Инсулин Лизпро и Паликсид

Сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый), в т.ч. при непереносимости других препаратов инсулина, при постпрандиальной гипергликемии, не поддающейся коррекции другими препаратами инсулина, острой подкожной инсулинорезистентности (ускоренная локальная деградация инсулина).

Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый): при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, а также при нарушении абсорбции других препаратов инсулина, некорригируемой постпрандиальной гипергликемии, при операциях, интеркуррентных заболеваниях.

• симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени.

Применяют п/к, в/м и в/в. Дозу определяет врач индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Режим введения инсулина индивидуальный.

Терапию начинают с приема 5 мг 1 раз/сут, вечером, перед сном, в течение не менее 1 месяца, при необходимости, дозу можно увеличить до 10 мг/сут, что является максимальной суточной дозой. Препарат Паликсид-Рихтер применяют независимо от приема пищи. Поддерживающую дозу можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести можно применять общепринятые дозы донепезила, так как клиренс препарата в этих состояниях не меняется.

При нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести из-за риска повышенной экспозиции препарата дозу можно увеличивать постепенно, с учетом индивидуальной переносимости донепезила.

Нет данных о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Применение препарата Паликсид-Рихтер у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

• дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период лактации;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• индивидуальная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата (в т.ч. к производным пиперидина);

С осторожностью: нарушения сердечного ритма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы, при проведении общей анестезии.

Возможно: гипогликемия (бледность, усиление потоотделения, сердцебиение, тремор, нарушения сна, неврологические нарушения), гипогликемическая прекома и кома, преходящие нарушения рефракции (более вероятны у больных, ранее не получавших инсулин).

Редко: аллергические реакции, липодистрофия.

Нежелательные побочные реакции разделяются по частоте и системам органов: Частые - 1/100 назначений, нечастые - 1/1000 назначений, редкие - 1/10000 назначений.

Со стороны ЖКТ:

Частые: диспептические расстройства, тошнота, рвота, диарея;

Не частые: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функции печени (включая гепатит), желудочно-кишечные кровотечения, анорексия.

Со стороны нервной системы:

Частые: обморок, головная боль, бессонница, головокружение, мышечные судороги, повышенная утомляемость, галлюцинации, ажитация, агрессивность.

Не частые: эпилептические припадки.

Редкие: экстрапирамидные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Не частые: брадикардия.

Редкие: атриовентрикулярная блокада, синоатриальная блокада.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые: кожный зуд и сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: недержание мочи.

Общие расстройства:

Частые: боль различной локализации.

Не частые: повышение активности креатининфосфокиназа (КФК) в сыворотке крови

Аналог инсулина человеческого, отличается от него обратной последовательностью пролинового и лизинового аминокислотных остатков в положениях 28 и 29 В-цепи инсулина. По сравнению с препаратами инсулина короткого действия для инсулина лизпро характерно более быстрое начало и окончание эффекта, что обусловлено повышенной абсорбцией из подкожного депо за счет сохранения в растворе мономерной структуры молекул инсулина лизпро. Начало действия - через 15 мин после п/к введения, максимальное действие - между 0.5 ч и 2.5 ч; продолжительность действия - 3-4 ч.

Специфический и обратимый ингибитор холинэстеразы. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу возбуждения в ЦНС. Однократный прием 5 и 10 мг препарата сопровождается угнетением активности холинэстеразы (измеренная в мембранах эритроцитов) на 63.6 и 77.3% соответственно. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними.

C_max донепезила отмечается приблизительно через 3-4 ч после приема. Концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышается пропорционально дозе. T_1/2 - 70 часов. Ежедневный прием препарата 1 раз в день постепенно приводит к достижению равновесного состояния (Css), которое достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме крови и связанные с этим фармакодинамические эффекты незначительно меняются в течение дня.

Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Связь с белками плазмы - 95%. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-дезметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Выводится с почками в неизмененном виде. После однократного введения 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме - 30% от введенной дозы, 6-О-дезметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезилом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-дезметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-дезметилдонепезила -3%. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% в кале. Пол, раса и курение не оказывает существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых добровольцев.

При беременности потребность в инсулине обычно снижается в I триместре и возрастает во II и III триместрах. Во время родов и непосредственно после них потребность в инсулине может резко уменьшиться.

Неизвестно, выводится ли инсулин лизпро в значительных количествах с грудным молоком. У больных сахарным диабетом в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или диеты.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенную активность, но показали токсическое действие препарата в пренатальном и постнатальном периоде. Данные о применении донепезила у женщин во время беременности отсутствуют. В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Кормление грудью

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Паликсид-Рихтер в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах.

Противопоказан детям до 18 лет.

Следует строго соблюдать способ введения, предназначенный для используемой лекарственной формы инсулина лизпро. При переводе больных с быстродействующих препаратов инсулина животного происхождения на инсулин лизпро может потребоваться коррекция дозы. Перевод пациентов, получающих инсулин в суточной дозе, превышающей 100 ЕД, с одного вида инсулина на другой рекомендуется проводить в стационаре.

Потребность в инсулине может увеличиваться во время инфекционного заболевания, при эмоциональном напряжении, при увеличении количества углеводов в пище, во время дополнительного приема препаратов с гипергликемической активностью (тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, пероральные контрацептивы, тиазидные диуретики).

Потребность в инсулине может снизиться при почечной и/или печеночной недостаточности, при уменьшении количества углеводов в еде, при усиленной физической нагрузке, во время дополнительного приема препаратов с гипогликемической активностью (ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, сульфаниламиды).

Коррекция гипогликемии в относительно острой форме может быть проведена с помощью в/м и/или п/к введения глюкагона или в/в введения глюкозы.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

Эффективность донепезила у больных с другими типами деменции, кроме деменции Альцгеймеровского типа, не изучалась.

Анестезия

Донепезил является ингибитором холинэстеразы и может усиливать миорелаксацию, вызванную деполяризующими миорелаксантами, во время анестезии.

Сердечно-сосудистые заболевания

Вследствие своего фармакологического действия ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (в частности, вызывать брадикардию). Возможность такого действия может иметь большое значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или атриовентрикулярная блокада.

Желудочно-кишечные заболевания

Холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. При повышенном риске развития пептической язвы, например, у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе или у пациентов, получающих сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, во время лечения необходимо контролировать соответствующие симптомы. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения.

Урогенитальные заболевания

Несмотря на то, что в клинических исследованиях донепезила не отмечалось подобного действия, холиномиметики могут вызывать нарушение мочеиспускания.

Неврологические заболевания

Холиномиметики могут вызывать судороги, однако появление судорог может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут вызывать или усугублять экстрапирамидные симптомы.

Заболевания легких

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, донепезил может вызывать слабость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале терапии или при повышении дозы препарата.

Лечащий врач должен решить, может ли больной с деменцией Альцгеймеровского типа во время лечения препаратом Паликсид-Рихтер управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма.

Гипогликемический эффект инсулина лизпро усиливают ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, сульфаниламиды, акарбоза, этанол и этанолсодержащие препараты.

Гипогликемический эффект инсулина лизпро снижают ГКС, тиреоидные гормоны, пероральные контрацептивы, тиазидные диуретики, диазоксид, трициклические антидепрессанты.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин могут маскировать проявления симптомов гипогликемии.

При применении препаратов инсулина в комбинации с препаратами группы тиазолидиндиона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может возникать задержка жидкости в организме, в результате чего повышается риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, особенно у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и наличием факторов риска хронической сердечной недостаточности. Пациентов, получающих такую терапию, следует регулярно обследовать с целью выявления признаков сердечной недостаточности. При возникновении сердечной недостаточности терапию следует осуществлять в соответствии с текущими стандартами лечения.

Изучение лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых.

Донепезил и/или его метаболиты в организме человека не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина. Циметидин или дигоксин при совместном применении не влиял на метаболизм донепезила. В метаболизме донепезила принимают участие изофермент CYP3A4, и, в меньшей степени, изофермент CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4 и изофермента CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила в плазме крови примерно на 30 %. Индукторы микросомальных ферментов печени, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение концентрации донепезила в плазме крови. В связи с тем, что степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, эти средства в комбинации с донепезилом следует применять с особой осторожностью.

Также имеется возможность взаимодействия с холиноблокаторами. При одновременном применении донепезил может усиливать действие суксаметония, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета- адреноблокаторов, которые влияют на проводимость миокарда.

Передозировка холинэстеразы ингибиторов вызывает холинергический криз, что характеризуется тяжелой тошнотой, рвотой, слюнотечением, брадикардией, снижением артериального давления, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Усугубление мышечной слабости, особенно при распространении ее на дыхательные мышцы, может вызывать летальный исход.

При передозировке необходимо проводить поддерживающую терапию. В качестве антидота можно применять третичные холиноблокаторы, например, атропин в начальной дозе 1.0-2.0 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. При применении других холиномиметических средств и других четвертичных м-холиноблокаторов (гликопиррония бромид) отмечали атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Нет данных о том, донепезил и его метаболиты удаляются из организма при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).