 12 часов.

Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация препаратов должна применяться в течение первых 12 недель терапии (см. Рисунок 1).

Пациенты, у которых в крови не выявлено наличия рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК ВГС) на 4-ой и 12-ой неделях лечения, должны продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 12-и недель. Общая продолжительность лечения при этом составляет 24 недели.

Пациенты, у которых в крови обнаруживается РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, должны продолжить терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Для всех пациентов с циррозом печени независимо от того, была ли выявлена РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, требуется продолжение терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-й и 12-й неделях. Необходимо принимать во внимание, что отсутствие в анализе крови РНК ВГС может быть связано с тем, что содержание РНК ВГС находится ниже предела количественного определения в данном исследовании. Это может приводить к необоснованному сокращению терапии и, как следствие, к повышению процента рецидивов. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует прекратить.

Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имевщих частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация должна применяться в течение первых 12 недель терапии, после чего необходимо продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-ой и 12-ой неделях лечения. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

Все больные

У пациентов с РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 4-ой или 12-ой неделях лечения рекомендуется отменить терапию телапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (см. табл. 2).

Таблица 2. Руководство по прекращению лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина¹

¹Это руководство не применимо в том случае, если перед началом лечения была проведена предварительная фаза лечения с применением пэгинтерферона альфа и рибавирина для того, чтобы выявить пациентов с отсутствием вирусологического ответа.

²Лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

У пациентов с отсутствием вирусологического ответа в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных тестов на определение РНК ВГС между 4-ой и 12-ой неделями лечения. В том случае, если концентрация РНК ВГС превышает 1000 МЕ/мл, лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

Пациентам, которым назначен 48-недельный курс лечения, следует прекратить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в том случае, если на 24-ой или 36-ой неделях лечения у них была обнаружена РНК ВГС.

Критерии коррекции дозы, прерывания, отмены и возобновления приема пэгинтерферона альфа и рибавирина указаны в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

В настоящее время нет данных о применении телапревира у пациентов с ВГС с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин). У РНК ВГС-негативных добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени не было отмечено клинически значимого изменения концентрации телапревира в крови. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы телапревира у пациентов с нарушением функции почек.

Клинические данные о применении препарата Инсиво у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Применение рибавирина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (см. инструкцию по применению рибавирина).

Нарушение функции печени

Препарат Инсиво не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы B или C, ≥ 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) или с декомпенсированным циррозом печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера).

Больным с легким нарушением функции печени (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Инсиво не требуется.

См. также инструкцию по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа. Оба препарата противопоказаны пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (≥ 6 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пожилые больные

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у больных старше 65 лет.

Дети

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Инсиво у детей младше 18 лет отсутствуют.

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO₂>0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или диазепам, а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребенка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребенок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО₂ < 0.4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.

Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.

После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.

3. Лечение туберкулеза легких.

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

• первые 2 недели - по 5 раз в неделю;
• последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета₂-адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

• гиперчувствительность к телапревиру или любому вспомогательному веществу препарата;
• безопасность и эффективность телапревира у пациентов до 18 лет и старше 65 в настоящее время не установлена. Поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные;
• препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс);
• препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с антиаритмическими препаратами Ia, Ic или III класса, за исключением лидокаина для в/в введения;
• препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, т.к.это может сопровождаться потерей эффекта препарата Инсиво.

Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво, перечислены в Таблице 1. (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 1. Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Противопоказания к применению препаратов рибавирин и пэгинтерферон альфа:

Поскольку препарат Инсиво применяется только в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа,то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии, в т.ч.:

• комбинированная терапия не должна назначаться во время беременности и в период лактации;
• комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤50);
• комбинированная терапия не должна назначатьсяпациентам стяжелым нарушением функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).

Полный список препаратов, которые нельзя назначать одновременно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Препарат Инсиво должен применяться с осторожностью

1. При удлинении интервала QT:

• с врожденным удлинением интервала QT;
• с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
• с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
• с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
• нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых незначительно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).

2. При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).

3. При одновременном приеме с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином, и репаглинидом).

При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

• внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;
• синдром утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороки развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;

При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

• нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;
• нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

При туберкулезе легких:

• склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;
• детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
• синдром утечки воздуха.

При приеме препарата Инсиво следующие нежелательные реакции возникали с частотой ≥1%: анемия (частота ≥ 5%), сыпь (≥ 5%), тромбоцитопения, лимфопения, зуд (≥ 5%), тошнота (≥ 5%), диарея (≥ 5%). Важно отметить, что из-за необходимости приема препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вызываемые этими препаратами нежелательные реакции также могут иметь место (см. инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина).

Данные о безопасности применения препарата Инсиво, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (менее 1/10000).

Инфекции и паразитарные заболевания: частые - кандидоз ротовой полости.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - крапивница; редкие - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частые - гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - подагра.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - обморок.

Нарушение со стороны органов зрения: нечастые - ретинопатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия; частые - извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд; нечастые - проктит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - зуд, сыпь; частые - экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь; нечастые - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами.

Общие расстройства: нечастые - периферический отек.

Нарушения со стороны лабораторных показателей: частые - гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности, увеличение концентрации общего холестерина; нечастые - увеличение концентрации креатинина в крови.

Следует отметить, что к 24-ой неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-ой недели комбинированной терапии.

Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель, и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Было показано, что профиль безопасности препарата Инсиво одинаков как при приеме по 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день так и при приеме по 750 мг (2 таблетки по 375 мг) каждые 8 часов.

Сыпь

Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены препарата Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30% поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макулопапулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приема комбинированной терапии. См. раздел "Особые указания" по мониторингу сыпи и правилам отмены Инсиво, рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Пациенты с сыпью легкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако, прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.

Анемия

Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2–3% пациентов, получавших телапревир.

Аноректальный синдром

Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.

Нежелательные побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин

Нижеперечисленные нежелательные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Частота встречаемости данных нежелательных реакций и их связь с приемом препарата не установлена, поскольку информация данных нежелательных побочных реакциях получена из спонтанных сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота не установлена - полиморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны выделительной системы: частота не установлена - преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без нее, мочекислая нефропатия.

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребенка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р_пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО₂). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО₂) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO₂). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Противовирусный препарат.

Механизм действия

Телапревир – ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)

При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1B значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) по отношению к ВГС дикого типа составило 0.354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC₅₀ по отношению к вирусу подтипа 1A, которое составило 0.28 мкМ.

Резистентность

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона – сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/Tи A156Sобеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (>25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Перекрестная резистентность (устойчивость)

Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS34AВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО₂) и насыщение гемоглобина (Hb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного бронхита и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных туберкулезом легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная химиотерапия с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Фармакокинетика телапревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. Телапревир назначался внутрь во время еды по 3 (три) таблетки по 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приеме только телапревира.

Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Всасывание

При приеме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация телапревира в плазме (С_max) достигается через 4–5 часов. Исследования in vitro на клетках человека Caco-2 показали, что телапревир является субстратом P-гликопротеина.

Площадь под кривой "концентрация-время" телапревира в равновесном состоянии в интервале 0–24 ч. (AUC_24h,ss) была одинаковой не зависимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1250 мг 2 раза в день) приема.

Концентрация телапревира увеличивалась на 20% при одновременном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Препарат Инсиво следует принимать во время еды, т.к. при приеме телапревира натощак площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уменьшалась на 73%, на 26% при одновременном приеме препарата с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал) и на 39% при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи нормальной калорийности.

Распределение

Телапревир на 59%–76% связывается с белками плазмы, в основном с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. После приема внутрь кажущийся объем распределения составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72.2%.

Метаболизм

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приеме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по α-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдокеторедуктаз показали, что эти и, возможно, другие редуктазы также ответственны за метаболизм телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6 in vitro нет. In vitro не обнаружено индукции телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Тем не менее, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Исследования in vitro показали, что телапревир не является ингибитором UGT1A9 или UGT2B7. Исследования in vitro рекомбинантного UGT1A3 показали, что телапревир может ингибировать этот фермент. Клиническое значение этого явления неясно, так как одновременный прием телапревира с одной дозой бупренорфина, частичного субстрата UGT1A3, здоровыми взрослыми добровольцами не приводил к увеличению системного воздействия бупренорфина. In vitro не обнаружено ингибирования телапревиром алкогольдегидрогеназы.

Транспортные белки

Согласно данным исследований in vitro телапревир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (OCT) OCT2, или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы 750 мг ¹⁴C-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90% общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82%, в выдыхаемом воздухе – 9% и в моче – 1%. Соотношение неизмененного ¹⁴C-меченного телапревира и VRT-127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31.8% и 18.7%, соответственно.

После приема внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32.4 л с индивидуальной вариабельностью 27.2%. Средний период полувыведения после приема внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4–4.7 ч.

Линейность

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приема внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

Особые группы пациентов

Дети

В настоящий момент данных о применении препарата Инсиво у детей и подростков до 18 лет нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приема разовой дозы 750 мг. Средние значения максимальной концентрации (С_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира были выше на 10% и 21% соответственно, по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Телапревир в основном метаболизируется в печени. Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 15% у больных с легким нарушением функции печени (класс А, 5 – 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 46% у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7 – 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Влияние пола

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови.

Пожилые пациенты

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у пациентов старше 65 лет.

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Беременность и требования к контрацепции

Телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных. Поскольку препарат Инсиво назначается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку препарат Инсиво принимается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин. Следует использовать минимум два эффективных метода контрацепции во время лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин и в течение 6 месяцев после его завершения.

Лечение можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом лечения. Тест на отсутствие беременности следует проводить ежемесячно в период комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения.

Применение препарата Инсиво одновременно с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, снижает системное воздействие этинилэстрадиола. Поскольку гормональные контрацептивы в период лечения препаратом Инсиво могут быть ненадежны, то пациенты-женщины, способные к деторождению, должны пользоваться двумя другими эффективными негормональными методами контрацепции в период проведения комбинированной терапии, включающей препарат Инсиво, и в течение 2 месяцев после последнего приема Инсиво. Например, можно использовать мужской презерватив со спермицидным гелем ИЛИ женский презерватив со спермицидным гелем (не оба одновременно), диафрагму со спермицидным гелем, колпачок на шейку матки со спермицидным гелем. Через 2 месяца после завершения лечения препаратом Инсиво можно возобновить прием гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, как один из двух необходимых эффективных методов контрацепции, однако следует учитывать рекомендации, приводимые в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Пациенты-мужчины, чьи партнерши беременны, должны использовать презерватив для минимизации воздействия рибавирина на партнершу.

Лактация

Неизвестно, выводится ли телапревир с грудным молоком женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Инсиво на грудных детей до начала лечения следует прекратить кормление грудью (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:

• внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;
• синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
• пороках развития несовместимые с жизнью;
• ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;

Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

Препарат Инсиво следует применять только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в противном случае лечение будет неэффективно. Дозу препарата Инсиво нельзя снижать, так как это может привести к неэффективности терапии.

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Перед началом применения препарата Инсиво следует изучить инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Клинических данных о применении препарата Инсиво у пациентов, не имевших эффекта терапии, включавшей ингибитор протеазы NS3-4A ВГС, или о повторном применении препарата Инсиво нет.

Если требуется прекратить применение препарата Инсиво из-за возникновения серьезных нежелательных побочных реакций на препарат или недостаточного вирусологического ответа, то впоследствии возобновлять лечение препаратом Инсиво нельзя.

Сыпь

На фоне лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин были зафиксированы тяжелые формы кожных реакций (в том числе токсический эпидермальный некролиз), потенциально способные создать угрозу жизни пациента или привести к летальному исходу. Летальные исходы наблюдались у пациентов с прогрессирующей сыпью, сопровождающейся системными проявлениями, продолжающих получать телапревир в составе комбинированной терапии после обнаружения сыпи тяжелой степени.

Случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона были отмечены менее чем у 0.1% пациентов. Во всех случаях сыпь разрешалась после прекращения терапии. Пациент должен быть проинформирован о вероятности развития тяжелой сыпи и необходимости консультации с лечащим врачом при появлении новых высыпаний или усиления степени тяжести уже имеющейся сыпи.

В таблице 4 приведены рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции

Таблица 4. Рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции сыпи.

Нельзя возобновлять лечение препаратом Инсиво снова после его отмены. См. также информацию о развитии кожных реакций в инструкциях по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Анемия

При применении препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышается частота возникновения анемии, в том числе тяжелой степени. Рекомендуется контролировать концентрацию гемоглобина перед началом и во время терапии.

См. рекомендации по изменению дозирования рибавирина для пациентов с анемией в инструкции по применению рибавирина. В случае отмены рибавирина в связи с развитием анемии также следует отменить терапию телапревиром. При отмене телапревира в связи с развитием анемии пациенты могут продолжать лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа в течение назначенного срока. Лечение рибавирином можно возобновить согласно рекомендации инструкции по применению рибавирина. Нельзя уменьшать дозу телапревира и возобновлять лечение телапревиром в случае его отмены.

Лекарственные взаимодействия

Список препаратов, которые нельзя принимать одновременно с препаратом Инсиво из-за возможных угрожающих жизни неблагоприятных явлений, значительных лекарственных взаимодействий или потери терапевтического эффекта препарата Инсиво, приведен в разделе "Противопоказания". Другие известные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия описаны в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью применять телапревир одновременно с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином и репаглинидом).

Удлинение интервала QT

следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инсиво с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и увеличивающими интервал QT, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролимус, салметерол. Следует избегать одновременного назначения домперидона и телапревира. Поскольку телапревир также является субстратом изофермента CYP3A, он может ингибировать метаболизм этих препаратов. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В случае, если одновременное назначение телапревира и таких препаратов является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Нежелательно назначать препарат Инсиво пациентам, имеющим врожденное удлинение интервала QT или врожденное удлинение интервала QT в семейном анамнезе. В том случае, если назначение телапревира таким пациентам является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Препарат Инсиво следует с осторожностью назначать следующим группам пациентов:

• с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
• с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
• с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
• нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых не сильно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).

Электролитные нарушения (такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия) подлежат контролю и при необходимости - коррекции до начала и на всем протяжении терапии препаратом Инсиво.

Лабораторные показатели

Наличие РНК ВГС следует контролировать на 4-й и 12-й неделях, а также в соответствии с клиническими показаниями.

У всех пациентов до начала комбинированного лечения с применением препарата Инсиво необходимо провести следующие лабораторные оценки: полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, концентрация электролитов, сывороточного креатинина, ТТГ (тиреотропного гормона), мочевой кислоты.

Ниже приведены рекомендованные исходные значения лабораторных показателей, при которых возможно начинать комбинированное лечение с применением препарата Инсиво:

• гемоглобин ≥ 12 г/дл (женщины); ≥ 13 г/дл (мужчины);
• тромбоциты ≥90 000/мм³;
• абсолютное число нейтрофилов >1500/мм³;
• адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ);
• расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
• концентрация калия ≥ 3,5 ммоль/л;
• альбумин >3,3 г/дл.

Проведение общих анализов крови (в т.ч. с анализом лейкоцитарной формулы) рекомендуется на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях, а далее по клиническим показаниям.

Биохимический анализ крови (концентрация электролитов, сывороточного креатинина, мочевой кислоты, печеночных ферментов, билирубина, ТТГ) рекомендуется проводить с той же частотой, что и общие анализы крови, или в соответствии с клиническими показаниями.

См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, включая требования к тестированию на беременность.

Недостаточный ответ на лечение

У пациентов с неудовлетворительным ответом на противовирусную терапию следует прекратить лечение.

Использование препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

Все клинические исследования 3 фазы проводились с использованием пэгинтерферона альфа-2а в комбинации с препаратом Инсиво и рибавирином. Данные по применению Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших лечение, отсутствуют, а данные по применению у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничены. У пациентов, ранее не получавших лечение, при проведении терапии пэгинтерфероном альфа-2а/рибавирином (n=80) или пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином (n=81) в комбинации с Инсиво в открытом исследовании, отмечена сопоставимая частота стойкого вирусологического ответа. Однако у пациентов, получавших терапию пэгинтерфероном альфа-2b, чаще наблюдалось увеличение вирусной нагрузки, и они реже соответствовали критериям сокращения общей продолжительности терапии.

Применение препарата Инсиво при лечении других генотипов ВГС

Не имеется достаточных клинических данных о лечении пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го генотипа. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го, не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность не была установлена в отношении пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе. См. также инструкцию по применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Нарушение функции печени

Применение препарата Инсиво у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С, >10 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным циррозом функции печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера) не изучалось. Поэтому применение телапревира у таких пациентов не рекомендуется.

Применение телапревира также не изучено у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемые дозы препарата Инсиво для этой категории пациентов не установлены. Поэтому назначение препарата Инсиво данной категории пациентов не рекомендуется.

См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, которые должны назначаться одновременно с препаратом Инсиво.

Трансплантация

Не имеется клинических данных относительно лечения препаратом Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациентов перед трансплантацией, в ближайшем перитрансплантационном периоде или перенесших трансплантацию ранее. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию или перенесших трансплантацию, не рекомендуется (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие", п. "Иммунодепрессанты").

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека)

Применение телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ было оценено в исследовании с участием 60 ВИЧ-инфицированных больных, при этом одна группа пациентов ранее не получала антиретровирусное лечение, другая группа получала антиретровирусную терапию с включением эфавиренза или комбинации атазанавира/ритонавира в сочетании с тенофовиром дизопроксилом фумаратом и эмтрицитабином или ламивудином.

Профиль безопасности телапревира при лечении пациентов с ко-инфекцией, которые либо ранее не получали антиретровирусную терапию,либо ранее получали антиретровирусную терапию эфавирензом в комбинации с тенофовиром дизопроксил фумаратом и эмтрицитабином, был схож с профилем безопасности телапревира при лечении моно-инфицированных пациентов (только ВГС). У пациентов, получавших одновременно антиретровирусную терапию атазанавиром/ритонавиром и терапию против вируса гепатита С комбинацией препаратов телапревир/рибавирин/пэгинтерферон, наблюдалось кратковременное повышение концентрации билирубина на 2-й неделе лечения. Концентрация билирубина возвращалась к норме к 12-й неделе лечения. Через 12 недель после окончания исследования была продемонстрирована более высокая эффективность тройной схемы терапии с включением Инсиво, превышающая эффективность двойной терапии (ПЭГ-ИФН+РБВ).

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирусом гепатита В)

Не имеется данных о применении препарата Инсиво у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ.

Применение у детей

Препарат Инсиво не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Заболевания щитовидной железы

Во время комбинированного лечения, включающего препарат Инсиво, возможно повышение в крови концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), которое может свидетельствовать об усугублении или рецидиве ранее имевшегося или перенесенного в прошлом гипотиреоза или о возникновении гипотиреоза de novo. Концентрацию ТТГ в крови следует контролировать до и во время лечения комбинацией, включающей Инсиво. Лечение проводится в соответствии с клинической целесообразностью, в т.м числе может потребоваться коррекция дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами у пациентов с уже существующим гипотиреозом.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Инсиво

Данный лекарственный препарат содержит 2.3 мг натрия в одной таблетке, что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Инсиво не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Соответствующих исследований не проводилось. Обморок и ретинопатия были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимающих препарат Инсиво, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

См. также инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина для получения дополнительной информации.

Применение Сурфактанта-БЛ возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения.

Новорожденные

Важным фактором эффективности применения Сурфактанта-БЛ в комплексном лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных является своевременное начало терапии, в течение первых суток (лучше первых часов) после рождения. Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность и уменьшает частоту побочных реакций.

Перед введением Сурфактанта-БЛ необходима стабилизация центральной гемодинамики и поддержание адекватного диуреза. Недопустимо спонтанное дыхание ребенка. В случае наличия или возникновения на фоне введения препарата спонтанного дыхания следует провести коррекцию параметров ИВЛ или использовать медикаментозную синхронизацию с аппаратом ИВЛ. Необходимо проверить правильность расположения (глубины стояния) интубационной трубки.

После введения препарата возможно быстрое повышение парциального напряжения кислорода и снижения парциального напряжения углекислого газа, а также КОС крови. В связи с этим необходимо осуществлять регулярный контроль указанных показателей. Следует одновременно изменять параметры ИВЛ в соответствии со степенью оксигенации крови для снижения риска развития гипероксии. Перед введением препарата необходимо провести коррекцию метаболического ацидоза (снижает эффективность препарата). В первые минуты после микроструйного введения Сурфактанта-БЛ в легких могут выслушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 4-6 ч после введения следует воздерживаться от дренирования содержимого бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что требует их санации и в более ранние сроки.

Профилактика легочных кровотечений при введении препарата состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока.

Взрослые

Терапию необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт.ст. Вопрос о применении Сурфактанта-БЛ при синдроме острого повреждения легких, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью, должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов полиорганной недостаточности.

После введения сурфактанта рекомендуется однократное раздувание легких удвоенным дыхательным объемом.

В случае снижения уровня оксигенации Hb после введения препарата более чем на 10% необходимо временно увеличить уровень положительного давления конца выдоха и FiO2.

Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-гликопротеином или влияющие на его активность, могут изменять фармакокинетику телапревира.

Одновременный прием телапревира и препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Прием телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-гликопротеином, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции.

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью назначать одновременный прием телапревира и субстратов полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатин, правастатин, розувастатин, и репаглинид).

Исследования in vitro оценки in situ-индуцирования показали, что телапревир не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Однако, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Препараты, прием которых противопоказан одновременно с приемом телапревира

Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном

Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения легочной гипертензии). Препарат Инсиво нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из класса IА, IC или класса III антиаритмических препаратов, за исключением лидокаина для внутривенного введения.

Рифампицин

Рифампицин уменьшает площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) телапревира в плазме крови примерно на 92%. Поэтому препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.

Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

Прием растительных препаратов на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) одновременно с препаратом Инсиво может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе Зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал

Одновременное применение телапревира и индукторов печеночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия

Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности, у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке (см. Табл. 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво).

Другие комбинации

В Таблице 3 приведены рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво. Эти рекомендации основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия (обозначены *) или на прогнозе взаимодействия с учетом ожидаемой степени взаимодействия и возможности серьезных неблагоприятных явлений или потери эффективности.

Направление изменения (↑ = увеличение, ↓ = уменьшение, ↔ = без изменения) каждого фармакокинетического показателя соответствует значению среднего геометрического фармакокинетического показателя, находящемуся ниже, выше или в пределах интервала 80 – 125% от изначального значения (↑ = выше, ↓ - ниже, ↔ = в пределах) с доверительным интервалом 90%.

Большинство исследований лекарственных взаимодействий было проведено при приеме телапревира по 2 таблетки по 375 мг каждые 8 часов. Принимая во внимание тот факт, что площадь под кривой «концентрация-время» телапревира в стационарном состоянии в интервале 0 – 24 ч (AUC_24h,ss) была одинаковой не зависимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1125 мг 2 раза в день) приема, лекарственное взаимодействие телапревира с другими препаратами не должно зависеть от режима дозирования.

Таблица 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво

При приеме препарата Инсиво в дозе 1875 мг каждые 8 часов в течение 4 дней наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, головная боль, диарея, снижение аппетита, извращение вкуса и рвота.

Специфического антидота для телапревира нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненных функций и клинического состояния больного. При необходимости, невсосавшееся активное вещество удаляют путем стимуляции рвоты или промыванием желудка. Также эффективен прием активированного угля.

Неизвестно, удаляется ли телапревир путем перитонеального диализа или гемодиализа