Инспра и Туджео СолоСтар

• в дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного ИМ;
• в дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤30%) (см. раздел "Фармакологическое действие").

• сахарный диабет у пациентов 6 лет и старше, требующий лечения инсулином.

Препарат принимают внутрь. Эплеренон можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Фармакокинетика").

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью класса II по NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел "Особые указания").

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5.0 ммоль/л (см. раздел "Противопоказания").

Перед началом, в течение 1-й недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или >6.0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5.0 ммоль/л.

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, разделы "Особые указания", "С осторожностью").

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания"). Опыта применения препарата Инспра у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра у таких пациентов (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось (также см. раздел "Особые указания").

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания"). Применение препарата Инспра у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра следует проводить в дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Единицы препарата Туджео СолоСтар (инсулина гларгина 300 ЕД/мл) относятся только к препарату Туджео СолоСтар и не эквивалентны другим единицам, выражающим силу действия других аналогов инсулина.

Препарат Туджео СолоСтар следует вводить п/к 1 раз/сут в любое время дня, предпочтительно в одно и то же время.

Препарат Туджео СолоСтар при однократном введении в течение суток позволяет иметь гибкий график проведения инъекций: при необходимости пациенты могут проводить инъекцию в течение 3 ч до или 3 ч после обычного для них времени ее проведения.

Целевые значения концентрации глюкозы в крови, дозы и время приема/введения гипогликемических препаратов должны определяться и корректироваться индивидуально.

Коррекция дозы также может потребоваться, например, при изменении массы тела пациента, его образа жизни, изменении времени введения инсулина или при других состояниях, которые могут увеличить предрасположенность к развитию гипо- или гипергликемии (см. раздел "Особые указания"). Любые изменения дозы инсулина должны проводиться с осторожностью и только под медицинским наблюдением.

Препарат Туджео СолоСтар не является инсулином выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В этом случае предпочтение следует отдавать в/в введению инсулина короткого действия.

У всех пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Начало применения препарата Туджео СолоСтар

Пациенты с сахарным диабетом 1 типа

Препарат Туджео СолоСтар должен применяться 1 раз/сут в сочетании с инсулином, вводимым во время приема пищи, и требует индивидуальной коррекция дозы.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Рекомендованная начальная доза составляет 0.2 ЕД/кг массы тела 1 раз/сут с последующей индивидуальной коррекцией дозы.

Переход с введения инсулина гларгина 100 ЕД/мл на препарат Туджео СолоСтар и, наоборот, с препарата Туджео СолоСтар на инсулин гларгин 100 ЕД/мл

Инсулин гларгин 100 ЕД/мл и препарат Туджео СолоСтар не эквивалентны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим характеристикам и клиническим эффектам. В связи с этим переход с инсулина гларгина 100 ЕД/мл на препарат Туджео СолоСтар и наоборот, требует наблюдения врача, проведения тщательного метаболического контроля и индивидуальной коррекции дозы препарата.

Переход с инсулина гларгина 100 ЕД/мл на препарат Туджео СолоСтар может быть проведен из расчета единица на единицу, но для достижения целевого диапазона концентраций глюкозы в плазме крови может потребоваться более высокая доза препарата Туджео СолоСтар .

При переходе с применения препарата Туджео СолоСтар на инсулин гларгин 100 ЕД/мл для снижения риска развития гипогликемии доза должна быть уменьшена (приблизительно на 20%) с последующей коррекцией дозы при необходимости.

Рекомендуется проведение тщательного метаболического мониторинга во время и в течение нескольких первых недель после перехода с одного из этих препаратов на другой.

Переход с других базальных инсулинов на препарат Туджео СолоСтар

При переходе со схемы лечения с инсулинами промежуточной и длительной продолжительности действия на схему лечения с препаратом Туджео СолоСтар может потребоваться изменение дозы базального инсулина и коррекция одновременно проводимой гипогликемической терапии (изменение доз и времени введения инсулинов короткого действия или быстродействующих аналогов инсулина, либо доз неинсулиновых гипогликемических препаратов).

Переход с однократного в течение суток введения базальных инсулинов на однократное в течение суток введение препарата Туджео СолоСтар может проводиться из расчета единица на единицу ранее вводимой дозы базального инсулина.

При переходе с двукратного в течение суток введения базальных инсулинов на однократное введение препарата Туджео СолоСтар рекомендуемая начальная доза препарата Туджео СолоСтар составляет 80% общей суточной дозы базального инсулина, лечение которым прекращается.

Пациенты с высокими дозами инсулина, вследствие наличия у них антител к человеческому инсулину, могут иметь улучшенную реакцию на препарат Туджео СолоСтар .

Во время перехода на препарат Туджео СолоСтар и в течение нескольких недель после него рекомендуется проведение тщательного метаболического мониторинга.

С улучшением метаболического контроля и возникающего в результате этого увеличения чувствительности к инсулину может потребоваться дополнительная коррекция режима дозирования. Коррекция режима дозирования может также потребоваться, например, при изменении массы тела или образа жизни пациента, при изменении времени введения дозы инсулина или при возникновении других состояний, которые повышают предрасположенность к развитию гипо- и гипергликемии.

Переход с введения препарата Туджео СолоСтар на другие базальные инсулины

Во время перехода с введения препарата Туджео СолоСтар на применение других базальных инсулинов и в течение нескольких недель после него рекомендуется медицинское наблюдение и тщательный метаболический мониторинг.

Рекомендуется обратиться к инструкции по применению лекарственного препарата, на который переводится пациент.

Смешивание и разведение

Препарат Туджео СолоСтар нельзя смешивать с каким-либо другим инсулином. Смешивание приводит к изменению профиля действия препарата Туджео СолоСтар во времени и вызывает преципитацию.

Препарат Туджео СолоСтар нельзя разводить. Разведение может привести к изменению профиля действия препарата Туджео СолоСтар во времени.

Особые группы пациентов

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у детей в возрасте 6 лет и старше. При переходе с базального инсулина на препарат Туджео СолоСтар снижение дозы базального инсулина и инсулина короткого действия необходимо учитывать в индивидуальном порядке, чтобы минимизировать риск развития гипогликемии. Безопасность и эффективность препарата Туджео СолоСтар у детей в возрасте до 6 лет не установлены.

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, дозу инсулина следует подбирать индивидуально. У пациентов пожилого возраста прогрессивное ухудшение функции почек может приводить к постоянному снижению потребности в инсулине (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, дозу инсулина следует подбирать индивидуально. У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться вследствие замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, дозу инсулина следует подбирать индивидуально. У пациентов с печеночной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться вследствие уменьшения глюконеогенеза и замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Способ применения

Препарат Туджео СолоСтар вводится в подкожно-жировую клетчатку живота, плеч или бедер. Места инъекций следует чередовать при каждой новой инъекции в пределах рекомендуемых областей для введения препарата для того, чтобы снизить риск развития липодистрофии и локализованного кожного амилоидоза. Не допускается введение препарата в области липодистрофии и локализованного кожного амилоидоза.

Препарат Туджео СолоСтар не предназначен для в/в введения. Пролонгированное действие инсулина гларгина наблюдается только при его введении в подкожно-жировую клетчатку. В/в введение обычной п/к дозы может вызвать тяжелую гипогликемию.

Препарат Туджео СолоСтар не предназначен для введения с помощью инсулиновой инфузионной помпы.

Препарат Туджео СолоСтар является прозрачным раствором, а не суспензией, поэтому ресуспендирования перед применением не требуется.

С помощью шприц-ручки Туджео СолоСтар можно вводить дозы от 1 до 80 единиц на инъекцию с шагом увеличения дозы в 1 единицу.

Счетчик доз шприц-ручки Туджео СолоСтар показывает количество единиц препарата Туджео СолоСтар , которое будет введено. Шприц-ручка Туджео СолоСтар была специально разработана для препарата Туджео СолоСтар , поэтому не требуется никакого дополнительного пересчета доз.

Препарат Туджео СолоСтар никогда не должен извлекаться из картриджа шприц-ручки в шприц (см. разделы "Особые указания").

Нельзя использовать иглы повторно. Перед каждой инъекцией следует присоединять новую стерильную иглу. Повторное использование игл увеличивает риск их закупорки, которая может приводить к введению меньшей дозы или к передозировке. Кроме того, использование новой стерильной иглы для каждой инъекции минимизирует риск ее контаминации и инфицирования.

В случае закупорки иглы пациент должен следовать инструкциям, указанным в ШАГе 3 раздела "Инструкции по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар " (см. далее).

Во избежание возможной передачи заболеваний, передающихся через кровь, инсулиновые шприц-ручки не должны использоваться более чем одним пациентом, даже при условии замены иглы.

Для правильного пользования шприц-ручкой Туджео СолоСтар см. ниже "Инструкцию по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар ".

Для того, чтобы исключить возможность ошибочного (случайного) введения другого вида инсулина вместо препарата Туджео СолоСтар следует всегда перед каждой инъекцией проверять этикетку на шприц-ручке (на этикетке шприц-ручки Туджео СолоСтар на цветном фоне обозначена концентрация "300 ЕД/мл").

Срок использования препарата в одноразовой шприц-ручке Туджео СолоСтар после первого применения - 4 недели при хранении в защищенном от света месте. Рекомендуется указывать на этикетке шприц-ручки дату ее первого применения.

Инструкция по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар (инсулин гларгин 300 ЕД/мл)

Шприц-ручка Туджео СолоСтар содержит инсулин гларгин в концентрации 300 ЕД/мл.

Никогда не следует использовать иглы повторно. При повторном использовании иглы пациент может не получить нужную дозу (введение меньшей дозы) или получить слишком большую дозу (передозировка) в связи с тем, что игла может закупориться.

Никогда не использовать шприц для извлечения инсулина из шприц-ручки. В таком случае пациент может получить слишком большую дозу инсулина. Шкала на большинстве инсулиновых шприцев предназначена только для неконцентрированных инсулинов.

Важная информация

Не следует пользоваться одной шприц-ручкой одновременно с другими людьми, даже при условии замены иглы. Пациент может получить серьезную инфекцию от других людей или передать им серьезную инфекцию, передающуюся через кровь.

Никогда не пользоваться шприц-ручкой, если она повреждена или нет уверенности в том, что она исправна.

Следует всегда проводить тест на безопасность.

Необходимо всегда иметь при себе запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай, если они потеряются или станут неисправными.

Перед использованием шприц-ручки пациент должен уточнить у медицинского работника, как правильно проводить п/к инъекцию.

В случае наличия у пациента проблем со зрением может потребоваться помощь других лиц, способных следовать всем рекомендациям данной инструкции по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар .

Перед использованием шприц-ручки необходимо прочитать всю инструкцию. Если не следовать всем рекомендациям, можно получить слишком много или слишком мало инсулина.

Дополнительно потребуются: новая стерильная игла (см. Шаг 2), смоченная спиртом салфетка, резистентный к проколам контейнер для использованных игл и шприцев.

Указание мест для проведения инъекций

ШАГ 1: Проверка шприц-ручки

Вынуть новую шприц-ручку из холодильника, как минимум, за 1 ч до проведения инъекции. Введение холодного инсулина является более болезненным.

А. Проверить название инсулина и срок годности на этикетке шприц-ручки.

Необходимо удостовериться в том, в Вашей шприц-ручке нужный Вам инсулин.

Никогда не использовать шприц-ручку после истечения срока годности.

В. Снять колпачок с шприц-ручки.

С. Проверить прозрачность инсулина.

Не следует использовать шприц-ручку, если инсулин мутный, имеет окраску или содержит инородные частицы.

D. Протереть резиновую мембрану с помощью смоченной этиловым спиртом салфетки.

Если имеются другие шприц-ручки, особенно важно удостоверится в том, что выбран правильный (нужный Вам) препарат.

ШАГ 2: Присоединение новой иглы

Всегда следует использовать новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет предотвратить закупорку иглы, контаминацию и инфекцию. Необходимо всегда использовать иглы, совместимые со шприц-ручкой СолоСтар , например, BD Микро-Файн Плюс (BD Micro-Fine Plus).

A. Взять новую иглу и удалить защитное покрытие.

B. Удерживая иглу прямо перед шприц-ручкой, прикрутить ее на шприц-ручку до упора. Не следует применять чрезмерных усилий при прикручивании иглы.

C. Снять наружный колпачок иглы. Необходимо сохранить его для использования в дальнейшем.

D. Снять внутренний колпачок с иглы и выбросить его.

Обращение с иглами. Необходимо соблюдать осторожность при обращении с иглами - это предотвратит повреждение игл и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3: Проведение теста на безопасность

Обязательно перед каждой инъекцией проводить тест на безопасность для проверки правильности работы шприц-ручки и исключения непроходимости иглы, а также для того, чтобы быть уверенным, что будет введена правильная доза инсулина.

A. Набрать 3 ЕД, вращая селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется между цифрами 2 и 4.

B. Нажать до упора на кнопку введения дозы.

Если капля инсулина появляется на кончике иглы, это говорит о том, что шприц-ручка работает правильно.

Если инсулин не показывается на кончике иглы:

• может потребоваться повторение этого шага до 3 раз, перед тем, как покажется инсулин. Если инсулин не появляется на кончике иглы и после третьего повтора этого шага, возможно игла непроходима; тогда следует заменить иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2) и затем повторить тест на безопасность (ШАГ 3);
• не следует использовать шприц-ручку, если инсулин все же не показывается на кончике иглы. Необходимо использовать новую шприц-ручку;
• никогда не следует использовать шприц для извлечения инсулина из шприц-ручки Туджео СолоСтар .

Возможно появление пузырьков воздуха в инсулине. Это нормально, они не причинят вреда.

ШАГ 4: Набор дозы

Никогда не следует набирать дозу и нажимать на кнопку введения дозы без присоединенной иглы. Это может повредить шприц-ручку.

A. Необходимо удостовериться в том, что игла присоединена и доза установлена на "0".

B. Вращать селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется на одной линии с нужной дозой.

• если селектор дозы был провернут дальше необходимой дозы, можно повернуть его назад;
• если в шприц-ручке нет достаточного количества единиц для нужной дозы, можно ввести ее в двух инъекциях, используя для второй инъекции новую шприц-ручку, или сразу использовать новую шприц-ручку для всей дозы.

Как читать показания окна индикатора дозы:

• четные числа (количества единиц) отображаются напротив указателя дозы;
• нечетные числа (количества единиц) отображаются на линии между четными числами.

Единицы инсулина в шприц-ручке

• В шприц-ручке содержится в общей сложности 450 единиц инсулина. Можно набирать дозы от 1 до 80 единиц с шагом в 1 единицу. Каждая шприц-ручка содержит более одной дозы.
• Можно приблизительно определить количество оставшихся единиц инсулина по расположению поршня на шкале инсулина.

ШАГ 5: Введение дозы

Если возникают затруднения при нажатии на кнопку введения дозы, не следует применять силу, т.к. это может повредить шприц-ручку. См. раздел ниже, где описываются необходимые действия в этой ситуации.

A. Выбрать место для инъекции, как показано на рисунке выше.

B. Ввести иглу в кожу, как было показано медицинским работником.

Не следует прикасаться к кнопке введения дозы.

C. Поместить большой палец на кнопку введения дозы. Затем нажать до упора и удерживать в этом положении.

Не нажимать на кнопку под углом - большой палец может блокировать проворачивание селектора дозы.

D. Продолжать нажимать на кнопку введения дозы, и, когда в окне дозы появится "0", медленно досчитать до пяти.

Это будет гарантировать введение полной дозы.

E. После удерживания кнопки введения дозы и счета до пяти отпустить кнопку введения дозы. Затем извлечь иглу из кожи.

Если возникают затруднения при нажатии на кнопку введения дозы: следует сменить иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2), затем провести тест на безопасность (см. ШАГ 3).

Если все равно сохраняются затруднения при нажатии на кнопку введения дозы, следует взять новую шприц-ручку.

ШАГ 6: Удаление иглы

Следует соблюдать осторожность при обращении с иглами - это предотвратит повреждение иглы и перекрестную инфекцию.

Никогда не следует снова надевать на иглу внутренний колпачок иглы.

A. Взять широкий конец наружного колпачка иглы двумя пальцами. Удерживая иглу прямо, ввести ее в наружный колпачок иглы.

Затем плотно прижать колпачок. Если игла вводится в колпачок под углом, она может его проткнуть.

B. Крепко обхватить широкую часть наружного колпачка иглы. Провернуть шприц-ручку несколько раз другой рукой, чтобы снять иглу.

Если не удалось снять иглу с первого раза, следует повторить попытку.

C. Выбросить использованную иглу в плотный (устойчивый к проколам) контейнер, который следует тщательно закрывать, а после заполнения утилизировать согласно указаниям медицинского работника.

D. Закрыть шприц-ручку ее колпачком.

Не следует помещать шприц-ручку в холодильник.

Срок использования

Следует использовать шприц-ручку в течение 4 недель после первого применения.

Хранение шприц-ручки

Перед первым использованием:

• хранить новые шприц-ручки в холодильнике при температуре 2-8°C;
• шприц-ручки нельзя замораживать.

После первого использования:

• хранить шприц-ручку при температуре ниже 30°C;
• никогда не помещать шприц-ручку назад в холодильник;
• никогда не хранить шприц-ручку с присоединенной иглой;
• хранить шприц-ручку, закрытой колпачком.

Обращение со шприц-ручкой Туджео СолоСтар

Следует с осторожностью обращаться со шприц-ручкой:

• не ронять шприц-ручку или избегать ее удара о твердые поверхности;
• при подозрении на повреждение шприц-ручки не пытаться починить ее, следует использовать новую шприц-ручку.

Предохранять шприц-ручку от попадания пыли и грязи:

• можно очищать наружную поверхность шприц-ручки, протирая ее влажной тканью;
• не замачивать, не мыть и не смазывать шприц-ручку - это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки:

• снять иглу, перед тем как выбросить шприц-ручку;
• утилизировать использованные шприц-ручки согласно указаниями медицинского работника.

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Особые указания");
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел "Особые указания");
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и
  • ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • мощных индукторов изофермента CYP3A4;
  • препаратов, содержащих литий;
  • циклоспорина или такролимуса;
  • дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

• повышенная чувствительность к инсулину гларгину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• возраст до 6 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения).

С осторожностью

У беременных женщин (возможность изменения потребности в инсулине в течение беременности и после родов); пациентов пожилого возраста (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования" и "Особые указания"); пациентов с некомпенсированными эндокринными нарушениями (такими как гипотиреоз, недостаточность аденогипофиза и коры надпочечников); при заболеваниях, сопровождающихся рвотой или диареей; при выраженном стенозе коронарных артерий или сосудов головного мозга; при пролиферативной ретинопатии (особенно если пациентам не проводилось фотокоагуляции); при почечной недостаточности; при тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - левожелудочковая недостаточностъ, фибрилляция предсердий, ИМ; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия; нечасто - тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине; нечасто - скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие реакции и нарушения вместе введения: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Указанные ниже нежелательные реакции наблюдались во время клинических исследований, проведенных с препаратом Туджео СолоСтар и во время клинического применения инсулина гларгина 100 ЕД/мл. Эти нежелательные реакции представлены по системам органов (в соответствии с классификацией MedDRA) в соответствии с рекомендованными ВОЗ следующими градациями частоты возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1%; <10%); нечасто (≥0.1%; <1%); редко (≥0.01%; <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (определить частоту встречаемости нежелательных реакций по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны обмена веществ

Гипогликемия - наиболее часто встречающаяся нежелательная реакция при инсулинотерапии, может возникнуть, если доза инсулина оказывается слишком высокой, по сравнению с потребностью в нем.

Как и при применении других инсулинов, эпизоды тяжелой гипогликемии, особенно повторяющиеся, могут приводить к неврологическим нарушениям. Эпизоды длительной и выраженной гипогликемии могут угрожать жизни пациентов.

У многих пациентов признакам и симптомам нейрогликопении (чувство усталости, неадекватная утомляемость или слабость, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, зрительные расстройства, головная боль, тошнота, спутанность сознания или его потеря, судорожный синдром) предшествуют признаки адренергической контррегуляции (активации симпато-адреналовой системы в ответ на гипогликемию): чувство голода, раздражительность, нервное возбуждение или тремор, беспокойство, бледность кожных покровов, "холодный" пот, тахикардия, выраженное сердцебиение. Обычно, чем быстрее развивается гипогликемия, и чем она тяжелее, тем сильнее выражены симптомы адренергической контррегуляции.

Со стороны органа зрения

Значительное улучшение гликемического контроля может вызвать временное ухудшение зрения вследствие временного нарушения тургора и коэффициента преломления хрусталика глаза.

Длительное улучшение гликемического контроля снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии. Однако, как и при любых схемах назначения инсулина, интенсификация инсулиновой терапии с резким улучшением гликемического контроля может ассоциироваться с временным утяжелением течения диабетической ретинопатии.

У пациентов с пролиферативной ретинопатией, особенно не получающих лечения фотокоагуляцией, эпизоды тяжелой гипогликемии могут приводить к преходящей потере зрения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Как и при лечении любыми другими препаратами инсулина, в месте инъекций может развиваться липодистрофия, способная замедлить всасывание инсулина. В клинических исследованиях инсулина гларгина часто наблюдалась липогипертрофия (1-2% пациентов), нечасто - липоатрофия.

При применении инсулина отмечались случаи развития локализованного кожного амилоидоза. Имеются сообщения о развитии гипергликемии при повторных инъекциях в область кожного амилоидоза. При внезапном изменении места инъекции на неповрежденный участок сообщалось о развитии гипогликемии.

Постоянная смена мест инъекций в пределах областей тела, рекомендуемых для п/к введения инсулина, может способствовать уменьшению выраженности этой реакции или предотвратить ее развитие.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень редко - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Аллергические реакции в месте введения: как при любой инсулинотерапии, такие реакции включают покраснение кожи, боль, зуд, крапивницу, сыпь, отек и воспаление. В клинических исследованиях, проводимых с препаратом Туджео СолоСтар у взрослых пациентов, частота всех реакций в месте введения у пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар (2.5%), была подобна таковой у пациентов, получавших лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл (2.8%). Большинство незначительных реакций в месте введения инсулинов обычно проходит в течение нескольких дней или нескольких недель.

Со стороны иммунной системы

Системные аллергические реакции: аллергические реакции немедленного типа на инсулин развиваются редко. Такие реакции на инсулин (включая инсулин гларгин) или вспомогательные вещества могут, например, сопровождаться генерализованными кожными реакциями, ангионевротическим отеком (отеком Квинке), бронхоспазмом, снижением АД и шоком и представлять угрозу для жизни пациента.

Со стороны нервной системы

Очень редко - дисгевзия.

Другие реакции

Применение инсулина может вызывать образование антител к нему. В клинических исследованиях по сравнению препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгина 100 ЕД/мл образование антител к инсулину в обеих группах лечения наблюдалось с одинаковой частотой.

Как и при применении других инсулинов, в редких случаях наличие таких антител к инсулину может потребовать изменения дозы инсулина с целью устранения тенденции к развитию гипогликемии или гипергликемии.

В редких случаях инсулин может вызвать задержку натрия и возникновение отеков, в особенности при улучшении ранее недостаточного метаболического контроля при интенсификации инсулинотерапии.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Туджео СолоСтар были продемонстрированы в исследовании у пациентов детского возраста от 6 до 18 лет. Отсутствуют указания на отличие частоты, типа и степени тяжести нежелательных реакций у пациентов детского возраста от таковых в общей популяции пациентов с сахарным диабетом.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Наиболее важным действием инсулина, в т.ч. инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью) и ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах (жировых клетках) и ингибирует протеолиз, увеличивая при этом синтез белка.

Фармакодинамические характеристики

Инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, полученным методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12), используемых в качестве штамма-продуцента. Он имеет низкую растворимость в нейтральной среде. При pH 4 (в кислой среде) инсулин гларгин полностью растворим. После введения в подкожно-жировую клетчатку кислая реакция раствора нейтрализуется, что приводит к образованию микропреципитатов, из которых постоянно высвобождаются небольшие количества инсулина гларгина.

Начало действия введенного п/к инсулина гларгина 100 ЕД/мл было более медленным, по сравнению с человеческим инсулином изофан, кривая его действия была гладкой и лишенной пиков, продолжительность действия была пролонгированной (данные эугликемических кламп-исследований, проведенных у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 1 типа).

Гипогликемическое действие препарата Туджео СолоСтар после его п/к введения, по сравнению с таковым при п/к введении инсулина гларгина 100 ЕД/мл, было более постоянным по величине и более пролонгированным (данные 36-часового перекрестного эугликемического кламп-исследования, проведенного у 18 пациентов с сахарным диабетом 1 типа). Действие препарата Туджео СолоСтар продолжалось более 24 ч (до 36 ч) при п/к введении в клинически значимых дозах.

Пролонгированное гипогликемическое действие препарата Туджео СолоСтар , продолжающееся более 24 ч, позволяет, при необходимости, изменять время введения препарата в пределах 3 ч до или 3 ч после обычного для пациента времени проведения инъекции (см. раздел "Режим дозирования").

Различия в кривых гипогликемического действия препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгина 100 ЕД/мл связаны с изменением высвобождения инсулина гларгина из преципитата.

Для одного и того же количества единиц инсулина гларгина вводимый объем препарата Туджео СолоСтар составляет одну третью часть от такового при введении инсулина гларгина 100 ЕД/мл. Это приводит к уменьшению площади поверхности преципитата, что обеспечивает более постепенное высвобождение инсулина гларгина из преципитата препарата Туджео СолоСтар , по сравнению с преципитатом инсулина гларгина 100 ЕД/мл.

При в/в введении одинаковых доз инсулина гларгина и человеческого инсулина их гипогликемическое действие было одинаковым.

Связь с инсулиновыми рецепторами: инсулин гларгин метаболизируется до двух активных метаболитов M1 и M2 (см. раздел "Фармакокинетика"). Исследования in vitro показали, что аффинность инсулина гларгина и его метаболитов M1 и M2 к рецепторам инсулина человека подобна таковой у человеческого инсулина.

Связь с рецепторами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1): аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 приблизительно в 5-8 раз выше, чем у человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем у ИФР-1), в то же время, по сравнению с человеческим инсулином, метаболиты инсулина гларгина M1 и M2 имеют несколько меньшую аффинность к рецептору ИФР-1, по сравнению с человеческим инсулином.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (концентрация инсулина гларгина и его метаболитов), определяемая у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была заметно ниже концентрации, необходимой для полумаксимального связывания с рецепторами ИФР-1 и последующей активации митогенно-пролиферативного пути, запускаемого через рецепторы ИФР-1. Физиологические концентрации эндогенного ИФР-1 могут активировать митогенно-пролиферативный путь, однако терапевтические концентрации инсулина, определяемые при инсулинотерапии, включая лечение препаратом Туджео СолоСтар , значительно ниже фармакологических концентраций, необходимых для активации митогенно-пролиферативного пути.

Результаты, полученные во всех клинических исследованиях препарата Туджео СолоСтар , проведенных с участием в общей сложности 546 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 2474 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, показали, что снижение значений показателя гликированного гемоглобина (Hb_A1c), по сравнению с их исходными значениями, к концу исследований было не меньше такового при лечении инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

Процент пациентов, достигших целевого значения показателя Hb_A1c (ниже 7%), был сопоставимым в обеих группах лечения.

Снижение концентраций глюкозы в плазме крови к концу исследования с препаратом Туджео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД/мл было одинаковым, но при этом при лечении препаратом Туджео СолоСтар это снижение было более постепенным в период подбора дозы.

У пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар , к концу 6-месячного периода лечения наблюдалось изменение массы тела, в среднем, менее чем на 1 кг.

Улучшение показателя Hb_А1с не зависело от пола, этнической принадлежности, возраста, продолжительности заболевания сахарным диабетом, значения показателя Hb_A1c или ИМТ в исходе.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа результаты клинических исследований продемонстрировали меньшую частоту развития тяжелой и/или подтвержденной гипогликемии, а также документированной гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, при лечении препаратом Туджео СолоСтар , по сравнению с лечением инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

Преимущество препарата Туджео СолоСтар перед инсулином гларгином 100 ЕД/мл в отношении снижения риска развития тяжелой и/или подтвержденной ночной гипогликемии было показано у пациентов, ранее получавших пероральные гипогликемические препараты (23% снижение риска) или инсулин во время еды (21% снижение риска) в течение периода от 9-й недели до конца исследования, по сравнению с лечением инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

В группе пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар , по сравнению с пациентами, получавшими лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл, снижение риска развития гипогликемии наблюдалось, как у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию, так и у пациентов, ранее не получавших инсулин; снижение риска было больше в течение первых 8 недель лечения (начальный период лечения) и не зависело от возраста, пола, расовой принадлежности, ИМТ и длительности заболевания сахарным диабетом (<10 лет и ≥10 лет).

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа частота развития гипогликемии на фоне лечения препаратом Туджео СолоСтар была подобна таковой у пациентов, получавших лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Однако частота развития ночной гипогликемии (для всех категорий гипогликемии) во время начального периода лечения была ниже у пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар , по сравнению с пациентами, получавшими лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

В клинических исследованиях однократное в течение суток введение препарата Туджео СолоСтар вечером, с фиксированным графиком введения (в одно и тоже время) или гибким графиком введения (как минимум, 2 раза в неделю введение препарата проводилось за 3 ч до или через 3 ч после обычного времени введения, в результате чего интервалы между введениями укорачивались до 18 ч и удлинялись до 30 ч) оказывало одинаковое воздействие на показатель Hb_A1c, концентрацию глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и среднее значение прединъекционной концентрации глюкозы в плазме крови при самоопределении. Кроме того, при применении препарата Туджео СолоСтар с фиксированным или гибким графиком времени введения не наблюдалось никаких различий в частоте развития гипогликемии в любое время суток или ночной гипогликемии.

Результаты исследований по сравнению препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгина 100 ЕД/мл не показали различий по влиянию процесса образования антител к инсулину на эффективность, безопасность и дозу базального инсулина между пациентами, получавшими лечение препаратами Туджео СолоСтар , и инсулином гларгином 100 ЕД/мл (см. раздел "Побочное действие").

В международном, многоцентровом, рандомизированном исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) с участием 12537 пациентов с нарушенной гликемией натощак (НГН), нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) или ранней стадией сахарного диабета 2 типа и подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием было показано, что лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл, по сравнению со стандартной гипогликемической терапией, не изменяло риск развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта), риск проведения процедуры реваскуляризации (коронарных, сонных или периферических артерий) или риск госпитализации по поводу развития сердечной недостаточности, риск микрососудистых осложнений (комбинированный показатель микрососудистых осложнений: проведение лазерной фотокоагуляции или витрэктомии, потеря зрения в связи с диабетической ретинопатией, прогрессирование альбуминурии, или удвоение показателя концентрации креатинина в крови, или возникновение необходимости проведения диализной терапии).

В исследовании по оценке влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл на развитие диабетической ретинопатии при пятилетнем наблюдении за пациентами с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось достоверных различий в прогрессировании диабетической ретинопатии при лечении инсулином гларгином 100 ЕД/мл, по сравнению с инсулином изофан.

Особые группы пациентов

Половая и расовая принадлежность

Не наблюдалось различий в эффективности и безопасности препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгин 100 ЕД/мл в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В контролируемых клинических исследованиях 716 пациентов (23% от популяции для оценки безопасности) с сахарным диабетом 1 и 2 типа были в возрасте ≥ 65 лет и 97 пациентов (3%) были в возрасте ≥ 75 лет. В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности препарата между этими пациентами и пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, чтобы избежать гипогликемических реакций, начальная доза и поддерживающая доза должны быть более низкими, а увеличение дозы проводиться медленнее. У пациентов пожилого возраста могут быть трудности с распознаванием гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, и доза инсулина должна корректироваться индивидуально (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Пациенты с почечной недостаточностью

В контролируемых клинических исследованиях подгрупповой анализ, основанный на функциональном состоянии почек (определенном в исходе по скорости клубочковой фильтрации < 60 или ≥ 60 мл/мин/1,73м² поверхности тела), не показал различий в безопасности и эффективности между препаратом Туджео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, и доза инсулина должна корректироваться индивидуально (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Пациенты с ожирением

В клинических исследованиях подгрупповой анализ на основании ИМТ (до 63 кг/м²) показал отсутствие различий в эффективности и безопасности между препаратом Туджео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность препарата Туджео СолоСтар были изучены в рандомизированном (1:1) контролируемом клиническом исследовании у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при лечении в течение 26 недель (n=463). В группу пациентов, получавших препарат Туджео СолоСтар , входили 73 пациента в возрасте <12 лет и 160 пациентов в возрасте ≥12 лет. При применении препарата Туджео СолоСтар с режимом дозирования 1 раз в сутки было продемонстрировано сходное снижение уровня HbA1c и ГПН от исходного уровня к неделе 26 по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. В целом частота возникновения гипогликемии у пациентов в любой категории была сходна в обеих группах терапии: 97,9% пациентов в группе терапии препаратом Туджео СолоСтар и 98,2% в группе терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл сообщили, по крайней мере, об одном явлении. Сходным образом была сопоставима частота развития гипогликемии в ночное время в группах, получавших препарат Туджео СолоСтар и инсулин гларгин 100 ЕД/мл. Процент пациентов, сообщивших о тяжелой гипогликемии, был ниже в группе терапии препаратом Туджео СолоСтар по сравнению с группой терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл (6% и 8.8% соответственно). Доля пациентов с эпизодами гипергликемии, сопровождавшейся кетозом, была ниже в группе препарата Туджео СолоСтар по сравнению с группой инсулина гларгин 100 ЕД/мл (6.4% и 11.8% соответственно). Для препарата Туджео СолоСтар не было выявлено каких-либо проблем безопасности в отношении нежелательных явлений и стандартных параметров безопасности. Выработка антител отмечалась в редких случаях и не оказывала клинически выраженного влияния.

Данные об эффективности и безопасности для пациентов детского возраста с сахарным диабетом 2 типа были экстраполированы из данных для подростков и взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 типа и взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты подтверждают возможность применения препарата Туджео СолоСтар у детей с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучали у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение С_max (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет). У представителей негроидной расы значение С_max в равновесном состоянии было на 19% ниже, a AUC - на 26% ниже (см. раздел "Режим дозирования").

Популяция пациентов детского возраста. Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из 2 исследований с участием 51 пациента детского возрастас артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на V_d эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что V_d эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела <45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг 1 раз/сут у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг 2 раза/сут через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг 2 раза/сут при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно (см. раздел Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Всасывание и распределение

После п/к инъекции препарата Туджео СолоСтар здоровым добровольцам и пациентам с сахарным диабетом сывороточная концентрация инсулина указывает на гораздо более медленную и более продолжительную абсорбцию, что приводит к созданию более пологой кривой "концентрация-время" в течение до 36 ч, по сравнению с инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Кривая "концентрация-время" препарата Туджео СолоСтар соответствовала кривой его фармакодинамической активности. C_ss в пределах терапевтического диапазона концентраций достигалась через 3-4 дня ежедневного применения препарата Туджео СолоСтар .

После п/к инъекции препарата Туджео СолоСтар вариабельность у одного и того же пациента, определяемая как коэффициент вариации системной экспозиции инсулина в течение 24 ч в равновесном состоянии, была низкой (17.4%).

Метаболизм

У человека после п/к введения препарата Туджео СолоСтар инсулин гларгин быстро метаболизируется со стороны карбоксильного конца (С-конца) β-цепи с образованием двух активных метаболитов М1 (21A-Gly-инсулина) и М2 (21А-Gly-des-30В-Thr-инсулина). Преимущественно в плазме крови циркулирует метаболит M1. Системная экспозиция метаболита M1 увеличивается при увеличении дозы препарата Туджео СолоСтар . Сопоставление данных фармакокинетики и фармакодинамики показали, что действие препарата, в основном, осуществляется за счет системной экспозиции метаболита M1. У подавляющего большинства пациентов не удавалось обнаружить инсулин гларгин и метаболит М2 в системном кровотоке. В случаях, когда все-таки удавалось обнаружить в крови инсулин гларгин и метаболит М2, их концентрации не зависели от введенной дозы и лекарственной формы инсулина гларгина.

Выведение

Т_1/2 метаболита M1, количественно преобладающего метаболита препарата Туджео СолоСтар , после п/к инъекции препарата составляет 18-19 ч, независимо от дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Информация о влиянии расы и пола на фармакокинетику инсулина гларгина отсутствует (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику препарата Туджео СолоСтар в настоящий момент не изучено. У пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, для того, чтобы избежать гипогликемических реакций, начальная доза и поддерживающая доза должны быть более низкими, а увеличение дозы следует проводить медленнее (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования").

Дети. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен для препарата Туджео СолоСтар на основе данных о концентрации его основного метаболита M1 с использованием данных о 75 пациентах детского возраста (от 6 до <18 лет) с сахарным диабетом 1 типа. Масса тела была значимой ковариантной, оказывающей влияние на клиренс препарата Туджео СолоСтар . После поправки на массу тела величина системного воздействия (AUC) препарата Туджео СолоСтар в равновесном состоянии не зависела от возраста.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Влияние почечной и печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата Туджео СолоСтар в настоящий момент не изучено. Однако в некоторых исследованиях, проведенных с человеческим инсулином, было показано повышение концентраций инсулина у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови и индивидуальная коррекция дозы инсулина (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Пациентки с сахарным диабетом должны информировать лечащего врача о настоящей или планируемой беременности.

Не проводилось рандомизированных контролируемых клинических исследований по применению препарата Туджео СолоСтар у беременных женщин.

Большое количество наблюдений (более 1000 исходов беременностей при ретроспективном и проспективном наблюдении) при постмаркетинговом применении инсулина гларгина 100 ЕД/мл показали отсутствие у него каких-либо специфических эффектов на течение и исход беременности, состояние плода или здоровье новорожденного.

Кроме того, с целью оценки безопасности применения инсулина гларгина и инсулина изофана у беременных женщин с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом, был проведен мета-анализ восьми наблюдательных клинических исследований, включавший женщин, у которых во время беременности применялся инсулин гларгин 100 ЕД/мл (n=331) и инсулин изофан (n=371). Этот мета-анализ не выявил существенных различий, касающихся безопасности в отношении здоровья матерей или новорожденных, при применении инсулина гларгина и инсулина изофана во время беременности.

В исследованиях на животных не было получено прямых или косвенных данных об эмбриотоксическом или фетотоксическом действии инсулина гларгина 100 ЕД/мл при его применении в дозах, в 6-40 раз превышающих рекомендованные дозы у человека.

Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов, чтобы предупредить появление нежелательных исходов, связанных с гипергликемией.

В случае необходимости может быть рассмотрен вопрос о применении препарата Туджео СолоСтар при беременности.

Потребность в инсулине может снижаться в I триместре беременности и, в целом, увеличиваться в течение II и III триместров. Непосредственно после родов потребность в инсулине быстро уменьшается (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Пациенткам в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и диеты.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у детей в возрасте 6 лет и старше. При переходе с базального инсулина на препарат Туджео СолоСтар снижение дозы базального инсулина и инсулина короткого действия необходимо учитывать в индивидуальном порядке, чтобы минимизировать риск развития гипогликемии.

Противопоказано применение препарата Туджео СолоСтар у детей в возрасте до 6 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности у данной категории пациентов.

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Инспра может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел "С осторожностью"). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови >5.5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Инспра с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Инспра следует избегать применения этих средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Препарат Инспра содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эффекты препарата Инспра на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра .

Пациенты должны обладать навыками самоконтроля сахарного диабета, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови, а также придерживаться правильной техники проведения п/к инъекций и уметь купировать гипогликемию и гипергликемию. Инсулинотерапия требует постоянной настороженности в отношении возможности развития гипергликемии или гипогликемии.

В случае недостаточного контроля концентрации глюкозы в крови, а также при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к коррекции режима дозирования следует проверить точность выполнения предписанной схемы лечения, соблюдение указаний в отношении мест введения препарата, правильность техники проведения п/к инъекций и обращения с шприц-ручкой СолоСтар , а также учитывать возможность всех других факторов, способных вызывать такое состояние.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости постоянной смены места инъекции для снижения риска развития липодистрофии и локализованного кожного амилоидоза. Существует возможный риск замедленного всасывания инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах с данными реакциями. Сообщалось, что внезапное изменение места инъекции на неповрежденную область приводит к гипогликемии. После смены места инъекции рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови, также можно рассмотреть возможность корректировки дозы гипогликемических препаратов.

Гипогликемия

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и может, таким образом, изменяться при изменении схемы лечения.

Следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови при применении препарата у пациентов, у которых эпизоды гипогликемии могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получали лечения фотокоагуляцией (риск преходящей потери зрения вслед за гипогликемией).

Как и при применении любых инсулинов, при некоторых состояниях симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать. К ним относятся:

• заметное улучшение гликемического контроля;
• постепенное развитие гипогликемии;
• пожилой возраст;
• наличие вегетативной невропатии;
• длительный анамнез сахарного диабета;
• наличие психических расстройств;
• одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

Следует принимать во внимание то, что пролонгированное действие препарата Туджео СолоСтар при его п/к введении может отсрочить выход пациента из состояния гипогликемии.

В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).

Соблюдение пациентами схемы дозирования и режима питания, правильное введение инсулина и знание симптомов-предвестников гипогликемии способствуют существенному снижению риска развития гипогликемии.

Факторы, повышающие склонность к гипогликемии, при наличии которых требуется особенно тщательное наблюдение и может быть необходима коррекция дозы инсулина:

• смена места введения инсулина;
• повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов);
• непривычная, повышенная или длительная физическая активность;
• интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей;
• недостаточный прием пищи;
• потребление этанола;
• некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников);
• одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться за счет замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования").

У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может привести к устойчивому снижению потребности в инсулине (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования").

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования").

Гипогликемия, в целом, может быть устранена немедленным приемом быстроусваиваемых углеводов. Поскольку начальные действия по коррекции гипогликемии должны проводиться немедленно, пациентам следует всегда иметь с собой, как минимум, 20 г быстроусваиваемых углеводов.

Интеркуррентные заболевания

При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования инсулина. При возникновении интеркуррентного заболевания потребность в инсулине часто повышается. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа должны продолжать получать углеводы на регулярной основе, даже если они способны употреблять пищу лишь небольшими порциями или вообще не принимают пищу, или в случае развития рвоты; пациенты с сахарным диабетом 1 типа никогда не должны полностью пропускать введение инсулина.

Комбинация инсулина гларгина с пиоглитазоном

При применении пиоглитазона в комбинации инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Эту информацию следует принимать во внимание при рассмотрении вопроса о применении комбинации пиоглитазона с препаратом Туджео СолоСтар . При применении такой комбинации пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, появление отеков. При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Предотвращение ошибок при введении препаратов инсулина

Чтобы не перепутать препарат Туджео СолоСтар с другими инсулинами, необходимо всегда проверять маркировку на шприц-ручке перед каждой инъекцией. Сообщалось о случаях, когда случайно ошибочно вводились другие инсулины, в частности, инсулины короткого действия, вместо длительно действующих инсулинов.

Чтобы избежать ошибок дозирования и возможной передозировки, пациенты никогда не должны использовать шприц для извлечения препарата Туджео из шприца-ручки СолоСтар (см. разделы "Режим дозирования", "Передозировка").

Как и при применении других инсулиновых шприц-ручек, пациенты должны визуально проверять количество набранных единиц дозы в окне индикатора дозы на шприц-ручке. Слепые или слабовидящие пациенты должны получать помощь от других лиц с хорошим зрением и умеющих пользоваться шприц-ручкой Туджео СолоСтар .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут быть нарушены, например, в результате развития гипогликемии или гипергликемии, а также в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда указанные способности особенно важны (например, управление автомобилем или работа с другими механизмами).

Пациентам рекомендуется соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех из них, у кого слабо выражены или отсутствуют симптомы, являющиеся предвестниками развивающейся гипогликемии, или для пациентов с часто возникающими эпизодами гипогликемии. Эти особенности пациента следует учитывать при решении вопроса о возможности управления им транспортными средствами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").

НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Ряд лекарственных средств влияет на метаболизм глюкозы, вследствие чего при их одновременном применении с инсулинами может потребоваться коррекция дозы инсулина и особенно тщательное наблюдение.

Лекарственные средства, которые могут увеличить гипогликемическое действие инсулина и склонность к развитию гипогликемии

Пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, салицилаты, дизопирамид; фибраты, флуоксетин, ингибиторы MAO, пентоксифиллин, пропоксифен, сульфаниламидные антибиотики. Одновременный прием этих лекарственных средств с инсулином гларгином может потребовать коррекции дозы инсулина.

Лекарственные средства, которые могут ослабить гипогликемическое действие инсулина

ГКС, даназол, диазоксид, диуретики, симпатомиметики (такие как адреналин, сальбутамол, тербуталин); глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматотропный гормон, гормоны щитовидной железы, эстрогены и гестагены (например, в гормональных контрацептивах), ингибиторы протеаз и атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин). Одновременный прием этих лекарственных средств с инсулином гларгином может потребовать коррекции дозы инсулина.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития и этанол - возможно как усиление, так и ослабление гипогликемического действия инсулина.

Пентамидин при сочетании с инсулином может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.

Симпатолитические лекарственные средства - под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, могут уменьшаться или отсутствовать признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на развитие гипогликемии).

Взаимодействие с пиоглитазоном

При применении пиоглитазона в комбинации с инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности (см. раздел "Особые указания"). При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Симптомы: передозировка инсулина (избыток инсулина относительно потребления пищи, энергозатрат или того и другого вместе) может приводить к тяжелой и иногда длительной и угрожающей жизни больного гипогликемии.

Лечение: эпизоды гипогликемии средней тяжести обычно купируются путем приема внутрь быстроусваиваемых углеводов. Может возникнуть необходимость изменения схемы дозирования препарата, режима питания или физической активности. Эпизоды более тяжелой гипогликемии, проявляющиеся комой, судорогами или неврологическими расстройствами, могут быть купированы в/м или п/к введением глюкагона или в/в введением концентрированного раствора декстрозы (глюкозы). Может потребоваться длительный прием углеводов и наблюдение специалиста, т.к. после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.