Инспра и Метализе

• в дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного ИМ;
• в дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤30%) (см. раздел "Фармакологическое действие").

• тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда.

Препарат принимают внутрь. Эплеренон можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Фармакокинетика").

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью класса II по NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел "Особые указания").

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5.0 ммоль/л (см. раздел "Противопоказания").

Перед началом, в течение 1-й недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или >6.0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5.0 ммоль/л.

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, разделы "Особые указания", "С осторожностью").

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания"). Опыта применения препарата Инспра у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра у таких пациентов (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось (также см. раздел "Особые указания").

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания"). Применение препарата Инспра у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра следует проводить в дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Препарат предназначен для тромболитической терапии острого инфаркта миокарда. Терапия должна быть начата как можно ранее после выявления симптомов.

Доза Метализе рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем раствора для введения необходимой дозы рассчитывается по таблице:

Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5-10 сек.

Установленный ранее катетер для в/в введения только 0.9% раствора натрия хлорида может быть использован для введения Метализе .

После введения Метализе катетер необходимо промыть перед дальнейшим его использованием для введения других лекарственных средств.

Препарат Метализе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Вспомогательная терапия:

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим российским и международным рекомендациям.

Метализе не совместим с раствором декстрозы.

Приготовление раствора для в/в введения

Для растворения Метализе необходимо добавить полный объем воды для инъекций, содержащийся в прилагаемом шприце, во флакон с порошком.

1. Убедитесь, что флакон имеет объем, достаточный для приготовления раствора препарата в соответствии с массой тела пациента.
2. Проверьте целостность крышки флакона.
3. Откройте защитную крышку флакона.
4. Удалите защитный колпачок со шприца. Затем сразу же навинтите прилагаемый шприц на адаптер для флакона и проткните острием адаптера пробку флакона в центре.
5. Медленно нажимая на поршень шприца, добавьте во флакон воду для инъекций, избегайте появления пены.
6. Растворите порошок, осторожно вращая флакон.
7. Приготовленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Для введения может быть использован только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
8. Непосредственно перед применением переверните флакон с присоединенным к нему шприцем таким образом, чтобы шприц находился внизу.
9. Наберите в шприц необходимый объем приготовленного раствора, рассчитанный в зависимости от массы тела пациента.
10. Отсоедините шприц от адаптера флакона.
11. Метализе следует вводить в/в в течение 5-10 сек. Для введения Метализе не следует использовать катетер, через который проводилось введение декстрозы.
12. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
13. Разведение препарата можно также осуществлять с помощью прилагаемой иглы.

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Особые указания");
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел "Особые указания");
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и
  • ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • мощных индукторов изофермента CYP3A4;
  • препаратов, содержащих литий;
  • циклоспорина или такролимуса;
  • дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

• заболевания, сопровождающиеся значительными кровотечениями в течение последних 6 мес, геморрагический диатез;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов (МНО > 1.3);
• заболевания ЦНС в анамнезе (новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге);
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• крупные оперативные вмешательства, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 мес (в т.ч. травма в сочетании с острым инфарктом миокарда в настоящее время), недавно перенесенные черепно-мозговые травмы;
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>2 мин) в течение последних 2 недель;
• тяжелое нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• аневризма артерии или наличие артериального/венозного порока развития сосудов;
• новообразование с повышенным риском развития кровотечения;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• повышенная чувствительность к тенектеплазе, гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев.

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Метализе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

• систолическое АД>160 мм рт. ст.;
• недавно перенесенное кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей (в течение последних 10 дней);
• недавно выполненная в/м инъекция (в течение последних 2 дней);
• пожилой возраст (старше 75 лет);
• низкая масса тела (< 60 кг);
• цереброваскулярные заболевания.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - левожелудочковая недостаточностъ, фибрилляция предсердий, ИМ; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия; нечасто - тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине; нечасто - скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие реакции и нарушения вместе введения: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом, связанным с применением Метализе , является кровотечение. Кровотечение в любом месте/полости тела может привести к жизнеугрожающей ситуации, инвалидности или смерти.

Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две большие группы:

• наружное кровотечение (как правило, из мест пункций кровеносных сосудов);
• внутренние кровотечения: в любой части или полости тела.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, включающие сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани.

Со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние (кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические синдромы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сердца: реперфузионные аритмии (асистолия, идиовентрикулярная тахиаритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии; перикардиальное кровотечение.

Сосудистые нарушения: кровотечение, эмболии.

Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение (желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота, кровотечение в забрюшинное пространство (забрюшинная гематома).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: экхимозы.

Со стороны мочеполовой системы: урогенитальные кровотечения (гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: наружные кровотечения, обычно из мест пункций или из поврежденных кровеносных сосудов.

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: снижение АД, повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Хирургические и терапевтические процедуры: необходимость в переливании крови.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Фибринолитический препарат, рекомбинатный активатор плазминогена, генетически модифицированный.

Тенектеплаза - рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках.

Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.

После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое потребление α₂-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с последующим повышением концентрации системного плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена. В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозы тенектеплазы (10 000 ЕД, эквивалентно 50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, а концентрации плазминогена - менее чем на 25%, а применение альтеплазы приводило к снижению концентрации фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Через 30 дней после начала применения Метализе антитела к тенектеплазе не были выявлены.

Ангиографические данные показывают, что однократное в/в введение тенектеплазы способствует реканализации артерии, вследствие тромбоза которой развился острый инфаркт миокарда. Этот эффект является дозозависимым.

Применение тенектеплазы снижает уровень смертности от инфаркта миокарда (на 6.2% через 30 дней). При применении тенектеплазы частота кровотечений (исключая внутричерепные) составляет 26.4% (ниже, чем при использовании альтеплазы - 28.9%, p=0.0003). Снижение риска кровотечений, вероятно, связано с более высокой специфичностью тенектеплазы в отношении фибрина, а также с подбором режима терапии в зависимости от массы тела пациентов. Поэтому потребность в трансфузионной терапии при использовании тенектеплазы существенно ниже (4.3% в группе тенектеплазы и 5.5% в группе альтеплазы). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.93% в группе тенектеплазы и 0.94% в группе альтеплазы. В случаях, когда лечение было начато позже чем через 6 ч после появления симптомов инфаркта миокарда, применение тенектеплазы (по сравнению с альтеплазой) имело преимущества по показателям 30-дневной смертности (4.3% в группе тенектеплазы и 9.6% в группе альтеплазы), частоты инсульта (0.4% и 3.3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0% и 1.7% соответственно).

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучали у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение С_max (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет). У представителей негроидной расы значение С_max в равновесном состоянии было на 19% ниже, a AUC - на 26% ниже (см. раздел "Режим дозирования").

Популяция пациентов детского возраста. Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из 2 исследований с участием 51 пациента детского возрастас артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на V_d эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что V_d эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела <45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг 1 раз/сут у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг 2 раза/сут через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг 2 раза/сут при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно (см. раздел Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Метаболизм и выведение

Тенектеплаза выводится из кровотока путем связывания с рецепторами в печени и деградации с образованием небольших пептидов.

После однократной инъекции тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечено двухфазное выведение антигена тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах в зависимости от характера выведения тенектеплазы от введенной дозы не наблюдается.

Начальный T_1/2 составляет 24±5.5 мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что в 5 раз больше T_1/2 естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный T_1/2 составляет 129±87 мин; плазменный клиренс - 119±49 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение показателя клиренса плазмы, с увеличением возраста отмечается уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса плазмы обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщин.

Тенектеплаза выводится с желчью, поэтому предполагается, что при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики.

Исследования фармакокинетики при нарушениях функции печени не проводились.

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Опыт применения Метализе при беременности отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.

При необходимости назначения препарата в случае развития острого инфаркта миокарда при беременности или в период лактации (грудного вскармливания) следует соотнести предполагаемую пользу для матери и степень возможного риска для плода или ребенка.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

В пожилом возрасте (старше 75 лет) при назначении Метализе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Инспра может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел "С осторожностью"). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови >5.5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Инспра с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Инспра следует избегать применения этих средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Препарат Инспра содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эффекты препарата Инспра на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра .

Назначение Метализе должен проводить специалист, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. Это не исключает возможность применения Метализе на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, введение Метализе рекомендуется проводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Если запланировано ЧКВ в соответствии с действующими рекомендациями (стандартами лечения), не следует предварительно применять Метализе в полной дозе совместно с однократным болюсом в дозе до 4000 ME нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60-180 мин до первичного ЧКВ у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением, связанным с применением Метализе , является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения Метализе , возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Метализе .

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. Когда консервативная терапия неэффективна, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Аритмии

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Тромбоэмболия

Применение Метализе может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Гиперчувствительность

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Однако опыт повторного применения Метализе отсутствует. Анафилактоидные реакции, связанные с применением Метализе наблюдались редко и могли быть причиной гиперчувствительности к тенектеплазе, гентамицину (следовые количества, используется в процессе производства) или к любому другому вспомогательному веществу. В случае проявления анафилактоидной реакции, введение инъекции должно быть прекращено.

Приготовленный раствор

Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре 2-8°С и в течение 8 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу после приготовления. Если раствор был приготовлен заранее и не введен, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность специалиста, назначающего препарат; срок хранения обычно не превышает 24 ч при температуре 2-8°С и 8 ч при температуре 30°С. Неполностью использованный раствор необходимо уничтожить.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").

НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Нет данных о наличии клинически значимого взаимодействия Метализе с другими препаратами, часто применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Лекарственные препараты, изменяющие коагуляционные свойства крови, а также препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, могут увеличивать риск развития кровотечения, если они используются до, одновременно или после назначения Метализе .

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Инъекционный раствор Метализе не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Симптомы: при передозировке препарата возможно увеличение риска развития кровотечения.

Лечение: в случае продолжительного значительного кровотечения может потребоваться переливание крови.