Инспра и Триапин

• в дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного ИМ;
• в дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤30%) (см. раздел "Фармакологическое действие").

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь. Эплеренон можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Фармакокинетика").

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью класса II по NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел "Особые указания").

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5.0 ммоль/л (см. раздел "Противопоказания").

Перед началом, в течение 1-й недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или >6.0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5.0 ммоль/л.

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, разделы "Особые указания", "С осторожностью").

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания"). Опыта применения препарата Инспра у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра у таких пациентов (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось (также см. раздел "Особые указания").

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания"). Применение препарата Инспра у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра следует проводить в дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблетки следует проглатывать целиком, вне зависимости от приема пищи, с достаточным количеством жидкости.

Таблетки нельзя делить на части, толочь и жевать.

Триапин 2,5 мг+2,5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 2 таблетки/сут.

Триапин 5 мг+5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 1 таблетка/сут.

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Особые указания");
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел "Особые указания");
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и
  • ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • мощных индукторов изофермента CYP3A4;
  • препаратов, содержащих литий;
  • циклоспорина или такролимуса;
  • дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

• ангионевротический отек в анамнезе (риск быстрого развития ангионевротического отека);
• нестабильность гемодинамики: кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• гемодинамичеки значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• состояние после трансплантации почек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин) или гемодиализ (отсутствие достаточного клинического опыта);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций);
• недостаточность лактазы, непереносимости галактозы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к фелодипину (или другим производным дигидропиридина), рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

• состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и мозговых артерий, выраженные желудочковые нарушения ритма);
• состояния сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность средней степени тяжести, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек, предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса, диарея, рвота);
• нарушения функции почек (КК 20-50 мл/мин.) (риск развития гиперкалиемии и снижения количества лейкоцитов);
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка; склеродермия);
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом и солями лития, угнетение костномозгового кроветворения (риск нарушения иммунных реакций, нейтропении или агранулоцитоза); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск более выраженного гипотензивного действия); гиперкалиемия.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - левожелудочковая недостаточностъ, фибрилляция предсердий, ИМ; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия; нечасто - тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине; нечасто - скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие реакции и нарушения вместе введения: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, < 1%); редко (≥0.01%, < 0.1%) и очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

В связи с приемом рамиприла возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций

Со стороны ЦНС и органов чувств

Нечасто - головная боль, чувство усталости, нарушение равновесия, конъюнктивит аллергической природы.

Редко - сонливость, подавленность настроения, нарушения сна, импотенция, снижение либидо, спутанность сознания, чувство беспокойства, раздражительность, тремор, нарушения слуха (например, звон в ушах), снижение четкости зрения, нарушения вкуса и обоняния, временная потеря вкусовых ощущений.

Очень редко - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто - чрезмерное снижение АД (артериальная гипотензия, ортостатическая реакция), сопровождающееся такими симптомами, как головокружение, снижение способности к концентрации внимания, усиленное потоотделение, слабость, нарушение зрения (эти явления чаще наблюдаются в начале лечения и у больных с гипонатриемией и гиповолемией, сердечной недостаточностью - особенно, после острого инфаркта миокарда, тяжелой степенью артериальной гипертензии, а также при повышении дозы рамиприла и (или) диуретиков); периферические отеки (в области голеностопных суставов).

Редко - потеря сознания (обморок).

С выраженным снижением АД могут быть связаны следующие побочные реакции:

Нечасто - тахикардия

Редко - ощущение сердцебиения, стенокардия.

Очень редко - инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт; нарушения ритма (появление или усиление), усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений.

Со стороны органов дыхания

Часто - сухой, непродуктивный кашель, чаще возникающий у женщин и у некурящих пациентов, усиливающийся ночью и в горизонтальном положении лежа.

Редко - бронхоспазм, одышка, бронхит, синусит, ринит.

Очень редко - ангионевротический отек с вовлечением гортани, глотки и/или языка (см. раздел «Особые указания»), чаще встречающийся у пациентов негроидной расы.

Со стороны ЖКТ

Нечасто - тошнота, снижение аппетита.

Редко - боли в эпигастральной области с повышением активности «печеночных» ферментов, диспептические расстройства, рвота, диарея или запор, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая слизистую оболочку ротовой полости и языка, сухость во рту, жажда.

Очень редко - панкреатит, ангионевротический отек тонкой кишки, частичная или полная кишечная непроходимость.

Со стороны печени

Очень редко - нарушения функции печени (включая развитие острой печеночной недостаточности), гепатит; при приеме ингибиторов АПФ описаны случаи возникновения синдрома поражения печени, начинавшегося с холестатическои желтухи и переходившего в некроз печеночной ткани (иногда с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции:

Нечасто - аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек с вовлечением губ, лица, и/или конечностей), при возникновении которых требуется отмена рамиприла.

Очень редко - тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), макулопапулезная экзантема и энантема, пузырчатка, ухудшение течения псориаза, псориазоформные, пемфигоидные и лихеноидные поражения кожи и слизистых оболочек, фотосенсибилизация, алопеция, онихолизис, васкулит и обострение или развитие синдрома Рейно. При подозрении на развитие серьезных кожных реакций, больной должен немедленно сообщить о них врачу и прекратить прием рамиприла.

Некоторые кожные реакции могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией (или) артритом, васкулитом, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител.

Со стороны почек

Нечасто - нарушение функции почек или усиление уже имевшегося нарушения функции почек.

Очень редко - острая почечная недостаточность; протеинурия, иногда со снижением почечной функции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и другие

Очень редко - спазмы мышц, миалгия, артралгия, лихорадка.

Со стороны картины крови и лабораторных показателей

Нечасто - увеличение сывороточных концентраций мочевины и креатинина (особенно у пациентов с нарушением функции почек), повышение концентрации билирубина и активности «печеночных» ферментов.

Редко - снижение концентрации гемоглобина, уменьшение гематокрита, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение концентрации ионов калия (в особенности у пациентов сахарным диабетом), снижение концентрации ионов натрия, повышение активности ферментов поджелудочной железы.

Очень редко - агранулоцитоз или панцитопения (особенно у пациентов с нарушением функции почек, заболеваниями соединительной ткани или при одновременно проводимом лечении аллопуринолом, прокаинамидом и некоторыми средствами, подавляющими иммунную систему), повышение титра антинуклеарных антител, гемолиз/гемолитическая анемия, в том числе в результате недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, протеинурия.

Неблагоприятное влияние на плод

Нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

В связи с приемом фелодипина возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций.

Со стороны ЦНС и органов чувств

Часто - головная боль.

Нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто - «приливы» крови к коже лица, периферические отеки.

Нечасто - тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения.

Редко - потеря сознания (обморок).

Очень редко - лейкоцитокластический васкулит, экстрасистолия, выраженное снижение АД.

Со стороны ЖКТ и печени

Нечасто - тошнота, боли в эпигастральной области.

Редко - рвота, гиперплазия десен, слизистой оболочки языка, гингивит.

Очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции

Нечасто - кожная сыпь, зуд.

Редко - крапивница.

Очень редко - ангионевротический отек губ или языка, реакции фотосенсибилизации, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны почек

Редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко - миалгия, артралгия.

Прочие

Нечасто - усталость.

Редко - импотенция, сексуальные расстройства.

Очень редко - лихорадка, гипергликемия.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Оба лекарственных средства, входящих в состав комбинации: БМКК - фелодипин и ингибитор АПФ - рамиприл, снижают артериальное давление (АД) за счет дилатации периферических кровеносных сосудов. БМКК расширяют артериальное русло, тогда как ингибиторы АПФ расширяют и артериальное, и венозное русло. Вазодилатация и, следовательно, снижение АД может активировать симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибирование АПФ приводит к снижению плазменной концентрации ангиотензина II.

Гипотензивное действие одной дозы препарата Триапин развивается через 1-2 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 2-4 недель, при длительном лечении эффект сохраняется. Эффект гипотензивный сохраняется при 24-часовом интервале дозирования.

Фелодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов, снижающим АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления в результате прямого релаксирующего воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. Благодаря селективному воздействию на гладкую мускулатуру артериол, терапевтические дозы фелодипина не оказывают влияния на сократимость миокарда и проводимость. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках. Это не влияет на нормальную клубочковую фильтрацию. При нарушении почечной функции клубочковая фильтрация может возрастать. Фелодипин обладает слабым натрийуретическим и диуретическим действием, задержки жидкости в организме не происходит.

Рамиприл. Образующийся под действием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла - рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также вносит свой вклад в кардиопротективное действие рамиприла и его эндотелиопротективное действие, обусловленное индукцией образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах в результате активации простагландиновой системы и увеличения синтеза простагландинов под влиянием повышения в крови и тканях активности калликреин-кининовой системы.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. В связи с наличием отрицательной обратной связи между концентрацией ангиотензина II и секрецией ренина, снижение концентрации ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается также, что с повышением активности брадикинина частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций (сухой кашель).

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучали у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение С_max (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет). У представителей негроидной расы значение С_max в равновесном состоянии было на 19% ниже, a AUC - на 26% ниже (см. раздел "Режим дозирования").

Популяция пациентов детского возраста. Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из 2 исследований с участием 51 пациента детского возрастас артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на V_d эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что V_d эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела <45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг 1 раз/сут у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг 2 раза/сут через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг 2 раза/сут при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно (см. раздел Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Фелодипин (лекарственная форма пролонгированного действия): биодоступность составляет около 15% и не зависит от приема пищи.

C_max достигается через 3 - 5 ч. Связь с белками плазмы крови составляет 99%. V_d в равновесном состоянии - 10 л/кг. T_1/2 фелодипина составляет, примерно 25 ч, равновесное состояние достигается через 5 дней.

При длительном лечении риск кумуляции отсутствует. Клиренс фелодипина составляет в среднем 1200 мл/мин. У пациентов пожилого возраста снижение клиренса ведет к повышению концентрации фелодипина в плазме крови. Возраст является лишь частичным объяснением межиндивидуальных различий концентрации фелодипина в плазме крови. Фелодипин метаболизируется в печени, и все его известные метаболиты лишены сосудорасширяющего действия. Примерно, 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов почками, и около 10% - через кишечник. Менее 0.5% дозы выводится в неизмененном виде почками. Нарушение функции почек не влияет на плазменные концентрации фелодипина.

Рамиприл: после приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого в результате метаболизма рамиприла образуется необладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновои кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с внутривенным введением тех же доз рамиприла).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» T_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы в виде рамиприлата и его метаболитов. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества метаболитов в моче, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Биоэквивалентность фиксированной комбинации ( фелодипин+рамиприл) и одновременно принимаемых отдельных препаратов фелодипина и рамиприла

Фармакокинетика рамиприла, рамиприлата и фелодипина препарата Триапин существенно не изменяется по сравнению таковой для отдельных препаратов фелодипина и рамиприла: таблеток фелодипина пролонгированного действия и таблеток рамиприла. Фелодипин не влияет на ингибирование АПФ, вызываемое рамиприлатом. Таким образом, таблетки фиксированной комбинации фелодипин+рамиприл являются биоэквивалентными одновременно принимаемым отдельным компонентам этой комбинации (фелодипина пролонгированного действия и рамиприла).

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Инспра может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел "С осторожностью"). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови >5.5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Инспра с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Инспра следует избегать применения этих средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Препарат Инспра содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эффекты препарата Инспра на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра .

При возникновении отеков, например, лица (губ, век) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и требует оказания неотложной помощи (незамедлительное подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл) либо медленное внутривенное введение 1 мг/мл эпинефрина (обратите внимание на инструкцию по разведению) под контролем ЭКГ и АД. Больной подлежит госпитализации и наблюдению в течение не менее 12-24 ч до полного разрешения симптомов.

Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приеме препарата Триапин.

Интестинальная форма ангионевротического отека была зарегистрирована у больных, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких больных возникала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях без предварительного отека лица и при нормальной активности С₁- эстеразы. Данное состояние было диагностировано в ходе проведения компьютерной томографии или ультразвукового исследования брюшной полости или же во время хирургического вмешательства; симптомы разрешались после отмены ингибитора АПФ. У больных, принимающих ингибитор АПФ и имеющих боли в животе, в дифференциальный диагноз должна быть включена интестинальная форма ангионевротического отека.

Пи лечении ингибиторами АПФ ангионевротический отек чаще регистрируется у больных негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Необходимо наблюдение за функцией почек, особенно в течение первых недель лечения и особенно тщательное у пациентов с сопутствующей недостаточностью кровообращения, заболеванием сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий еще клинически незначимом, либо при одностороннем гемодинамически значимом стенозе почечной артерии, так как в этом случае даже незначительное увеличение концентрации сывороточного креатинина может указывать на одностороннее снижение функции почек) в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек.

У некоторых больных, получавших лечение ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом, наблюдали повышение концентрации калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся больные с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или больные, одновременно применяющие калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие соли, а также больные, принимающие другие средства, применение которых сопровождается повышением концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременное применение перечисленных лекарственных средств необходимо, следует регулярно контролировать концентрации калия в сыворотке крови.

Вероятность развития протеинурии выше у больных с недостаточностью почечной функции или при относительно высоких дозах ингибиторов АПФ.

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если больного с реноваскулярной гипертензией и установленным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки лечат ингибиторам АПФ. У больных с односторонним стенозом почечной артерии (при наличии двух почек) снижение почечной функции может протекать лишь с небольшими изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт по назначению препарата Триапин больным с недавно пересаженной почкой отсутствует.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождается синдромом, который начинается с холестатической желтухи, затем прогрессирует в молниеносный некроз печени (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или выраженного повышения активности «печеночных» трансаминаз, следует отменить ингибитор АПФ и обеспечить соответствующий врачебный уход.

Во время больших хирургических операций или при лечении обезболивающими средствами, способными снижать АД, возможно развитие артериальной гипотензии, которую можно корректировать с помощью увеличения объема циркулирующей крови.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с существенными гемодинамическими нарушениями функции левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная кардиомиопатия). В начальной стадии лечения необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение.

У некоторых больных, главным образом, у больных с хронической сердечной недостаточностью (а также с почечной недостаточностью, так и без нее), принимавших высокие дозы «петлевых» диуретиков, в случае гипонатриемии или при снижении почечной функции после первой дозы препарата возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Таким образом, назначение таким больным препарата Триапин должно проводиться только после дополнительного анализа состояния и должного титрования доз отдельных компонентов. Триапин можно назначать только в при стабильной гемодинамике. У больных, страдающих артериальной гипертензией без сердечной или почечной недостаточности, возможно развитие артериальной гипотензии, главным образом, в случае сниженного объема крови, обусловленного диуретической терапией, ограниченным содержанием соли в диете, диареей или рвотой.

Больных, для которых снижение АД представляет особую опасность (например, больных с коронарной или цереброваскулярной недостаточностью), следует начинать лечить и проводить подбор необходимых доз этой комбинации с помощью отдельных препаратов фелодипина и рамиприла. Если удастся достичь удовлетворительного по уровню и стабильного АД с помощью доз рамиприла и фелодипина, равных дозам, содержащимся в препарате Триапин, то больного можно перевести на прием фиксированной комбинации. В некоторых случаях фелодипин может вызывать артериальную гипотензию с тахикардией, способной спровоцировать обострение течения стенокардии.

Триапин может вызывать агранулоцитоз и нейтропению. Эти нежелательные реакции были продемонстрированы и при приеме других ингибиторов АПФ: реже у больных без осложнений, и чаще у больных с почечной недостаточностью, особенно, когда последняя сопровождается системным заболеванием соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермией) на фоне лечения иммунодепрессивными средствами. Следует обеспечить контроль числа лейкоцитов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (коллагенозами), особенно, если болезнь сопровождается нарушением функции почек. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз обратимы. Если во время лечения препаратом Триапин развиваются такие симптомы, как повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов и (или) воспаление горла, следует обратиться к врачу и сразу же проверить число лейкоцитов.

Во время лечения ингибитором АПФ возможно появление «сухого» кашля, который исчезает после отмены препарата.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь) может привести к усилению гипогликемического действия с риском развития гипогликемии. Этот эффект наиболее выражен в начале лечения и у больных с нарушением функции почек.

Метаболизм фелодипина осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, следует избегать комбинаций с препаратами - мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. По той же причине следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Не рекомендуется комбинировать препараты лития с ингибитором АПФ.

У больных в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) на фоне приема ингибиторов АПФ (см. также инструкции производителей мембран) были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся, аллергоподобные (анафилактоидные) реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока. Необходимо избегать совместного применения препарата Триапин и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять для пациентов, при лечении которых применяли ингибиторы АПФ.

Подобно другим ингибиторам АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых при проведении десенсибилизации (например, пчел и ос).

Данный препарат содержит лактозу. Его нельзя принимать больным с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточности лактазы и нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, такие симптомы, связанные со снижением АД, как головокружение) могут приводить к нарушению способности к концентрации внимания и замедлять психомоторные реакции, что может повышать риск в ситуациях, когда это имеет особое значение, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").

НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Комбинации, применение которых не рекомендуется

• соли калия, калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) - более выраженное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль за концентрацией ионов калия в сыворотке крови);

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на плазменную концентрацию фелодипина.

К лекарственным средствам, усиливающим метаболизм фелодипина за счет индукции изофермента CYP 3 A 4, относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, а также зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При назначении фелодипина одновременно с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижается на 93% , а C_max - на 82%. Подобный эффект возможен со зверобоем продырявленным. Следует избегать комбинаций с индукторами изофермента CYP3A4.

К мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 относятся азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики, телитромицин и ингибиторы ВИЧ-протеазы. При одновременном применении фелодипина с итраконазолом C_max возрастает в 8 раз, a AUC - в 6 раз. Во время применения фелодипина одновременно с эритромицином показатели C_max и AUC повысились почти в 2.5 раза. Следует избегать комбинаций с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Грейпфрутовый сок подавляет изофермент CYP 3 A 4. Одновременный прием фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина, примерно, в 2 раза. Следует избегать этой комбинации.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• гипотензивные средства (особенно диуретики) и другие препараты, снижающие АД (нитраты, трициклические антидепрессанты) - потенцирование гипотензивных эффектов;
• снотворные, наркотические и обезболивающие средства - могут вызвать более выраженное снижение АД;
• вазопрессорные адреномиметики (эпинефрин) могут вызвать ослабление действия рамиприла;
• аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды и другие препараты, которые могут влиять на гематологические показатели — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении;
• литий - повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио-и нейротоксического действия лития;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулин - в связи со снижением под влиянием рамиприла инсулинорезистентности возможно усиление гипогликемического эффекта этих средств вплоть до развития гипогликемии;
• нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и увеличения концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• гепарин - возможное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• натрия хлорид - ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов сердечной недостаточности;
• этанол - усиление вазодилатации;
• эстрогены - ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка
  жидкости);
• теофиллин - одновременное лечение фелодипином и теофиллином для
  приема внутрь снижает всасывание теофиллина, примерно, на 20%. Это
  явление, вероятно, имеет небольшое клиническое значение;
• такролимус - фелодипин может повысить концентрацию такролимуса. При одновременном применении необходимо следить за концентрацией такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженным снижением АД, брадикардией (иногда тахикардией), атриовентрикулярной блокадой I-III степени, гипокалиемией, желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, шоком, нарушением электролитного равновесия и почечной недостаточностью.

Первичная детоксикация с помощью, например, промывания желудка, назначения адсорбентов и (или) слабительных средствах (по возможности в первые 30 минут). При выраженном снижении АД: помимо восполнения объема циркулирующей крови и солей может понадобиться назначение α₁-адренергических симпатомиметиков и ангиотензина II. При брадикардии, атриовентрикулярной блокаде или избыточном возбуждении блуждающего нерва ввести атропин. Специфическим антидотом фелодипина являются препараты кальция (при передозировке показано медленное внутривенное введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию).

Опыта в отношении эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или диализа для целей ускоренного выведения рамиприла или рамиприлата нет.